Aula 35 - Linfoma de Hodgkin

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Linfomas – Neoplasias Linfoides 
Os linfomas são um grupo de neoplasias causadas por linfócitos malignos que se acumulam nos linfonodos e produzem o 
quadro clínico característico de linfonodopatias. Às vezes, eles podem invadir o sangue (‘’ fase leucêmica’’) ou infiltrar órgãos 
fora do tecido linfóide. 
 
 
 
Os linfomas são subdivididos em linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin, com base na presença histológica de células 
de Reed-Sternberg (RS) no linfoma de Hodgkin. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Linfoma de Hodgkin 
Bibliografia Indicada 
● Fundamentos de Hematologia - Victor A. Hoffbrand 
● Bogliolo Patologia - Geraldo B. Filho 
● Bases Patológicas das Doenças - Robbins & Cotran 
Grupo heterogêneo de lesões caracterizadas pela proliferação clonal de linfócitos B, T ou NK em diferentes fases de 
diferenciação. 
Se apresentam como massas neoplásicas sólida e/ou doença leucemizada. 
DOENÇA NODAL 
 Linfomas – Nódulo Neoplásico X Inflamação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Introdução – Linfoma de Hodgkin 
 Em 1832, Thomas Hodgkin, curador do Museu de Anatomia do Guy’s Hospital, em 
Londres, descreveu a doença. 
 Dorothy Reed e Carl Sternberg foram os patologistas que, em 1898 descreveram as 
células anormais que passaram a definir este subtipo de linfoma. 
 Corresponde a 1% dos cânceres e 30% dos linfomas nos adultos. 
o Menos frequente que LNH. 
 Incidência maior em adultos jovens 
 Faixa etária: distribuição bimodal 
o 15 nos 35 anos 
o >50 anos 
 Predomínio no sexo masculino (exceto Esclerose nodular) 
 As células de RS características e as células mononucleares anormais associadas são neoplásicas, ao passo que as 
células inflamatórias infiltrantes são neoplásicas. 
 Estudos do rearranjo do gene de imunoglobulina ‘’ aleijado’’, ocasionado pela aquisição de mutações que impedem 
a síntese de uma imunoglobulina completa. 
 As células do tumor costumam perder a expressão de HLA classe I. 
 O genoma do vírus de Epstein-Barr (EBV) é detectado em mais de 50% dos casos no tecido Hodgkin, porém seu 
papel é incerto. 
 
Linfoma de Hodgkin 
O linfoma de Hodgkin (LH) compreende um grupo de neoplasias linfoides que diferem do LNH em 
vários aspectos. O LH tem origem em um linfonodo único ou em cadeias de linfonodos, disseminando, 
em primeiro lugar, para os tecidos linfoides anatomicamente contíguos. 
 Crescimento: Presente 
 Dor: Ausente ou Leve 
 Consistência: Dura/ Pétrea 
 Mobilidade: Imóveis 
 Crescimento: Presente 
 Dor: Presente 
 Consistência: Mole 
 Mobilidade: Móveis 
Thomas Hodgkin 
1798 - 1866 
O LH também apresenta aspectos morfológicos distintos. Caracteriza-se pela presença de células gigantes neoplásicas 
denominadas células de Reed-Sternberg. Essas células liberam fatores que levam à acumulação de linfócitos, macrófagos e 
granulócitos reativos, os quais, tipicamente, representam mais de 90% da celularidade presente no tumor. Na maioria dos 
LHs, as células de Reed-Sternberg neoplásicas derivam de células B do centro germinativo ou pós-centro germinativo. 
 
 
 
 
 
DIFERENÇAS ENTRE LIFOMA DE HODGKIN E NÃO HODGKIN 
 
O LH foi o primeiro câncer humano a ser tratado com sucesso através da radioterapia e da quimioterapia, mostrando-se 
curável na maioria dos casos. 
 
CÉLULA DE REED-STERNBERG (R-S) 
 O linfoma de Hodgkin é caracterizado pela presença de células de Reed-Sternberg (R-S). 
 A identificação das células de R-S e de suas variantes é essencial para o diagnóstico. 
 Células grandes, com citoplasma abundante, com múltiplos núcleos ou um único núcleo com vários lobos nucleares, 
cada qual comum nucléolo grande semelhante a uma inclusão, com tamanho aproximado de um pequeno linfócito. 
 Apresenta diversas variantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doença quase exclusivamente nodal 
Células de RS derivadas de células B do centro germinativo 
Fator etiológico: infecção Epstein-Barr vírus 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FISIOPATOGENIA 
Na maioria dos casos, os genes da Ig nas células de Reed-Sternberg foram submetidos tanto à recombinação quanto à 
mutação somática de V(D)J, o que estabelece uma origem a partir das células B do centro germinativo ou pós-centro 
germinativo. Embora tenham a assinatura genética de uma célula B, as células de Reed-Sternberg do LH clássico não 
conseguem expressar a maioria dos genes específicos das células-B, nem mesmo os genes da Ig. 
 
A ativação do fator de transcrição NF-[kappa]B é um evento comum no LH clássico. Isso pode ocorrer por meio de vários 
mecanismos: 
 O NFkB pode ser ativado tanto pela infecção pelo EBV quanto por algum outro mecanismo, ativando os genes que 
promovem a sobrevida e a proliferação dos linfócitos. 
 As células EBV+ tumorais expressam a proteína latente de membrana 1 (LMP-1), uma proteína codificada pelo 
genoma do EBV, a qual transmite os sinais que regulam positivamente o gene NF-kB. 
 A ativação do NF-kB pode ocorrer em tumores relacionados ao EBV como resultado das mutações adquiridas com 
perda de função, ou em IkB ou em A20 (também conhecida como proteína 3 TNF-alfa induzida, ou TNFAIP3), ambos 
reguladores negativos do NFkB. 
 Também se suspeita que a ativação do NF-kB pelo EBV ou por outros mecanismos resgata da apoptose células B 
defeituosas do centro germinativo que não podem expressar Igs, preparando o cenário para a aquisição de outras 
mutações desconhecidas que colaboram para produzir as células de Reed-Sternberg. 
 
 
 
Pouco se conhece acerca do substrato morfológico das células de Reed-Sternberg e de suas variantes, mas é intrigante 
constatar que células B não tumorais infectadas com EBV semelhantes às células de Reed-Sternberg sejam encontradas nos 
linfonodos de indivíduos com mononucleose infecciosa, o que sugere, de forma significativa, que as proteínas codificadas 
pelo EBV sejam, em parte, responsáveis pela metamorfose notável das células B em células de Reed-Sternberg. 
 
O acúmulo exuberante das células reativas nos tecidos comprometidos pelo LH clássico ocorre em resposta a uma grande 
variedade de citocinas (p. ex., IL-5, IL-10 e M-CSF), quimiocinas (p. ex., eotaxina) e outros fatores (p. ex., fator 
imunomodulador galectina-1) que são secretados pelas células de Reed-Sternberg. Uma vez atraídas, as células reativas 
produzem fatores que mantêm o crescimento e a sobrevida das células tumorais, modificando ainda mais a resposta das 
células reativas. Por exemplo, eosinófilos e células T expressam ligantes que ativam os receptores de CD30 e CD40 
encontrados nas células de Reed-Sternberg, produzindo sinais que regulam o NF-kB. Alguns dos fatores produzidos pelas 
células RS dão origem a um estado de imunodeficiência por deficiência de células T auxiliares e citotóxicas e pelo aumento 
da produção de células T reguladoras. 
As células de Reed-Sternberg são aneuploides e apresentam várias aberrações cromossômicas clonais. Ganhos numéricos 
de cópias no proto-oncogene c-REL no cromossomo 2p são particularmente comuns e também podem contribuir para o 
aumento da atividade do NF-[kappa]B. 
 
Estado de Imunodeficiência 
 
 
Microambiente criado para as células neoplásicas 
 
O LH deve ser distinguido de outras condições em que células semelhantes às células de Reed-Sternberg podem ser 
observadas, como, por exemplo, mononucleose infecciosa, cânceres de tecidos sólidos e LNHs de grandes células. O 
diagnóstico do LH depende da identificação de células de Reed-Sternberg em um microambiente de células inflamatórias 
não neoplásicas. As células de Reed-Sternberg do LH também apresentam um perfil imunoistoquímico característico. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS LINFOMAS DE HODGKIN 
1. Formas clássicas 
São CD15+ e CD30+ 
 Esclerose nodular 
 Celularidademista 
 Rico em linfócitos 
 Depleção linfocitária 
 
2. Predominância linfocitária nodular 
São CD20+ e CD45+ 
 Imunofenótipo característico de células B 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FORMAS CLÁSSICAS 
Esclerose Nodular 
 Forma mais comum (65% a 70%) 
 Acomete com maior frequência mulheres 
 Célula R-S do tipo variante lacunar 
 Fundo constituído por infiltrado de linfócitos T, eosinófilos, macrófagos e plasmócitos; faixas fibróticas 
que dividem as áreas celulares em nódulos. 
 Células RS CD15+, CD30+; geralmente EBV- 
 Deposição de colágeno – Fibrose 
 Raramente associado ao EBV 
 Excelente prognóstico 
 Como em outras formas de LH, o acometimento de baço, fígado, medula óssea e outros órgãos e tecidos 
pode aparecer em seu devido tempo na forma de nódulos tumorais irregulares similares àqueles 
observados nos linfonodos 
 Apresenta propensão para acometer os linfonodos cervicais inferiores, supraclaviculares e mediastinais 
de adolescentes ou adultos jovens. O prognóstico é excelente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Linfoma de Hodgkin tipo esclerose nodular. O pequeno aumento mostra faixas róseas bem 
definidas de colágeno acelular que subdivide o tumor em nódulos 
 
Celularidade Mista 
 20% a 25% dos casos 
 Infiltrado celular heterogêneo 
o Células T, eosinófilos, plasmócitos e macrófagos benignos presentes em meio às células de Reed-
Sternberg 
 Em geral, as células de Reed-Sternberg diagnósticas e as variantes mononucleares são abundantes. 
 As células de Reed-Sternberg são infectadas pelo EBV em aproximadamente 70% dos casos. 
 O imunofenótipo é idêntico ao observado no tipo esclerose nodular. 
 O LH de celularidade mista é mais comum em homens. Em comparação com os subtipos de predominância 
linfocitária e esclerose nodular, é provável que acometa indivíduos mais velhos e que esteja associado a sintomas 
sistêmicos, como, por exemplo, suores noturnos e perda de peso, e também a um estádio avançado do tumor. 
 O prognóstico geral é muito bom 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Linfoma de Hodgkin tipo celularidade mista. Uma célula diagnóstica binucleada é circundada 
por células reativas, que incluem eosinófilos (citoplasma vermelho brilhante), linfócitos e 
histiócitos. 
Rico em linfócitos 
 Trata-se de uma forma rara de LH clássico, em que os linfócitos reativos são responsáveis pela maioria do infiltrado 
celular. 
 Na maior parte dos casos, os linfonodos são difusamente comprometidos, porém, em algumas situações, observa-
se uma nodularidade indistinta decorrente da presença de folículos residuais de células B. Essa manifestação é 
diferenciada do tipo com predominância linfocitária, em razão da presença frequente de variantes mononucleares 
e células de Reed-Sternberg diagnósticas com perfil imunofenotípico “clássico”. 
 Associa-se ao EBV em aproximadamente 40% dos casos. 
 Apresenta um prognóstico que varia de muito bom a excelente. 
 
 
Depleção linfocitária 
 Forma menos comum (5%) 
 Escassez de linfócitos 
 Abundância de células RS e variantes pleomórficas 
 Infecção EBV: 90% 
 LH depleção linfocitária ocorre predominantemente em idosos, em indivíduos HIV+ de qualquer idade e em países 
não industrializados. 
 O estádio avançado e os sintomas sistêmicos são frequentes, e a evolução geral é menos favorável que nos outros 
subtipos. 
 Imunofenotipagem é essencial devido a semelhança com LNH de grandes células. 
 Pior prognóstico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PREDOMINÂNCIA LINFOCITÁRIA NODULAR 
 5% dos casos 
 Os gânglios linfáticos comprometidos são substituídos por um infiltrado nodular de linfócitos pequenos 
misturados a números variáveis de macrófagos. 
 Em geral, é difícil observar as células de Reed-Sternberg “clássicas”. 
 Esse tumor contém as denominadas variantes L&H (linfocíticas e histiocíticas), que possuem núcleo multilobulado 
semelhante a uma “pipoca” (“célula popcorn”). 
 Em geral, os eosinófilos e plasmócitos são poucos ou até mesmo ausentes. 
 Mais comuns em homens, geralmente com idade inferior a 35 anos que apresentam linfadenopatia cervical ou 
axilar. 
 O acometimento do mediastino e da medula óssea é raro. 
 Em algumas situações, essa forma de LH tem maior probabilidade de recorrência do que os subtipos clássicos. 
 O prognóstico é excelente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em contraste às células de Reed-Sternberg encontradas nas formas clássicas do LH, as variantes L&H expressam 
marcadores de células B típicos de células B do centro germinativo, como, por exemplo, CD20 e BLC6, e são geralmente 
negativas para CD15 e CD30. O padrão nodular típico de crescimento se deve à presença de folículos expandidos de células 
B, os quais são povoados com variantes L&H, numerosas células B reativas e células dendríticas foliculares. Os genes IgH 
das variantes L&H mostram evidência de hipermutação somática em progresso, uma modificação que ocorre apenas em 
células B do centro germinativo. Em 3% a 5% dos casos, esse tipo se transforma em um tumor semelhante ao linfoma difuso 
de grandes células B. O EBV não está associado a esse subtipo. 
 
DIAGNÓSTICO 
 Sinais e Sintomas 
 Biópsia excisional 
 Exames de imagem 
 Análise imuno-histoquímica 
 Sorologia para EBV 
 
 
 
 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 Linfadenopatia localizada indolor 
o A maioria dos pacientes apresenta-se com um aumento assimétrico de 
linfonodos superficiais; são firmes, indolores e separados. Os linfonodos 
cervicais estão envolvidos em 60 a 70% dos casos, axilares em cerca de 
10 a 15% e inguinais em 6 a 12%. Em alguns casos, o tamanho dos 
linfonodos diminui e aumenta de modo espontâneo; os gânglios podem 
fundir-se. No inicio, a doença localiza-se, em geral, em uma única região 
de linfonodos periféricos e sua progressão posterior faz-se por 
contiguidade dentro do sistema linfático. Os linfonodos 
retroperitoneais, com frequência, também estão envolvidos, mas, via de 
regra, são diagnosticados apenas por tomografia computadorizada (TC). 
 
Sintomas B 
 Febre intermitente 
 Sudorese noturna 
 Perda de peso (>10% em 6 meses) 
 Dispnéia – linfadenomegalia mediastinal 
 Prurido 
 Anemia (hemolítica ou hipoproliferativa) 
 Leucocitose, linfopenia, monocitose e eosinofilia 
 Suscetível a infecções pois ocorre estágios de leucopenia com perda de imunidade celular 
 Estágios avançados – infiltração no baço, fígado e MO. 
 Ocorre discreta esplenomegalia durante a evolução da doença em 50% dos casos. 
 Pode haver envolvimento hepático com hepatomegalia. 
 Há envolvimento mediastinal inicial em até 10% dos ca- sos. Essa é uma característica do tipo esclerose nodular, 
particularmente em mulheres jovens. 
 Fraqueza, fadiga, anorexia e caquexia. 
 
 
 
 
ASPECTO MORFOLÓGICO 
A propagação do LH é notavelmente estereotipada: em primeiro lugar, doença nodal, seguida por doença esplênica, 
doença hepática e, finalmente, pelo acometimento da medula óssea e de outros tecidos. 
IMUNOHISTOQUÍMICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IMAGENS RADIOLÓGICAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESTADIAMENTO 
O estadiamento engloba exame físico, imagem radiológica do abdome, pelve e tórax, bem como biópsia da medula óssea. 
Com os atuais protocolos de tratamento, o estadiamento do tumor, mais do que o tipo histológico, é a variável prognóstica 
mais importante. O índice de cura dos pacientes com estágios I e IIA é próximo de 90%. Mesmo com a doença avançada 
(estágios IVA e IVB), a sobrevida livre de doença em 5 anos é de 60% a 70%. 
 
 
 
 
Estádio Distribuição da doença 
I Comprometimento de uma única região ganglionar linfática (I) ou de um único órgão ou sítio extralinfático 
(IE) 
II Comprometimento de duas ou mais regiões de linfonodos no mesmo lado dodiafragma isoladamente (II) ou 
comprometimento localizado de um órgão ou sítio extralinfático (IIE) 
III Comprometimento de regiões de linfonodos em ambos os lados do diafragma, sem (III) ou com (IIIE), 
comprometimento localizado de um órgão ou sítio extralinfático 
IV Envolvimento difuso de um ou mais órgãos ou sítios extralinfáticos, com ou sem comprometimento linfático 
Todas os estádios são ainda divididos com base na ausência (A) ou na presença (B) dos seguintes sintomas: febre 
inexplicada, sudorese noturna excessiva e/ou perda de peso inexplicada de mais de 10% do peso corporal normal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRATAMENTO 
 Quimioterapia 
o ABVD – adriamicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina. 
 Radioterapia 
o Estágios I e II ( 2 – 3 ciclos ABVD + radioterapia) 
o Estágios III e IV ( 6 – 8 ciclos ABVD + radioterapia) 
 Imunoterapia 
o Para linfócitos predominantemente nodulares – Rituximab 
 Transplante 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROGNÓSTICO 
 Desfavorável 
o Idade > 45 anos 
o Gênero masculino 
o Estádio IV 
o Albumina < 4 g/dL 
o Hb < 10,5 g/dL 
o Leucócitos: > 15.000/ mm3 
o Linfócitos: < 600 /microL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O tratamento é feito apenas com quimioterapia ou pela combinação de quimioterapia com radioterapia. A escolha 
depende primariamente do estágio, da divisão clínica em A e B e dos fatores prognósticos. O armazenamento de 
sêmen, se apropriado, deve ser feito antes do começo do tratamento. Para mulheres é recomendável que haja 
aconselhamento por especialista em fertilidade. Se hou- ver necessidade de transfusão de componentes sanguíneos, 
é preciso irradiá-los para evitar doença enxerto versus hospedeiro devida à transfusão de linfócitos vivos, que podem 
se enxertar devido à diminuição da imunidade celular do paciente de LH.