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Rebeca Noronha – Medicina Fisiologia do ciclo menstrual: Interação dinâmica entre o eixo hipotálamo-hipófise-ovários e o trato genital (útero + vagina). →Ovário -Fase folicular: • Início: células da granulosa respondem ao FSH • Recrutamento de folículos (independe de hormônios) • O crescimento do folículo depende de hormônios → FSH • O folículo que cresce mais (folículo dominante) é o que tem mais receptores de FSH • Pela produção de estradiol do folículo dominante, ocorre feedback negativo no eixo hipotálamo-hipófise-ovário, provocando queda de FSH e, consequentemente, atresia da maioria dos demais folículos • Final: células da granulosa passam a responder ao LH -Fase lútea: • Luteinização das células da granulosa • Inicia-se produção de progesterona (devido ao estímulo do LH) Rebeca Noronha – Medicina • Fase LH-dependente • Altos níveis de estradiol → retrocontrole positivo na hipófise → pico do LH → ovulação → luteinização das células da granulosa e teca → corpo lúteo → produção de progesterona • A ovulação ocorre 36h após o pico de LH →Endométrio -Fase proliferativa: • Coincide com a fase folicular ovariana • Inicia após descamação do endométrio (menstruação) • Ocorre proliferação/crescimento do endométrio • Estradiol estimula a síntese de receptores para progesterona no endométrio → preparo para fase secretora -Fase secretora: • Coincide com a fase lútea ovariana • Inicia após ovulação • O aumento da secreção de progesterona estimula o desenvolvimento glandular e acúmulo de glicogêneo • Secreção glandular + edema do estroma • Progesterona inibe receptores de estrogênio -> reduz proliferação -Fase menstrual: • Resulta da regressão do corpo lúteo • Queda hormonal (principalmente da progesterona → leva à contração uterina) → descamação • No final da menstruação já inicia a fase folicular ovariana Rebeca Noronha – Medicina Amenorreia: A amenorreia é caracterizada pela ausência de sangramento menstrual, que pode ser definitivo ou temporário. Esse distúrbio pode ser oriundo de disfunções hipotalâmicas, hipofisárias, ovarianas, uterinas ou vaginais. Classificação: →Primária: quando há ausência de menarca e caracteres sexuais até os 14 anos ou ausência de menarca até os 16 anos →Secundária: quando há ausência de sangramento menstrual por 6 meses ou por 3 ciclos menstruais consecutivos. Rebeca Noronha – Medicina Causas: AMENORREIA PRIMÁRIA Comprometimento em órgãos internos do sistema reprodutor -como vagina, útero, ovários –ou em regiões como hipotálamo e hipófise; anormalidades do cromossomo X -estruturais ou numéricas AMENORREIA SECUNDÁRIA A principal causa de amenorreia secundária na idade reprodutiva da mulher é a gravidez. →Amenorreia com níveis baixos ou normais de FSH: -Tumores hipofisários -Síndrome de Sheehan: a condição em que um variado grau de hipopituitarismo se instala após necrose isquêmica da glândula pituitária secundária, com hipovolemia em decorrência de uma grave hemorragia pósparto ou durante o parto. -Síndrome do Ovário Policístico: As características clínicas são muito variadas, e pode-se encontrar: sinais cutâneos de hiperandrogenismo – hirsutismo e acne moderada-grave -, irregularidade menstrual, ovários policísticos, obesidade e resistência insulínica. -Síndrome de Cushing: é causada pela exposição prolongada a altos níveis circulantes de cortisol -Doenças da tireoide: hipo/hipertireoidismo -Amenorreia hipotalâmica funcional: forma de anovulação crônica que não se explica por nenhuma alteração orgânica identificável. -Hiperprolactinemia: O aumento acentuado da prolactina inibe o LH e o FSH, acarretando níveis baixos de estradiol e progesterona. Seu aumento está associado ao hipogonadismo, amenorreia, hirsutismo, galactorreia, acne, disfunção sexual e osteopenia. →Amenorreia com níveis elevados de FSH: Insuficiência gonadal -Falência ovariana prematura: diminuição progressiva da função ovariana em mulheres antes dos 40 anos de idade →Amenorreia de causa anatômica -Síndrome de Asherman: presença de sinéquia intrauterina associada a sintomas como amenorreia ou oligomenorreia, dor pélvica, abortos recorrentes ou infertilidade. Rebeca Noronha – Medicina →Amenorreia por estados hiperandrogênicos -Hiperplasia adrenal congênita não clássica: grupo de doenças autossômicas recessivas causadas por defeitos enzimáticos na cadeia de esteroidogênese adrenal, causando um bloqueio na biossíntese de cortisol -Tumor ovariano dos cordões sexuais: grupo de neoplasias raras e clinicamente heterogêneas com diversos tipos patológicos Diagnóstico: A investigação da causa da amenorreia envolve uma anamnese completa, detalhando a idade da menarca, o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e os antecedentes familiares. São feitos exames laboratoriais como dosagem de gonadotrofinas séricas, β-HCG, estradiol, hormônios da tireoide, SDHEA, androstenediona, testosterona, cortisol, 17-α- hidroxiprogesterona, prolactina e cariótipo. Os exames de imagem como ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética e radiografia de sela túrcica são realizados a fim de detectar alguma anormalidade estrutural ou para complementar outros métodos diagnósticos. Tratamento: De acordo com a causa. -Tumor hipofisário: A exérese cirúrgica é preferida em casos de acromegalia, Cushing, tumores secretores de hormônio tireotrófico e naqueles não funcionantes com efeitos de massa -Síndrome de Sheehan: reposição dos hormônios hipofisários em que há falta, ou de seus produtos -SOP: Mudança de estilo de vida; uso de anticoncepcionais orais combinados; uso de ACO com antiandrogênicos Síndrome do ovário policístico Fisiopatologia: O estado hiperandrogênico e anovulatório relacionado à SOP pode ser resultado de desordens em quatro sítios: ovários, glândulas suprarrenais, periferia (pele e adipócitos) e compartimento hipotalâmicohipofisário. Rebeca Noronha – Medicina Sabe-se que uma disfunção da enzima CYP17 formadora de androgênios torna os ovários mais sensíveis à estimulação gonadotrófica. Há uma hipersercreção de Hormônio Luteinizante (LH), com produção de Hormônio Folículo Estimulante (FSH) baixa. Esse aumento do LH induz hiperatividade das células da teca, que produzirão mais andrógenos sem conversão adequada em estradiol. O compartimento hipotalâmico-hipofisário apresenta um aumento da frequência de pulsos do GnRH e do LH, aumento dos níveis de LH e diminuição dos níveis de FSH, instituindo uma razão LH/FSH elevada, suficiente para causar um descontrole da esteroidogênese ovariana, dinâmica folicular e ovulação. Esses pulsos de GnRH e LH persistentemente rápidos refletem na insensibilidade de geração de pulso de GnRH para estrogênio e inibição da progesterona. Além disso, a hiperandrogenemia diminui a capacidade dos esteroides sexuais regularem a secreção de GnRH e LH através de feedback negativo. Na pele acontece um aumento na conversão periférica de testosterona em um andrógeno mais ativo, a 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT) pela via enzimática da 5α-redutase, o que pode contribuir para a obesidade visceral, a resistência insulínica, a hiperinsulinemia compensatória, e a androgenização em mulheres. A SOP é uma síndrome causada pela interação de vários fatores genéticos e ambientais. Alguns genes estão sendo estudados, e são divididos em: genes relacionados com a resistência à insulina, genes que interferem na biossíntese e na ação de androgênios e genes que codificam citocinas inflamatórias. Fatores de risco: • Obesidade • Parentes de 1º grau com SOP • Adrenarca precoce • Diabetes tipo I e II, gestacional • Infertilidade oligo-ovulatória • Etnia • Drogas antiepilépticas (Valproato) Manifestações clínicas: • Disfunção menstrual: amenorreia/oligomenorreia; anovulação •Hiperandrogenismo: hirsutismo; alopecia masculina; acne **Não é comum: aumento da massa muscular, engrossamento da voz, clitoromegalia Rebeca Noronha – Medicina →Escala de Ferriman-Galley (diagnóstico de hirsutismo) é definida pela soma da pontuação de nove áreas do corpo (de 0 a 4 pontos cada uma, de acordo com a intensidade do aumento de pelos no local). Diagnostica-se hirsutismo quando o escore for de 8 pontos ou mais. No escore de 8 a 15, é classificado como leve. • Resistência à insulina: acantose nigricans; risco aumentado para intolerância à glicose e DM 2 • Dislipidemia: aumento de LDL, aumento de TG, redução de HDL, aumento de PAI (inibidor do ativador de plasminogêneo) • Apneia obstrutiva do sono →Manifestações a longo prazo • Síndrome metabólica Doenças cardiovasculares • Hiperplasia/Câncer endometrial Diagnóstico: A SOP pode ser 10 diagnosticada na presença de pelo menos dois dos três critérios: oligoanovulação, hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico e ovários policísticos na ultrassonografia. O diagnóstico de SOP é confirmado após exclusão de outras causas de hiperandrogenismo. A avaliação clínica é seguida de testes laboratoriais para hiperandrogenemia, com início na dosagem de testosterona total ou livre. Se os níveis de testosterona total forem normais e o hirsutismo for moderado/grave, pede-se testosterona livre. Testosterona total/livre Rebeca Noronha – Medicina aumentadas é sinal sugestivo de SOP. Além disso, se oligomenorreia ou amenorreia, pede- se triagem para outras causas de anovulação, como dosagem de β-HCG, painel de doenças crônicas (hemograma, taxa de hemossedimentação e perfil metabólico abrangente), FSH e LH, prolactina, TSH, 17-α-hidroxiprogesterona, Sulfato de Desidroepiandrosterona (SDHEA), cortisol, IGF-1 e ultrassom abdominal e pélvico. Sabe-se que é importante avaliar o risco cardiometabólico, o que pode ser feito por meio da realização de exames, como: lipidograma, Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG), além da aferição regular da pressão arterial e do cálculo do Índice de Massa Corporal (IMC). Diagnóstico diferencial: - Tumores ovarianos - Hipotireoidismo - Tumores adrenais - Hipertireoidismo - HSRC de início tardio - Hipogonadismo-hipogonadotrófico - Síndrome de Cushing - Uso exógeno de andrógenos Rebeca Noronha – Medicina Manejo: Ainda não foi encontrado um tratamento para a cura da síndrome dos ovários policísticos. As medidas terapêuticas empregadas são utilizadas para alívio sintomático e voltadas às complicações metabólicas relacionadas à doença. Além do mais,não existem medicamentos específicos disponíveis para a SOP. Além do mais, não existem medicamentos específicos disponíveis para a SOP. Os medicamentos utilizados para manejo clínico têm como alvo a ovulação, andrógenos e resistência à : insulina. Alguns dos fármacos utilizados para o tratamento da SOP incluem: Anticoncepcionais orais, a fim de regularizar o ciclo menstrual; Metformina, quando houver resistência periférica à insulina; Clomifeno, para induzir a ovulação nas pacientes que desejam engravidar; Análogos ao GnRH, para bloqueio da síntese de andrógenos; Dimetildiguanida associado ao citrato de clomifeno. Essa intervenção medicamentosa ainda está em análise clínica, todavia, a combinação desses fármacos melhorou a taxa de desenvolvimento do folícu lo, a taxa de ovulação, espessura endometrial e nível circulante de FSH. Rebeca Noronha – Medicina No caso de pacientes resistentes ao efeito dos medicamentos, o tratamento cirúrgico por laparoscopia com drilling (perfuração) é uma alternativa para indução da ovulação. A perfuração laparoscópica é uma cirurgia minimamente invasiva na qual os ovários são tratados com pequenas perfurações de calor ou laser. A técnica utilizada é a realização de 5 a 10 perfurações na superfície do ovário, bilateralmente, usando energia monopolar. O mecanismo do resultado da cirurgia ainda não foi totalmente compreendido, mas a teoria mais plausível envolve a queda acentuada de andrógenos intraovarianos, resultando em um aumento na secreção de FSH e um ambiente intrafolicular mais propício à maturação e ovulação folicular normal Ainda assim, a intervenção no estilo de vida é a principal estratégia terapêutica para pacientes portadoras de SOP. A prática de atividades físicas e hábitos de alimentação saudáveis contribuem para a melhora dos perfis lipídicos e hormonais e diminuição de possíveis riscos cardiovasculares, especialmente em mulheres obesas ou com sobrepeso. →Fármacos: Anticoncepcionais hormonais Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03 mg + 0,15 mg. Progestogênios Acetato de medroxiprogesterona: comprimidos de 10 mg. Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg. Antiandrogênio Ciproterona: comprimidos de 50 mg. Sensibilizador da ação de insulina Metformina: comprimidos de 500/850 mg de liberação normal. →Esquema de administração Anticoncepcionais hormonais: Etinilestradiol mais levonorgestrel: 1 comprimido de 0,03 mg + 0,15 mg ao dia por 21 dias/mês. Doses elevadas (3 a 4 comprimidos ao dia) e decrescentes podem ser utilizadas por curtos períodos (4 a 5 dias) para controle de sangramento disfuncional. Rebeca Noronha – Medicina Progestogênios: Acetato de medroxiprogesterona: 1 comprimido de 10 mg ao dia por 10 a 12 dias do ciclo menstrual. Noretisterona: 1 comprimido de 0,35 mg ao dia em uso contínuo (efeito anticoncepcional). Antiandrogênios: Acetato de ciproterona: 12,5 mg, 25mg ou 50 mg/dia, por via oral, no esquema 21/7 (utilizar por 21 dias e fazer intervalo de 7 dias para o período menstrual), em associação ao anticoncepcional oral. Metformina: Iniciar com 500 mg, por via oral após o jantar; aumentar 500 (1.000 mg/ semana até o máximo de 2,550g/dia, se necessário). Dividir a dose em 2 ou 3 vezes ao dia para melhorar a tolerância, em caso de metformina de liberação rápida. Em caso da metformina de liberação prolongada, utilizar 1.000 mg 1 a 2 vezes ao dia. Rebeca Noronha – Medicina Referências: ALVES, Mariana Luiza Schreiner et al. Síndrome de ovários policísticos (SOP), fisiopatologia e tratamento, uma revisão. Research, Society and Development, v. 11, n. 9, p. e25111932469- e25111932469, 2022. LESSA, Illana Lima et al. Síndrome do ovário policístico associada à obesidade: mecanismos fisiopatológicos e implicações clínicas–uma revisão integrativa. RECISATEC-REVISTA CIENTÍFICA SAÚDE E TECNOLOGIA-ISSN 2763-8405, v. 2, n. 9, p. e29188-e29188, 2022. DE OLIVEIRA CECCHI, Andréa et al. Investigação ambulatorial na amenorréia primária: estudo de caso com pseudo isodicêntrico cromossomo X. Revista Eletrônica Acervo Saúde, v. 13, n. 4, p. e6912-e6912, 2021. DE SOUZA TOSTES, Adélia Laignier; DE ALMEIDA MENEZES, Ian Bruno; FARIA, Ihágara Souza. AMENORREIA SECUNDÁRIA: revisão das etiologias. Ginecologia de Williams. 2ª. Ed. Porto Alegre: McGraw-Hill Artmed; 2013. AMARAL, Karine Medeiros. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. 2019. Síndrome dos ovários policísticos Repercussões metabólicas de uma doença intrigante. FEBRASGO. 2019.
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