AULA 2 2 - MOLÉCULAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA IMUNE (IMUNIDADE ADAPTATIVA)

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IMUNOLOGIA P1 
AULA 2.2 - MOLÉCULAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA IMUNE (IMUNIDADE ADAPTATIVA)
Receptores da imunidade adquirida (adaptativa): 
Antígenos: são definidas como moléculas que interagem com os receptores de cel B (BCR) ou T (TCR), quando associados as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Seu reconhecimento leva a ativação de vias intracelulares de sinalização – ativação da resp. imune (adquirida).
Receptor para Ags do linfócito B (BCR)
O receptor em forma de “Y” tem duas regiões de reconhecimento de antígeno, a FAB (porção que se liga ao antígeno) e FC (fragmento cristalizável – interage com receptores da superfície das células e com algumas ptn do sistema complemento). É bivalente (pelo fato de poder ligar dois ags idênticos ao mesmo tempo).
O complexo do receptor da cél B é composto por uma imunoglobulina de superfície celular com uma das cadeias de ptn invariáveis alfa e beta. A molécula de imunoglobulina é composta por dois tipos de cadeias proteicas: leves e pesadas. Cada molécula de imunoglobulina é formada por duas cadeias pesadas (verde) e duas leves (amarelo), unidas por pontes dissulfídricas, de modo que cada cadeia pesada se liga a uma cadeia leve e as duas cadeias pesadas se liguem entre si.
As regiões em laranja são variáveis (significa que todas as cél B que tiverem esse receptor, terão essa parte diferente, variando) e as azuis são constantes (significa que todas as cél B que tiverem esse receptor têm essa parte igual). Cada cadeia pesada tem uma parte constante e outra variável (retângulo verde). Do mesmo modo, a cadeia leve também (retângulo amarelo).
Dentro das regiões variáveis há outras hipervariáveis, que é exatamente o que fará a diferença na hora do reconhecimento com os ags.
Existem regiões distintas de hipervariabilidade nos domínios V. A figura acima mostra a análise da comparação de sequências de várias regiões V de cadeias leves e pesadas. Em cada posição do aminoácido, o grau de variabilidade é a razão do número de diferentes aminoácidos vistos em todas as sequências em relação à frequência dos aminoácidos mais comuns. Três regiões hipervariáveis (HV1, HV2 e HV3) estão indicadas em vermelho. Elas estão flanqueadas por regiões estruturais menos favoráveis (FR1, FR2, FR3 e FR4, mostradas em azul e amarelo).
Ptn salmonella interage com um BCR > outra molécula da salmonella interage com outro de BCR. Para cada molécula de cada patógeno há um conjunto de BCRs (imunoglobulinas) diferentes. 
Existe uma IgM (BCR) ligada à membrana (mIgM), que não tem uma parte citoplasmática (são todas as Igs ou esse tipo específico?) que permite a trandução de sinal e reconhece padrões no citosol. Desse modo, ligada a ela existem duas outras cadeias, a Igβ e a Igα são as moléculas do MHC?, que permitirão o processo de sinalização e promoverão a transcrição de genes específicos. (aqui também acontece isso ou é algo da imunidade inata?
Cada clone de cél B possui uma IgM específica, ou seja, não existem dois linfócitos B com o mesmo receptor IgM. Isso acontece devido a região variável da cadeia leve e da cadeia pesada. 
O complexo do receptor da cél B é composto por uma imunoglobulina de superfície celular com uma das cadeias de ptn invariáveis alfa e beta. A imunoglobulina (já produzida pela célula B) reconhece e se liga ao Ag, mas não consegue produzir um sinal sozinha. Ela está associada com as moléculas sinalizadoras inespecíficas ao antígeno, a Igβ e a Igα. Cada uma dessas moléculas possui um único motivo de ativação com base nos imunorreceptores de tirosina (ITAM) nas suas caudas citoplasmáticas, mostrado como um segmento amarelo, que permite que ela sinalize quando o receptor da célula B se liga ao antígeno. As moléculas Igβ e Igα formam um heterodímero ligado por pontes de dissulfeto que estão associadas às cadeias pesadas. Não se conhece qual molécula se liga à cadeia pesada.
Receptor para ags do linfócito T (TCR)
Possui duas cadeias, uma alfa e outra beta. Como o mIgM, não possui cadeias citoplasmáticas por si só, então precisa de dois complexos proteico para fazer a sinalização, o CD3, e uma associação com duas cadeias zeta (embaixo do TCR, ver e amarelo). 
TCR + Ag > reconhecimento > CD3 + zeta > sinalização.
Comparação entre a estrutura do receptor para Ag de linfócitos T e a imunoglobulina
Embaixo ta o receptor de cél T e em cima a imunoglobulina (ela tem três perninhas, mas só se coloriu uma). 
Semelhanças: duas cadeias (verde e amarelo), ambas com uma região constante e outra variável, 
A imunoglobulina é um espelho do que está sendo expresso no BCR na membrana do linfócito B, antes de se tornar uma célula secretora de anticorpo. 
Na imagem uma célula T ligada a um TCR que, por sua vez, está ligada a um antígeno. APC é alguma célula apresentadora de ags, como as células dendríticas, as células B e os macrófagos por exemplo. 
O TCR é incapaz de se ligar diretamente ao patógeno, então ele precisa se ligar a um outro receptor, que nesse caso é a MHC, presente nas APCs. 
A sinalização pelo receptor para antígenos do linfócito T (TCR) transcreve fatores NFAT, NF-KB e AP-1, que são capazes de chegar ao núcleo e fazer a trancrição de genes específicos.
Existem dois tipos de linfócitos T, o CD4 e o CD8 (moléculas expressas em linfócitos T que recebera, esse nome por serem distintas uma da outra). Eles interagem com MHC por meio do TCR acoplado. As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade – MHC – tem como função apresentar peptídeos derivados de antígenos proteicos para as células T (CD4 ou 8), tendo como consequência uma resposta imune adequada e específica. Assim que o Ag for colocado para dentro, será digerido pela célula, o que o fará ficar em vários pedaços. Nesse processo, as partes proteicas se ligam às MHC. Depois, as MHCs sobem para a superfície da APC e interagem com o receptor do linfócito T.
As MHC podem ser de dois grupos, o I e o II. O I apresenta Ags para os linfócitos T-CD8 e o II para os T-CD4. Sendo assim, é fácil entender que têm estruturas diferentes, o que fará com que o reconhecimento específico para CD4 ou CD8 aconteça.
MHC I
MHC II
Por causa disso, diz-se que há um reconhecimento do complexo MHC-peptídeo restrito pela MHC, pois é a MHC que determina que tipo de Ag será lido pelo Linfócito T. O TCR só consegue ler o Ag se a MHC em questão for a do tipo certo e estiver com um Ag específico. 
Nessa imagem por exemplo, a MHC da segunda imagem não é amarela, então mesmo tendo o mesmo ag da primeira MHC, não conseguiu ser lida pelo TCR. Na terceira repartição, embora seja o mesmo MHC amarelo, o Ag é diferente, então não foi possível ser lido pelo TCR.
As classes MHC serão distribuídas pelo corpo de acordo com o tipo de tecido, a função dele.
Legenda das três partes de foto:
Comparação do reconhecimento de antígenos pelas células B e T
· A ligação do antígeno solúvel com as cel B é possível porque é feito diretamente, enquanto que os da cel T precisam da MHC;
· Epítopos são pedaços de Ags capazes de ativar os linf. B e T.
A distribuição é clonal porque o epítopo ativa apenas um grupo epecífico de linfócitos e não todos. Analisando apenas esse epítopo, nenhum outro linfócito T é ativado, só os que possuem o mesmo TCR específico para aquele Ag. Para cada doença há, então, uma ativação diferente.
Um patógeno contém uma grande quantidade de antígenos, cheios de epítopos, ou seja, várias sequências peptídicas pequenas que serão capazes de ativar diferentes linfócitos T.
Antígenos
Moléculas ou parte de uma molécula que é especificamente reconhecida por ptns altamente especializadas dos infócitos, ou seja, que tenha a capacidade de se ligar aos BCR/imunoglobulinas e TCR (associados às MHC). Por que dos linfócitos exatamente? E as outras células? Adaptativa ok
· Imunogenicidade: capacidade de induzir uma resposta celular ou humoral, como desenvolver anticorpos;
· Antigenicidade: capacidade de se ligar nas imunoglobulinas ou TCR.
Propriedades que influenciam na imunogenicidade (capacidade de gerarresposta imune)
· Natureza estranha: o quão estranho será para o organismo. >> estranho = >> reação;
· Complexidade (ordem de imunicidade): ptn > polissacarídeos > ac. nucleicos;
· Tamanho: quanto maior a molécula, mais imunigênica;
· Capacidade de ser degradado e apresentado aos linfócitos T. A vacina é boa quando é fagocitada, processada e apresentada ao TCR pelas APCs.
Mesmo que uma macromolécula apresente propriedades que contribuam para a imunogenicidade, sua capacidade de induzir resposta imune vai depender: 
· do genótipo do animal: os TCRs, linfócitos, imunoglobulinas/BCRs e MHCs dependem da informação genética para serem produzidos. Quanto mais receptores específicos (principalmente se for para vários epítopos) for possível ser produzido, mais o organismo consegue gerar anticorpos para o antígeno em questão. Esse é o motivo de algumas pessoas serem sintomáticas/morrerem e outras serem assintomáticas. O segundo grupo contém na sua genética fatores de produção específicos para alguns antígenos que podem ser letais para outras pessoas;
· da dose: quantidade de ags no organismo. Se entra e é eliminado antes de gerar uma;
· da via de adm: dar medicação de acordo com a via de infecção.
Nem todo antígeno é um imunógeno, pois nem todos são capazes de gerar uma resp. imune. Existem três tipos de antígenos, os microbianos, os alérgenos e os próprios (como nas hemácias por exemplo, que possuem moléculas para diferentes tipos sanguíneos).
É importante lembrar que os antígenos são moléculas grandes e, por isso, pequenas regiões que são reconhecidas pelos anticorpos, os epítopos.
Um epítopo reconhecido pela cél. T é um fragmento peptídico do antígeno, que se liga ao MHC e é reconhecido pelo TCR-específico. Antes de chegar à cel T, o antígeno (ou parte dele) é processado pelas APCs (cel dendríticas por exemplo).
O epítopo pode ser linear ou descontínuo e o anticorpo reconhece especificamente cada um deles. Se o anticorpo for para epítopo linear, não reconhece o descontíuo/conformacional e vice versa. Portanto, se a proteína em questão tiver epítopo conformacional e se desnaturar, não acontece o reconhecimento por parte do linfócito, uma vez que parte do epítopo se distancia (devido à desnaturação). Epítopos lineares não são afetados pela desnaturação.
	
	Epítopo conformacional
	Epítopo linear
	Cél B
	+
	+
	Cél T
	-
	+
As células T não reconhecem o epítopo conformacional porque para que chegue até o TCR, as MHC precisam processar o Ag antes, tornando-o fragmentado, o que também fragmenta o epítopo. O que vai ser apresentado são pequenas sequências ao TCR, restando apenas os epítopos lineares.
Existem ags que não são imunogênicos. Um exemplo disso são os haptenos, moléculas pequenas incapazes de induzir uma resposta imune. Os anticorpos podem ser produzidos contra essa molécula se ela estiver covalentemente ligada à uma ptn carreadora. Um exemplo de hapteno é o medicamento penicilina, que em alguns organismos induz a uma resposta imune ao se ligar a carreadores, como as cél vermelhas e interagir com um anticorpo.