exercício

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1- Qual a diferença entre as abordagens direta e indireta para o planejamento dos fármacos: O planejamento de novos fármacos pode ocorrer através de duas abordagens, a direta e a indireta, ambas baseadas na abordagem fisiológica. A abordagem fisiológica se baseia no mecanismo de ação farmacológico pretendido, o que fundamentalmente depende da eleição do alvo terapêutico, e fundamenta-se no prévio conhecimento do processo fisiopatológico envolvido e na escolha correta do melhor alvo terapêutico. A abordagem direta é baseada na estrutura de biomacromoléculas (enzima ou receptor), sendo que a partir dela, pode-se obter um docking molecular e leva a otimização do protótipo (pode ser quando o mecanismo de atuação fármaco é pouco conhecido, fazendo então pesquisa de um novo fármaco centrando-se no protótipo, ou quando é conhecido em nível molecular e celular do sítio-alvo, tornando-se então assim possível desenhar o fármaco que irá interagir com este). A abordagem indireta é baseada na estrutura do ligante, levando a QSAR, sendo que no lugar da dinâmica molecular sofre modelagem molecular, para, em seguida, levar a uma otimização do protótipo levando ao novo composto à fármaco.
2- Defina o que vem a ser composto protótipo: É uma substancia pura que tem atividade farmacológica definida in vivo, sendo o primeiro derivado puro, identificado em uma serie congênere de novas substancias, bioensaiadas em modelos animais padronizados, relacionados à patologia a ser tratada. Após descoberto por meio de experimentos pode ter sua eficácia melhorada por modificações moleculares que englobam o coeficiente de partição lipídeo-água, pKa favorável, identificação dos fatores estruturais relacionados ao reconhecimento molecular e conformação bioativa. Desta forma, a identificação do composto poderá sofre diversas modificações que irão propiciar uma melhor efetividade ao composto resultante, bem como maior segurança em sua utilização. 
3- Diferencie o modelo chave-fechadura, e teoria do encaixe-induzido: o modelo Chave-fechadura baseia-se na complementaridade topográfica existente entre a fechadura e sua chave, ou seja, a especificidade da interação enzima-substrato. Nesse modelo, as moléculas dos compostos ativos no organismo seriam as chaves, que interagiriam com macromoléculas do próprio organismo (bioreceptores) que seriam as fechaduras. Dessa interação chave-fechadura teríamos a substancia farmacológica de substancias endógenas. Esse modelo é útil na compreensão do reconhecimento molecular, mas é uma representação parcial da realidade. A interação FR (fármaco-receptor), apresenta características tridimensionais dinâmicas. Fatores: volume molecular do ligante, distancia interatômicas e arranjo espacial entre os grupamentos farmacofóricos. O modelo encaixe induzido prevê um sítio de ligação não totalmente pré-formado, mas sim modelável a molécula do substrato, o fármaco se ajustaria a molécula na sua presença, tendo flexibilidade para se ajustar ao sito-receptor, formando assim fármaco-receptor. O acomodamento conformacional no sitio de interação constitui aspecto na compreensão de diferenças na interação FR.
4- Descreva como ocorreu o processo de desenvolvimento dos seguintes fármacos: cimetidina, captopril, losartan, haloperidol, aciclovir, propranolol e misoprostol:
Cimetidina: Importante e marcante no tratamento de ulceras gástricas. O planejamento molecular compreendeu introduzir em sua estrutura atributos de seletividade entre dois subtipos de receptores histamínicos, H-1 e H-2. Adotaram a histamina, agonista natural como protótipo. Este autacóide – imidazol-etilamina - possui tautomeria em função da sua natureza imidazólica. Dependendo do tautômero predominante, a distancia entre o grupamento aminoterminal, protonado na biofase, e o átomo de nitrogênio não-halogenado no anel imidazólico varia podendo ter critério de reconhecimento molecular pelo diferente tipo de receptores da histamina. Modificando o protótipo histamina, observou-se que a metilação do sistema imidazólico modificava o equilíbrio tautomérico, favorecendo uma das formas. Por essa razão, a cimetidina possui núcleo imidazólico e apresentaria a seletividade desejada pelos receptores H-2. Foi introduzida em sua estrutura por modificações subseqüentes da unidade N-alquil-ureia inicialmente planejada. A função N-metil-ureia terminal foi consecutivamente modificada a guanidina, formando a cimetidina. No caso da histamina, os posições 5(H-1), atuaria nas reações alérgicas, e 5(H-2) no estomago.
Captropil: classe de fármacos anti-hipertensivos que atuam como inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA). O sistema renina angiotensina de controle da pressão sanguínea opera pela ação da renina, produzida nos rins, sobre o angiotensinogênio plasmático , levando a formação de um decapeptídeo inativo (angiotensina I), substrato da ECA, que produz a angiotensina II, um octapeptídeo capaz de provocar a vasoconstrição e aumentar a produção de aldosterona, resultando no aumento da pressão arterial. Um dos primeiros derivados foi a succilprolina; este peptóide foi otimizado pela introdução grupamento metila em alfa ligação peptídica. Em seguida, a succilprolina deu origem a metilsuccilprolina, houve a troca da carboxila pela sulfidrila, dando origem ao aminoácido prolina com duas modificações formando o Captopril. Ou seja, obtido o captopril, um aminoácido com a função mercapto terminal foi obtido pela introdução do grupo tiol primário, substituindo o carboxilato da succila de forma a favorecer a interação com o zinco presente no sitio ativo da ECA.
Losartan: Primeiro fármaco anti-hipertensivo que atua como antagonista não-peptóide potente e seletivo de receptores do subtipo I da angiotensina II. A ECA não é seletiva para a conversão da angiotensina I em angiotensina II, pois tamém degrada peptídeos como à bradicinina, envolvendo no processo de regulação do sistema renina-angiotensina. Dessa forma, acredita-se que os efeitos adversos típicos dos clássicos agentes inibiores da ECA, como excessos de tosses, sejam atribuídos ao acumulo de bradicinina, favorecido pela inibição da ECA. Foi o primeiro fármaco que possui o anel tetrazola em suas estruturas, que mimetiza a função ácido carboxílico. Durante os estudos descobriram que foi possível determinar as características estruturais das formas tautoméricas do sistema tetrazola variações nas distancias entre tautômeros. Observou-se também que o núcleo tetrazólico sofria efeito de primeira passagem hepático, formando conjugados com o acido glucurônico, que predominavam sobre os conjugados envolvendo a hidroxila do tipo benzílica presente na molécula de losartan; para aumentar o tempo de meia vida, retira-se a hidroxila benzílica.
Haloperidol: Fármaco neuroléptico da classe das butirofenonas, que teve como protótipo a aneliridina. Foi construído a partir dos derivados 4-fenilpiperidinicos, classes de fármacos analgésicos centrais. Elegendo a aneliridina como protótipo, modificações moleculares a partir da inclusão de grupamentos lipofílicos no anel piperidínico conduziram ao derivado propiofenicol, introduzindo o grupamento cetona a molécula aneliridina. Cabe destacar que as unidades 4-hidroxi-4-fenila-piperidina, presente na estrutura do haloperidol resultou da observação que o retro Ester de derivado propriofenicol precursor eram mais facilmente hidrolisadas, conduzindo ao derivado hidroxilado c-4 do anel piperidinico, pois houve um aumento da cadeia para 4 átomos de carbono, aumentando a lipossolubilidade e introduzindo um átomo de flúor, dando origem ao Haloperidol.
Aciclovir: classe de fármacos antivirais, que tem importância da simplificação molecular como estratégia de modificação estrutural de um protótipo na descoberta racional de um novo fármaco. É um composto sintético de estrutura seco-nucleosídeo, considerado um pré-pró-fármaco, ou seja, precisa sofrer duas modificações para ser fármaco. É um substrato para as quinases virais que produzem a forma trifosfatada na hidroxila primária ativa;a quebra do grupo éster vai fazer com eu a molécula sofra ação de outra enzima para fosforilar o grupo, assim, o aciclovir tem elevado índice de seletividade e de toxidez seletiva, sendo utilizado e infecções por Herpes vírus. Se originou nos nucleosídeos, substratos quinases virais que participam da biossíntese de ácidos nucléicos, essenciais ao ciclo evolutivo viral. A partir dos nucleosídeos naturais, modificaram a unidade osidica, alterando o heterociclo de maneira a excluir os centros estereogênicos, promovendo uma simplicação molecular, o que permitiu sua descoberta.
Propanolol: A descoberta do Propanolol foi baseada na premissa de que antagonistas seletivos de receptores beta adrenérgicos teriam propriedades hipotensoras. Surgiu a partir molécula de adrenalina, agonista natural de natureza hidrofobica como antagonista, que foi introduzido um radical alquila mais volumoso do que a metila original. A primeira modificação de deteve na função amina terminal, metendo sua natureza secundária, mas introduzindo um radical alquila mais volumoso, quanto mais volumoso, mais aumenta a lipossolubilidade, de que a metila original. Tal perfil de seletividade orientou as modificações da função catecólica por um grupamento orto diclorobenzeno. Esta alteração conduz a uma antagonista com propriedades de agonista parcial, indicando que novas alterações estruturais seriam necessárias. A segunda modificação estrutural foi planejada de maneira a aumentar a natureza hidrofóbica nesta região da molécula, o que foi feito pela introdução do segundo anel bezênico em substituição aos átomos de cloro resultando no pronetalol, troca da posição β pela posição α, que indicou toxicidade, introduziram então modificações, que resultou no propanolol.
Misoprostol: fármaco desenhado como agonista seletivo de receptor gástrico de prostaglandinas, tem um caráter pró-fármaco, sendo o éster metílico precursor do ácido carboxílico ativo, fundamentou-se na premissa de um fármaco antiúlceras, atuando ao nível dos receptores de prostaglandinas envolvidas no processo de citoproteção gástrica, deveria ser um agonista seletivo dos bioreceptores de PGE. Vale destacar que os estudos no metabolismo PGs não evidenciaram a formação de metabolitos saturados ao nível C13-C14. A partir de PGE1, agonista natural de EP, agonista natural, eleita como protótipo, modificações estruturais em relação esta função deveriam ser capazes de introduzir uma proteção metabólica ao novo análogo-ativo,prevenido a ação da PGDH e consequentemente, da PGR. A obvia modificações secundaria da hidroxila da função álcool alílico em C-15, possível oxidação por hidroxila terciária resistente da ação enzimática. Dessa forma derivados 15-metil PGE1 foram obtidos e mostraram-se com planejamento resistentes a PGDH.
5- Quais aspectos estruturais relevantes na ação da artemisina,epibatina e taxol:
Artemisina: Este terpeno, pentaoxigenado de estrutura complexa, possui características estruturais peculiares, como a presença de uma função endoperoxido cíclica, envolvida em um cetal que caracteriza a subunidade trioxanica. Seu padrão estrutural de excepcional singularidade comprova a diversidade molecular e a originalidade da natureza. A presença de unidade trioxanica na artemisina foi relacionada aos seus efeitos anti-maláricos que decorrem da interação de unidade peroxidica de artemisina com a hemina do protozoário envolvendo o Fe (III).
Epibastidina: Sua estrutura foi elucidada e identificada como um alcalóide com a unidade 7-azabiciclo[2,2,2,1]heptan, substituindo na posição 2 por anel 6- cloro, denominado epibastidina. Experimentos suplementares, in vitro indicaram que tinha estrutura similar a acetilcolina, infelizmente seu emprego terapêutico não foi possível devido aos importantes efeitos periféricos causava, motivando estudos de modelagem molecular que evidenciaram que sua potencia dependia distancia ideal de 5.3 entre os dois a átomos de nitrogênio na molécula.
Taxol: É um terpeno da classe dos taxanos, com estrutura inusitada e complexa com um resíduo fenil – isoserina na cadeia lateral e um ciclo oxetâmico. Foi licenciado para uso terapêutico contra câncer, acentuando como inibidor do crescimento celular por ativação da polimerização de tubulina que estabiliza os microtubulos. Foi recentemente sintetizado por hemi-síntese a partir da 10-diacetil-baccatina III, precursor natural isolado de taxus baccata e por síntese total.
6- Descreva como ocorreu o processo de desenvolvimento das estatinas: O desenvolvimento iniciou-se pela identificação de agentes antilipêmicos, inibidores da biossíntese do colesterol. A biossíntese do colesterol envolve 26 etapas e pode ser interrompida pela inibição da hidroximetilglutaril-CoA redutase (HMG CoAr). Sua inibição não leva aos efeitos tóxicos decorrentes de acúmulo do intermediário colesterol. Posteriormente em um uma programa de screening de produtos naturais originários de fungos como inibidores da biossíntese de esteróides, identificaram que o anel ϒ-lactônico seria o melhor grupo farmacofórico envolvido no reconhecimento molecular dos inibidores pela HMG CoA,que desempenha uma segunda geração de inibidores estruturais distintos e simplificados em relação a lovastatina (protótipo).Em seguida empregando a modelagem molecular, desenvolveu uma nova classe de HMS CoA redutase. A nova classe possui o sistema 1,2-difenilpirrola, destacando-se a atorvastatina, esta também reduz a concentração plasmática de lipoproteínas de baixa densidade em menor dose e mais rapidamente, permitindo um melhor ajuste de sua posologia. As estatinas além de atuarem sobre HMG CoAr atua em outros receptores, efeito pleiotrópico, interferem com células inflamatórias reduzindo sua adesão e a presença de macrófagos na placa ateriosclerótica, com conseqüente benefícios na vascularização do tecido.
7- Descreva como podemos identificar os grupos farmacofóricos e toxicofóricos de um fármaco: Através do processo de dissecação molecular retiram-se da molécula todos os grupos importantes para a identificação dos grupamentos farmacofóricos e auxofóricos. Este método exige a preparação de derivados modificados pontualmente, de forma a verificar-se experimentalmente, a variação observada na resposta biológica. Após a descoberta da otimização de suas propriedades o composto protótipo terá seu perfil de toxicidade investigado e após sua definição é considerado uma candidato a novo fármaco. Farmacofóricos (exo-metileno-y-lactona), podem ser por pesquisa na natureza; medicina tradicional; por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados; fármacos existentes; utilizando côo modelo um ligante natural ou modulados;síntese combinatória;design de sustâncias pelo computador e por acaso; já os toxicofóricos (alfa-alfa-diicloroacetamida), podem ser: teste in vivo, onde há de induzir a doença no animal de modo a produzir sintomas observáveis e depois esse animal é tratado com o fármaco em estudo como objetivo de aliviar os sintomas e teste e in vitro.
8- Em que se baseia o bioisosterismo: É baseado principalmente na troca de determinados fragmentos moleculares, por exemplo, um grupamento funcional por outro que apresenta propriedades físico-química similares com acidez, pKa. A aplicação estratégica, se da de forma segura, isto é não prejudicando os efeitos farmacológicos identificados em uma substancia. O bioisosterismo refere-se a compostos ou subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, é uma estratégia de modificação molecular de um composto protótipo.
9- Como é dividido o bioisosterismo, e quais os seus aspectos relevantes:
bioisosterismo clássico: este foi dividido em função da valência de átomos, grupamentos,ou radicais incluindo nesta categoria os anéis aromáticos ou não equivalentes. Bioisosterismo não clássico, presente em grupos funcionais com propriedades estruturais equivalentes incluindo retroisômeros subunidades estruturais com sitio de interação equivalente com biorreceptores, Isto é, bióforos ou pontos estruturais,além da interação da abertura de anéis. Os principais fatores a serem considerados compreendem: tamanho e volume molecular, distribuição dos átomos, polarizabilidade, grau de solubilidade lipídica e aquosa dos compostos bioisostéricos em estudo, reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais bioiosostéricos e fatores conformacionais.
10- Descreva as principais estratégias da química combinatória: A química combinatória permite a síntese simultânea de tosos os compostos possíveis a partir de várias unidades estruturais reunidas em uma biblioteca combinatória que apresenta compostos individuais e misturas de determinados compostos. No planejamento de sínteses combinatórias são consideradas duas estratégias, 1° ocorre à adição de unidades estruturais precedentes, de tal forma que cresça em uma única direção, essa é bastante útil quando o produto é um polímero formado por pequenos números de unidades monoméricas, 2°, ocorre em direção diferente a partir de uma unidade estrutural conhecido como molde, onde este precisa possuir os grupamentos funcionais necessários, ou que estes possam ser gerados durante o curso da síntese.
11- Descreva como ocorre o processo de varredura e de convulação: O sucesso de uma biblioteca depende não somente de esta conter os compostos certos, mas também da eficácia do procedimento de triagem. A de convulação é um método baseado no processo de eliminação para reduzir o numero de testes de triagem necessários para localizar o membro mais ativo de uma biblioteca. O método baseia-se na produção e nos ensaios biológicos de bibliotecas secundárias semelhantes que contem uma unidade estrutural a menos do que a biblioteca original. O processo ocorre com a preparação da biblioteca original,, onde 10 aa reagentes reagem 10 vezes, fornecendo 100 compostos, que reagem mais 10 vezes formando 1000. A preparação do 1° grupo de bibliotecas secundarias para encontrar o 1° resíduo no peptídeo, nesta etapa 9 aa reagentes são testados 10 vezes , fornecendo 90, que reage mais 10 vezes e forma 900. A preparação do 2°, 9 aa reagentes, reagem 10 vezes fornecendo 90 compostos, que reage de novo e forma 900, e o 3° segue o mesmo raciocínio.