Linfoma não-hodgkin

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Linfoma Não-Hodgkin 
 
Referências: 
 
 
Introdução 
 
> Organização do tecido linfoide 
 
Tanto a produção com a maturação das células B 
ocorre na medula óssea. Já as células T serão 
produzidas na medula e maturadas nos órgãos 
linfoides secundários. 
 
O linfoma pode ocorrer nos linfonodos – linfomas 
nodais 
 
> Medula óssea 
 
Local de formação das células sanguíneas 
Onde ocorre a HEMOCITOPOESE / HEMOPOESE 
Liberação destas células no sistema circulatório 
 
Os linfócitos são originados a partir de um 
precursor hematopoiético totipotente, dando 
origem tanto a um precursor linfoide como um 
mieloide. 
 
O precursor linfoide irá dar origem a um precursor 
linfoide B e T 
 
O Linfócito B será maturado na própria medula e o 
Linfócito T irá terminar sua maturação no timo. 
 
 
 
 
Córtex superficial – presença de nódulos linfáticos, 
no meio do nódulo há o centro germinativo 
 
As células B e T encontra-se em locais diferentes 
do linfonodo. 
 
 
 
As células T elas ficam muito mais no córtex 
profundo do que no centro germinativo. Nas 
células B é exatamente o oposto. 
 
Lá no centro germinativo, as células B (mais 
prevalentes, ao chegarem no linfonodo, chegam 
diferenciadas, porém sem memória. Quando elas 
são apresentadas a um antígeno por uma APC ela 
vai começar a responder a esse antígeno. Assim ela 
vai migrando da parte mais periférica para o 
centro, passando pela região marginal, manto, até 
chegar no centro propriamente dito. Lá temos uma 
região que chamamos de clara e outra escura. 
 
Na região escura ela vai sofrer diferenciações para 
conseguir criar anticorpos para esse antígeno, 
havendo muitas mutações nela para ela 
reconhecer o antígeno e conseguir produzir o 
anticorpo. 
 
Portanto, lembre-se, toda vez que temos muitas 
mutações, há um risco de que ela seja prejudicial, 
tornando a célula neoplásica. 
 
Da mesma forma que temos a BCL-2 que faz o 
controle da apoptose, teremos outra proteína 
antiapoptóticas que permite a essa célula fazer 
essas hipermutações e fazer a troca de classe das 
imunoglobulinas. O corpo da uma “brecha” para 
que não ocorra a apoptose e possa ocorrer esse 
evento. 
 
Se ela não ficar específica para aquele antígeno, ela 
vai para a região clara e sofre apoptose. Se der 
certo ela vai para a região clara, interage com uma 
célula T e torna-se um plasmócito, indo para a 
corrente sanguínea ou se tornando um plasmócito 
de memória. 
 
 
 
MZL: Linfoma da zona marginal/MALT 
UM-MCL = Linfomas de células do manto 
Lb = Linfoma de Burkitt 
FL = Linfoma folicular 
 
 
 
 
O linfócito B ativado vai para a zona escura, se ele 
tiver auto reatividade vai sofrer apoptose, se não 
irá se transformar em um plasmócito. 
 
> APOPTOSE 
 
REGULAÇÃO SISTEMA IMUNE = MORTE DAS 
CÉLULAS AUTO REATIVAS OU BAIXA 
ESPECIFICIDADE PARA ANTÍGENO 
 
BCL-2  GENE LOCALIZADO BRAÇO LONGO DO 
CROMOSSOMO 18 (18q21) 
 
TRANSLOCAÇÃO DA REGIÃO 18q21 AO GENE DA 
CADEIA PESADA DE IMUNOGLOBULINA 14q32  
HIPEREXPRESSÃO BCL-2  RESISTÊNCIA A 
APOPTOSE! 
 
85% LINFOMAS FOLICULARES E 20% 
LINFOMAS DE GRANDES CÉLULAS B 
 
 
 
 
BCL-6 – Proteína antiapoptótica semelhante a 
BCL-2, mas que é encontrada nos centros 
germinativos. 
GENE LOCALIZADO NO CROMOSSOMO 3 
GRAU DE TOLERÂNCIA A MUTAÇÕES DESEJÁVEIS 
PARA A GERAÇÃO DA DIVERSIDADE IMUNITÁRIA 
 
JUNÇÃO DA REGIÃO 3q27 AO GENE DA CADEIA 
PESADA DE IMUNOGLOBULINA 14q32  
HIPEREXPRESSÃO BCL-6  SOBREVIDA 
MAIOR! 
 
100% LINFOMAS FOLICULARES E 25% 
LINFOMAS DIFUSOS DE GRANDES CÉLULAS B 
 
PROTEÍNA MYC 
 
GENE LOCALIZADO NO BRAÇO LONGO DO 
CROMOSSOMO 8 (8q24) 
PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR 
 
TRANSLOCAÇÃO DA REGIÃO 8q24 AO GENE DA 
CADEIA PESADA DE IMUNOGLOBULINA 14q32  
HIPEREXPRESSÃO MYC  SOBREVIDA MAIOR! 
 
 
 
100% LINFOMAS DE BURKKIT 
 
Pode haver translocações DUPLAS ou TRIPLAS! 
DOUBLE HIT LYMPHOMAS OU TRIPLE HIT 
LYMPHOMAS = AGRESSIVIDADE E 
PROGNÓSTICO DESFAVORÁVEL 
 
NEOPLASIA DOS LEUCÓCITOS 
 
NEOPLASIAS LINFÓIDES 
ORIGINADOS DE CÉLULAS B, CÉLULAS T e 
CÉLULAS NK 
 
FENÓTIPO DA CÉLULA NEOPLÁSICA: DEPENDE DA 
ETAPA DE DIFERENCIAÇÃO DO LINFÓCITO, 
ASPECTO UTILIZADO NO DIAGNÓSTICO E NA 
CLASSIFICAÇÃO DESSAS DOENÇAS 
 
NEOPLASIAS MIELÓIDES 
LEUCEMIAS - CÉLULAS PROGENITORAS 
IMATURAS SE ACUMULAM NA MEDULA ÓSSEA 
 
PRODUÇÃO AUMENTADA DE UM OU MAIS 
ELEMENTOS MIELÓIDES EM ETAPAS TERMINAIS 
DE DIFERENCIAÇÃO 
 
NEOPLASIAS DE HISTIÓCITOS 
LESÕES PROLIFERATIVAS INCOMUNS DE 
MACRÓFAGOS E CÉLULAS DENDRÍTICAS 
CÉLULA DENDRÍTICA IMATURA E CÉLULAS DE 
LANGERHANS 
 
 
 
DEFINIÇÃO: PROLIFERAÇÕES QUE SURGEM 
COMO MASSAS TECIDUAIS DISCRETAS (ex., 
dentro dos linfonodos, baço ou tecidos 
extranodais). 
 
Grupo heterogêneo de lesões originadas em 
precursores hematopoiéticos B, T ou NK, 
comprometidos com a diferenciação linfóide em 
diferentes etapas do desenvolvimento e em 
diferentes estágios evolutivos 
 
Mais de 50 entidades clinicopatológicas nesse 
grupo de neoplasias 
 
 
 
LINFOMA DE HODGKIN 
 
 
1832: Descreveu uma doença tumoral de 
linfonodos e do baço, o que representou o 
primeiro relato de neoplasia do sistema 
linforreticular. 
 
1865: Wilks acrescentou outros casos semelhantes 
e chamou-os de doença de Hodgkin; 
 
1858 Sternberg e 1902 Dorothy Reed descreveram 
a histologia 
 
Os linfomas eles podem ser originados de Células 
T/NK e Células B 
 
 
Classificação: 
Esta nomenclatura não se baseia, como as 
anteriores, apenas na morfologia ou na 
imunofenotipagem das células tumorais. Além 
desses parâmetros, a nomenclatura da OMS leva 
em conta também dados clínicos e moleculares 
para definir uma entidade clinicopatológica. 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 
MANIFESTAÇÕES HETEROGÊNEAS 
LNH PODE TER INÍCIO NOS LINFONODOS OU 
ÓRGÃO EXTRANODAIS 30-40% (ESTÔMAGO E 
PELE) 
 
LINFONODOS MAIS ACOMETIDOS SÃO 
CERVICAIS 
AUMENTO DA CONSISTÊNCIA À PALPAÇÃO, 
AUMENTO DO VOLUME, REDUÇÃO DA 
MOBILIDADE, DIMINUIÇÃO OU AUSÊNCIA DE 
SENSIBILIDADE 
 
 
 
+ MANIFESTAÇÕES GERAIS = MANIFESTAÇÕES B 
-FEBRE (>38ºC) 
-SUDORESE NOTURNA 
-PERDA DE PESO (>10%) 
- PRURIDO 
 
 
 
 
 
PATOGÊNESE 
 
DISTÚRBIOS DA IMUNIDADE 
IMUNODEFICIÊNCIA, DOENÇAS AUTOIMUNES E 
IMUNOSSUPRESSÃO IATROGÊNICA 
 
AGENTES VIRAIS 
EPSTEIN-BAAR (EBV) 
VÍRUS DA LEUCEMIA DE CÉLULAS T HUMANAS 
TIPO 1 (HTLV-1) 
HERPE VÍRUS TIPO 8 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
H. PYLORI, ENTEROPATIA RELACIONADA AO 
GLÚTEN 
 
TRANSLOCAÇÕES CROMOSSÔMICAS - GANHO 
DE SOBREVIVÊNCIA, GANHO DE CAPACIDADE 
DE AUTO-RENOVAÇÃO 
BCL2/IgH - LINFOMA FOLICULAR 
CICLINA D1/IgH - LINFOMA DE CÉLULAS O 
MANTO 
MYC/loci de Ig - LINFOMA DE BURKITT 
rearranjo ALK1 - LINFOMA DE GRANDE CÉLULAS 
ANAPLÁSICAS 
 
FATORES IATROGÊNICOS: 
Radioterapia e muitas quimioterapias para câncer 
aumentam o risco de neoplasias mieloides e 
linfoides decorrentes de efeitos mutagênicos 
desses tratamentos em células progenitoras. 
 
TABAGISMO: 
A incidência de LMA aumenta de 1,3 a 2 vezes em 
fumantes. 
 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 
 
 
LINFOMA HODGKIN X LINFOMA NÃO 
HODGKIN 
 
 
 
 
 
 
- Correspondem a 70% de todos os linfomas 
- Alguns deles são muito agressivos 
 
Sítio primário: - 60% nodal e 40% extra nodal (TGI, 
BRÔNQUIOS, PELE, MUCOSA E SEPTO NASAL) 
 
INCLUEM TANTO AQUELES QUE SE INICIAM 
COMO TUMORES COMO OS QUE SÃO 
DETECTADOS PELO ENCONTRO DE CÉLULAS 
MALIGNAS CIRCULANTES (LEUCEMIAS 
LINFÓIDES). 
 
UMA NEOPLASIA LINFÓIDE QUE SE INICIA COMO 
TUMOR (LINFOMA), PODE, NO DECORRER DA 
DOENÇA, LEUCEMIZAR-SE. 
 
A MAIORIA DOS LNH MANIFESTA-SE, 
INICIALMENTE, COM AUMENTO VOLUMÉTRICO 
INDOLOR DE UM OU MAIS LINFONODOS, 
ORIGINANDO LINFONODOMEGALIAS 
VOLUMOSAS, ISOLADAS OU DISSEMINADAS, 
SUPERFICIAIS OU PROFUNDAS. 
 
COMPORTAMENTO BIOLÓGICO 
Os LNH apresentam características clínicas e 
biológicas que dependem do seusubtipo 
histológico. De acordo com a evolução clínica, os 
linfomas podem ser agrupados em três categorias: 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 
LINFOMAS INDOLENTES 
Em geral, comprometem indivíduos idosos. O 
curso clínico é arrastado, podendo terminar em 
uma fase mais rápida, correspondendo 
histologicamente à progressão para linfoma de 
grandes células agressivo. Como regra, esses 
linfomas encontram-se disseminados ao 
diagnóstico, geralmente com comprometimento 
da medula óssea. Doença progride lentamente, 
com óbito ao fim de muitos anos, apesar do 
tratamento. 
 
LINFOMAS AGRESSIVOS 
São mais frequentes em adultos, porém podem 
incidir em qualquer idade. Têm curso clínico 
agressivo e necessitam de tratamento, pois podem 
levar ao óbito em pouco tempo. 
Comprometimento da medula óssea ou 
leucemização por ocasião do diagnóstico não são 
comuns. Respondem a quimioterapia agressiva. A 
curva de sobrevida após tratamento apresenta 
platô de cura ao redor de 60 a 80% dos pacientes; 
transplante de medula óssea e tratamento com 
anticorpos humanizados são opções terapêuticas. 
 
LINFOMAS ALTAMENTE AGRESSIVOS 
Comprometem principalmente crianças. Têm curso 
clínico altamente agressivo, muito rápido, 
podendo levar à morte em poucas semanas ou 
meses, se não for instituído tratamento adequado. 
Tais linfomas respondem a terapêutica altamente 
agressiva e têm curva de sobrevida com platô por 
volta de 50 a 60% de pacientes curados; 
transplante de medula óssea é opção terapêutica. 
 
 
 
 
 
CORRESPONDEM A 85% DOS LNH 
 
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICO-MORFOLÓGICA 
- BAIXO GRAU: CÉLULAS PEQUENAS, MADURAS, 
ORIGINADAS DOS FOLÍCULOS 
- ALTO GRAU: CÉLULAS GRANDES, BLÁSTICAS 
(CENTROBLASTOS OU IMUNOBLASTOS) 
 
> CÉLULAS B MADURAS 
Corresponde a 8% dos linfomas de células B e a 
50% dos linfomas primários do estômago. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
APRESENTAÇÃO EXTRANODAL frequente no 
estômago, pode ocorrer também no intestino, na 
órbita, na parótida, nos pulmões e na tireoide 
 
Associado INFECÇÕES CRÔNICAS: H. pylori e 
doenças autoimunes 
Pode ser curado com tratamento apropriado 
 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS DA ZONA 
MARGINAL, PLASMÓCITOS E PEQUENOS 
LINFÓCITOS 
Colonização folicular: infiltração de folículos pelas 
células neoplásicas 
Lesão linfoepitelial: agressão ao epitélio pelas 
células neoplásicas, formando pequenos ninhos 
epiteliais 
 
PODEM EVOLUIR PARA LINFOMA DE ALTO GRAU 
 
CÉLULA NORMAL CORRESPONDENTE 
Células linfóides B de memória da zona marginal. 
 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
SEGUNDO TIPO DE LNH mais comum no Brasil 
APRESENTAÇÃO NODAL E EXTRANODAL (BAÇO, 
TGI, FÍGADO) 
Mais prevalente em torno de 60 anos de idade. 
Homens e mulheres adultos são igualmente 
acometidos 
Ao diagnóstico, a apresentação mais comum é 
aumento progressivo de linfonodos periféricos e 
centrais (abdominais e torácicos), podendo 
associar-se a esplenomegalia e em até 70% dos 
casos a medula óssea está infiltrada 
 
EVOLUÇÃO CLÍNICA 
Lenta, geralmente incurável 40% dos casos 
evoluem para linfoma difuso de grandes células B. 
Por isso geralmente o acometimento é na sexta 
década de vida. 
 
ASPECTOS GENÉTICOS E MOLECULARES 
Hiperexpressão da proteína BCL-2 
 
CÉLULA NORMAL CORRESPONDENTE 
Células linfoides B do centro germinativo. 
 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
Arranjo nodular 
Imita o padrão dos folículos linfoides normais 
LINFÓCITOS B DO CENTRO GERMINATIVO 
LINFOMA DE CÉLULAS DA ZONA 
MARGINAL EXTRANODAL DO TIPO MALT 
(tecido linfóide associado a mucosas) LINFOMA FOLICULAR 
 
CITOPLASMA AMPLO, NÚCLEOS CLIVADOS, 
CROMATINA GROSSEIRA E CONDENSADA 
CENTROBLASTOS: citoplasma mais amplo, 
cromatina mais vesicular e nucléolos evidentes 
CENTRÓCITOS 
HIPER EXPRESSÃO DE BCL2 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
LNH MAIS COMUM DOS ADULTOS 
50% DOS LNH 
40% são extranodais 
Idade média: Sexta década 
Evolução folicular 
Agressivos, sem tratamento podem ser fatais em 
curto prazo 
 
ASPECTOS GENÉTICOS E MOLECULARES 
Rearranjo de BCL-2, t(14;18) em 15 a 20% dos 
casos 
Translocações ou mutações em BCL-6, em 40 a 50 
dos casos 
Translocação de c-MYC em 5% dos casos, 
geralmente 6(8;22) 
 
CÉLULA NORMAL CORRESPONDENTE 
Células centrofoliculares Células B ativadas pós-
centro germinativo 
 
 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
Proliferação de GRANDES CÉLULAS BLÁSTICAS (3 
X o tamanho de um linfócito) 
CROMATINA FROUXA, NUCLÉOLO EVIDENTE E 
CITOPLASMA PÁLIDO BASOFÍLICO 
Geralmente as células são semelhantes a 
centroblastos e imunoblastos. 
 
VÁRIOS SUBTIPOS CLINICOPATOLÓGICOS 
- Associados ao EBV: surgem no contexto da 
SIDA/AIDS, imunossupressão iatrogênica 
(indivíduos transplantados) e idosos. 
- HHV-8: linfomas primários de efusão, que podem 
surgir nas cavidades pleural, pericárdica ou 
peritoneal. 
- Os linfomas de grandes células B mediastinais: 
ocorrem frequentemente em mulheres jovens e 
mostram tendência de disseminação para as 
vísceras abdominais e para o sistema nervoso 
central 
 
 
 
Mais frequente em crianças e adultos jovens 
 
EXISTEM TRÊS VARIANTES 
CLÍNICAS/EPIDEMIOLÓGICAS: 
LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B 
 
LINFOMA DE BURKITT (LB) 
ENDÊMICA (ÁFRICA) comprometimento 
predominante da mandíbula. EBV é 100%; 
ESPORÁDICA é mais comum no TGl, EBV em até 
70% dos casos; 
Forma associada a imunodeficiência, sobretudo 
pelo HIV, EBV é 100%. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
CRIANÇAS E ADOLESCENTES 
3X mais frequente em HOMENS 
Embora seja muito agressivo, responde bem à 
quimioterapia. 
 
ASPECTOS GENÉTICOS E MOLECULARES 
Translocação do MYC 
 
CÉLULA NORMAL CORRESPONDENTE 
Provável célula B blástica do centro germinativo 
 
 
 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
LINFÓCITOS MÉDIOS, MONOMÓRFICOS COM 
CITOPLASMA BASOFÍLICO E NUCLÉOLOS 
REDONDOS 
MACRÓFAGOS DE CORPOS TINGÍVEIS DE 
PERMEIO EM UM LENÇOL DE LINFÓCITOS 
(aspecto em “céu estrelado”) 
 
 
 
 
 
CORRESPONDEM A 15% DOS LNH 
EVOLUÇÃO CLÍNICA MAIS GRAVE: ALTO GRAU 
FORMAS DE APRESENTAÇÃO: NODAIS, 
EXTRANODAIS E LEUCEMIZADOS 
 
• Linfomas derivados de linfócitos T são menos 
comuns do que os de células B 
• As diferenças na incidência refletem em geral a 
alta prevalência da infecção pelo vírus HTLV-1 em 
diferentes países 
• Os LNH de células T/NK têm aspectos 
anatomopatológicos e história natural diversos 
daqueles dos LNH de células B 
• Praticamente todos os LNH-T/NK podem ser 
classificados como linfomas agressivos 
• Como parte do fenótipo citotóxico, pode-se 
encontrar expressão de grânulos citoplasmáticos 
TIA-1, granzima B e perforina 
 
 
MICOSE FUNGÓIDE/ LINFOMA DE CÉLULAS 
T CUTÂNEO 
 
Provavelmente os linfomas T mais frequentes no 
Brasil, constituem os linfomas cutâneos mais 
comuns. 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
- LINFOMA CUTÂNEO MAIS COMUM - 
eritrodermia em placas 
- Ocorre em ADULTOS 
- Comprometimento posterior de linfonodos e 
sangue periférico 
- Pode transformar-se em linfoma agressivo em 
35% dos casos, com óbito em boa parte dos casos 
transformados 
- Pacientes com SÍNDROME DE SÉZARY têm 
prognóstico menos favorável, rash eritematoso 
difuso e prurido 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
- EPIDERME INFILTRADA POR LINFÓCITOS T CD4+ 
NEOPLASICOS 
- MICROABCESSOS DE PAUTRIER infiltrado na 
derme superior com exocitose 
(epidermotropismo) de linfócitos cerebriformes 
- LINFOADENOPATIA DERMATÓPATICA 
 
 
 
Surge preferencialmente na cavidade nasal e no 
palato 
 
O linfoma é mais prevalente na Ásia, México, 
América Central e América do Sul é associado ao 
EBV. 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
Raro na Europa e nos EUA, é mais comum na Ásia 
e na América do Sul 
Acomete ADULTOS, sobretudo HOMENS 
ALTAMENTE AGRESSIVOS podendo às vezes 
responder à radioterapia; sobrevida de cinco anos 
ocorre em menos de 20% dos casos. 
LESÕES ULCERATIVAS, NECRÓTICASE 
DESTRUTIVAS NO NARIZ E NO PALATO 
 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS E MOLECULARES 
Ausência de rearranjo de TCR (T cell receptor) 
EBV integrado ao genoma da célula neoplásica 
 
MICOSE FUNGÓIDE/ SÍNDROME DE SÉZARY 
LINFOMA DE CÉLULAS T/ NK EXTRANODAL 
TIPO NASAL 
 
 
ASPECTOS MORFOLÓGICOS 
LESÃO NECRÓTICA 
LINFÓCITOS PLEOMÓRFICOS, ANGIOCENTRICOS 
E ANGIOINVASIVOS 
INFLAMAÇÃO ASSOCIADA (neutrófilos, 
plasmócitos, eosinófilos e histiócitos) 
 
 
 
 
ESTADIAMENTO 
 
 
Conduta é o estudo histopatológico do linfonodo 
aumentado ou do órgão comprometido por meio 
de biópsia, que pode ser complementada com 
estudos imunológicos ou moleculares. 
 
• Inclusão da letra E em casos de 
comprometimento extranodal. Paciente com 
linfoma primário da parede gástrica ou do pulmão, 
com lesão única, está no estádio IE. 
 
• Inclusão da letra S (do inglês, spleen), quando há 
comprometimento do baço. Assim, mesmo que os 
linfonodos afetados estejam abaixo do diafragma, 
se existe envolvimento esplênico utiliza-se a 
notação IIIS 
 
• Inclusão da letra X, quando o tumor tem mais de 
10 cm no seu maior diâmetro 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO: 
 
 
https://www.osmosis.org/learn/Non-
Hodgkin_lymphoma