AULA 9 - HIPOGONADISMO MASCULINO - ENDOCRINOLOGIA - M6

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SA - M5
ENDOCRINOLOGIA
HIPOGONADISMO MASCULINO
FISIOLOGIA
O hipotálamo estimula a hipófise pelo GnRH a liberar o hormônio luteinizante (LH) e o folículo-estimulante (FSH). O LH irá estimular as células de Leydig a liberar testosterona, importante para a maturação dos espermatozóides e desenvolvimento das características sexuais masculinas. Já o FSH irá estimular as células de Sertoli a produzir espermatozóides nos túbulos seminíferos (representam 80-90% da massa testicular e são compostos pelas células de Sertoli e células germinativas).
As células de Leydig também secretam pequenas quantidades de ocitocina, renina, IGF-I, angiotensina, prostaglandinas, …
Nos túbulos seminíferos há a produção de mais de 20 milhões de espermatozóides/dia. 
AÇÕES DA TESTOSTERONA
A deficiência de um dos hormônios se chama hipogonadismo, já de ambos os hormônios se chama hipogonadismo hipogonadotrófico. 
HIPOGONADISMO 
Síndrome clínica frequente que resulta na incapacidade de produzir concentrações fisiológicas de testosterona, quantidades normais de espermatozóides ou ambas. 
PRIMÁRIO OU HIPERGONADOTRÓFICO
· Doença no eixo dos testículos 
· Etiologias: Síndrome de Klinefelter; Criptorquidia; Radiação nos testículos; Trauma/ Torção/ Infecção; Distrofia miotônica; Disgenesia gonadal; Toxinas (álcool, metais pesados); Falência testicular autoimune.
O escroto deve descer em até 1 ano, se não pode levar a infertilidade.
SECUNDÁRIO OU HIPOGONADOTRÓFICO
· Doença no eixo hipotalâmico-hipofisário;
· Etiologias: Hiperprolactinemia; Neoplasias; Defeitos congênitos (síndrome Kalman, Prader Willi); Traumatismo craniano; Pós cirurgia; Pós cirurgia; Pós radiocirurgia; Anorexia nervosa.
MISTO
· Associação de hipogonadismo primário e secundário;
· Etiologia: Envelhecimento; Alcoolismo; Cirrose hepática; Obesidade; Feocromatose.
OUTROS
· Incapacidade de ação periférica de testosterona por defeito dos receptores androgênicos; 
· Incapacidade de conversão da testosterona em seu metabólito ativo - dihidrotestosterona (DHT)→ deficiência de 5 alfa-redutase 
Classificação tem implicações terapêuticas: fertilidade pode ser restaurada com estímulo hormonal no hipogonadismo secundário. 
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
· Ausência ou regressão dos caracteres sexuais secundários;
· Redução da libido;
· Disfunção erétil;
· Infertilidade;
· Redução de massa muscular;
· Redução da massa mineral óssea;
· Irritabilidade, humor depressivo;
· Dificuldade de concentração;
· Obesidade visceral;
· Distúrbios do sono;
· Ginecomastia (níveis de testosterona supra fisiológicos leva a uma parte virar estrogênio);
· Testículos pequenos (< 6 mL);
· Aumento de gordura corporal.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
· Testosterona
· Período da manhã
· Pelo menos duas dosagens baixas
· Evitar medição durante doença aguda
· Níveis de testosterona - 2% livre; 54% ligado à SHBG; e 44% ligado a albumina.
· LH e FSH
· Espermograma
· Globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) - valores altos indicam pouca testosterona livre;
· Cariótipo (dependendo da suspeita)
TABELA PARA DETERMINAR A TESTOSTERONA LIVRE CALCULADA A PARTIR DA TESTOSTERONA TOTAL E SHBG
TT normal: 12 - 35 nmol/L
TLC normal: 60 - 312 pg/mL
SHBG normal: 30 - 70 nmol/L
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICO
· É tipo uma menopausa;
· Laboratório: Testosterona baixa com LH e FSH elevados;
· Causas congênitas: Síndrome Klinefelter e criptorquidismo;
· Causas adquiridas: Doenças infecciosas, medicamentos, lesões traumáticas e doença granulomatosas;
SÍNDROME DE KLINEFELTER
· Causa genética mais comum de hipogonadismo;
· Dois ou mais cromossomos X (ex: 47 XXY; 48 XXXY; etc);
· Gonadotrofinas estão nos valores pré-puberais até os 12 anos;
· Distúrbios cromossomial expresso durante a puberdade com aumento do FSH e LH, quando levanta suspeitas clínicas;
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
· Testículos pequenos e endurecidos;
· Pênis pequeno;
· Azoospermia;
· Pilosidade facial e pubiana reduzida;
· Criptorquidia uni ou bilateral;
· Ginecomastia;
· Alta estatura com proporções eunucóides;
· Maior incidência: Doenças tireoidianas, DM, DPOC, Osteoporose; Doença valvular aórtica; Tromboembolismo; Neoplasias (tumores testiculares, câncer de mama, carcinoma broncogênico, LLA, células germinativas - mediastino e cérebro); LES e outras;
· Atraso puberal.
CRIPTORQUIDISMO
· Definido como a presença do testículo fora da bolsa escrotal, podendo ser uni ou bilateral;
· 50% localizados no anel inguinal externo ou topo da bolsa escrotal;
· 3% nos meninos nascidos a termo e 30% dos prematuros;
· Complicações: infertilidade, risco de malignização (seminoma seguido de carcinoma de células embrionária);
· Descenso testicular espontâneo normalmente ocorre até o final do primeiro ano de vida.
TRATAMENTO
· Gonadotrofina coriônica humana (hCG) intramuscular (Choriomon; Choragon; Pregnyl - ampolas de 1500 e 5000 UI); 
· Ação LH-símile;
· 50-100 UI/kg/ semana durante 6 semanas.
· Agonista do GnRH intranasal (Suprefact E);
· Cirurgia.
SÍNDROME DE NOONAN (PSEUDO-TURNER OU DE ULLRICH)
· Autossômica dominante (46,XX nas meninas e 46,XY nos meninos), gene PTPN11 no cromossomo 12;
· Aspectos fenotípicos de Turner, criptorquidia (50% dos casos) e retardo mental;
· Defeito enzimático na biossíntese de testosterona e resistência ao LH.
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO
· Testosterona baixa e LH e FSH baixo ou normais 
· Causas: 
· Congênitas: Síndrome de Kallmann, hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático
· Adquiridas: Doenças traumáticas, neoplásicas, infiltrativas e infecciosas do hipotálamo e hipófise.
SÍNDROME DE KALLMANN
· Causa mais comum; 
· Secundário à deficiência de GnRH, associado a anosmia ou hiposmia pela migração inadequada dos neurônios produtores de GnRH e olfatórios (Ressonância magnética: agenesia bilateral dos bulbos olfatórios em 56%);
· Geneticamente heterogênea (ligada ao cromossomo X - mais comum, autossômica dominante ou traço autossômico recessivo);
· Mutações nos genes KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 e PROK2.
QUADRO CLÍNICO
· Ginecomastia;
· Hábito eunucóide (pênis reduzido e sem produção de testosterona);
· Rim em ferradura;
· Agenesia renal unilateral;
· Surdez;
· Nistagmo;
· Retardo mental;
· Defeitos de linha média (fenda palatina, lábio leporino, fusão facial imperfeita);
· Micropênis;
· Pilosidade corporal e facial diminuídas 
· Criptorquidia. 
HIPOGONADISMO MASCULINO DE INÍCIO TARDIO
· ANDROPAUSA é uma designação INAPROPRIADA para o quadro clínico resultante do declínio progressivo dos níveis de testosterona; 
· 20% dos homens com idade entre 60 e 70 anos e que algumas vezes se inicia a partir dos 50 anos;
· Associado a sinais e sintomas de deficiência androgênica;
· Uma designação mais adequada é hipogonadismo masculino de início tardio (LOH - Late Onset Hypogonadism);
· Não é recomendado tratamento com testosterona para todos os homens com baixos níveis desse hormônio;
· Terapia com testosterona pode ser considerada em homens com baixos níveis desse hormônio (testosterona total < 280-300 mg/dL; testosterona livre < 5-9 pg/ml), em mais de uma ocasião e sintomas clinicamente significativos de deficiência androgênica; 
· Sugere-se que os médicos ofereçam terapia de testosterona de maneira individualizada após discussão explícita dos riscos e benefícios potenciais;
· Condições com alta prevalência de baixos níveis de testosterona, sugerida dosagem hormonal: 
· DM2;
· IRC pré dialítica;
· DPOC;
· Tratamento com medicações que afetam a produção de testosterona (glicocorticóides e opiáceos);
· Osteoporose ou fratura por trauma de baixo impacto;
· Osteoporose ou fratura por trauma de baixo impacto;
· Infertilidade, HIV com perda de peso, massa selar, radiação selar ou outra doença nesta região.
CAUSAS ADQUIRIDAS
ORGÂNICAS
· Lesões inflamatórias, infiltrativas, neoplásicas, isquêmicas, pós-traumáticas, cirúrgicas ou radioterápicas da região selar podem causar deficiência de gonadotrofinas isoladas ou associada a outros déficits hormonais (mais comum);
· Prolactinoma ou pseudoprolactinoma - hiperprolactinemia= hipogonadismo por inibição da secreção de GnRH.
FUNCIONAIS
· Anorexia nervosa, perda de peso excessiva.
DROGAS
· Inibem direta e indiretamente a secreção de gonadotrofinas ou GnRH.
TRATAMENTO
OBJETIVOS:
· Prevenção/Tratamento da perda óssea e muscular;
· Melhora da função cognitiva e psicológica;
· Manter níveis > 400 e < 700 ng/dl;
· Restabelecer fertilidade;
· Melhorar libido e função sexual;
· Qualidade de vida.
CONTRA-INDICAÇÕES:
ABSOLUTAS:
· Ca de Mama;
· Ca de próstata.
RELATIVAS:
· Hematócrito > 50%;
· Apneia obstrutiva do sono;
· ICC descompensada;
· Hiperplasia prostática.
ANDROGÊNIOS INJETÁVEIS DE MÉDIA DURAÇÃO (formulação oleosa)
· Cipionato de testosterona (Deposteron 200mg/2mL);
· Ésteres de testosterona (Durateston 250 mg/mL)
· Propionato
· Fenilpropionato
· Isocaproato
· Decanoato
· Pico sérico: 2 a 5 dias;
· Nadir: 15 a 20° dias
· Dose: a cada 2 a 4 semanas;
· Vantagem: baixo custo;
· Desvantagem: não mimetiza ciclo fisiológico;
· Dosar testosterona na véspera da última aplicação.
ANDROGÊNIOS INJETÁVEIS DE LONGA DURAÇÃO 
· Undecanoato de testosterona (Nebido 1000 mg/4mL; Hormus)
· IM profunda;
· Sem pico de ação;
· Níveis fisiológicos durante 10 a 14 semanas;
· Segunda aplicação: 6 semanas e após manter 12/12 semanas;
· Dosar testosterona no meio do ciclo;
· Alto custo.
ANDROGÊNIOS TRANSDÉRMICO 
· Testosterona gel (Androgel 10 mg/g)
· Aplique todos os dias no mesmo horário pela manhã;
· Deve ser aplicado nos ombros e na parte superior dos braços e/ou abdômen;
· Androgel leva cerca de 3 a 5 minutos para secar.
· Na prática: homem não gosta de creme e deve-se tomar cuidado para não passar o creme em outras pessoas, principalmente em crianças.
EFEITOS ADVERSOS
· Aumento do hematócrito;
· Acne e pele oleosa;
· Redução da produção de espermatozóide e fertilidade;
· Detecção de câncer de próstata subclínico/ crescimento do câncer de próstata metastático;
· Agravamento ou precipitação da apnéia do sono (menos comum);
· Ginecomastia
MONITORAMENTO
· Testosterona total, SHBG, albumina;
· LH e FSH
· Hematócrito;
· PSA/ toque retal em > 40 anos;
· Perfil lipídico;
· Densitometria óssea;
· Descartar apnéia obstrutiva do sono e ICC descompensada.
3 - 6 MESES
· Testosterona total 
· Hematócrito 
· PSA
ANUALMENTE
· Testosterona total 
· Hematócrito 
· PSA/ toque retal
· Perfil lipídico
· Densitometria óssea, se indicado
OUTRAS MODALIDADE DE TRATAMENTO
· Hipogonadismo induzido por anabolizante:
· Clomifeno + HCG
· Prolactinomas:
· Cabergolina
· Indução da fertilidade (hipogonadismo hipogonadotrófico)
· Pulsos de GNRH
· HCG + FSH
· Reprodução assistida (FIV/ICSI)
Marcelle Simões Cavalcanti - Curso de Medicina - 2022.2
Marcelle Simões Cavalcanti - Endocrinologia - Curso de Medicina - M6 - UFRJ - 2023.1