anti-histamínicos

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ANTI-HISTAMÍNICOS
· São medicamentos antialérgicos
HISTAMINA
É uma amina biogênica encontrada e sintetizada em diversos tecidos 
· Atua na inflamação causada por processos alérgicos (não é qualquer inflamação) 
· Pode liberar substancia pró-inflamatórias
· Modula diversos processos:
· Alergias
· Proliferação celular
· Angiogênese
· Permeabilidade vascular
· Anafilaxia (caso mais grave de crise alérgica)
· Secreção gástrica: junto a gastrina regula a liberação de suco gástrico
· Neurotransmissão: mantém o estado de vigília (alerta)
· Para a histamina agir, ela precisa se ligar a um receptor. As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a 4 subtipos de receptores, todos são receptores acoplados a proteína G (receptores metabotrópicos)
· Os anti-histamínicos agem como agonistas inversos 
a) H1
· É um receptor que está localizado no músculo liso, endotélio vascular, no cérebro (autorreceptor)
· Saber a localização do receptor é importante, pois permite saber qual a ação de o agonista irá desempenhar quando inativar o receptor
· Por ser metabotrópico, gera uma via de sinalização: 
· 
No músculo liso:
· Ativação da proteína G fosfolipase C (quebra os fosfolipídeos de membrana produzindo IP3) IP aumenta e vai ao retículo sarcoplasmático que permite a liberação dos canais de cálcio, que ao estar aumentado na musculatura lisa, causa contração. Assim, quando há um processo alérgico, a liberação de histamina pode provocar broncoconstrição. 
No endotélio vascular: 
Aumento do NO nas artérias e arteríolas, causando vasodilatação. Por isso, pode causar um choque anafilático (causando hipotensão). A vasodilatação diminui a resistência vascular e isso reduz a pressão arterial, reduzindo a perfusão de sangue nos tecidos (a vasoconstrição permite o equilíbrio cardiovascular). Isso pode gerar complicações irreversíveis. 
· Quando o H1 é ativado nas células, ativa a Fosfolipase A2 (que quebra os fosfolipídeos de membrana em ác. Araquidônico que irá produzir prostaglandina, prostaciclina, que são substancias pro-inflamatórias, por isso a alergia vem acompanhada de uma inflamação)
· Ativa o fator nuclear capa (é um fator de transcrição comum em pacientes com processo inflamatório diabético) 
A histamina induz o processo inflamatório pelo aumento da fosfolipase A2 e pelo aumento do fator nuclear capa (NF-kB)
· Histamina nos brônquios e bronquíolos causa broncoconstrição, pois a via de sinalização ativa um receptor metabotrópico que induz o aumento de cálcio e isso causa contração. Por isso que pacientes que tem rinite alérgica podem evoluir para um quadro de asma. (rinite, asma e adepatite)
· Asma é um processo inflamatório imunológico, mas pode ter como gatilho o processo alérgico (rinite)
AÇÕES DA HISTAMINA
· Nos brônquios e bronquíolos: broncoconstrição
· Nas arteríolas e nas vênulas pós-capilares: vasodilatação (favorece o edema, vermelhidão, calor no local)
· Nas veias: venoconstrição (as veias tem uma camada de m. liso mais espesso, a histamina aumento cálcio nesses músculos e isso gera contração da veia)
· Contração e separação das células endoteliais, gerando edema (pois isso favorece a passagem de proteínas). O edema junto ao eritema, causa pápulas edematosas (isso pode evoluir para um edema de glote e isso pode obstruir as vias respiratórias). 
· Sensibilização das terminações aferentes (quando somos picados, a sensação dolorosa advém de que o contato do veneno ocasiona a liberação de histamina, que irá ativar os receptores sensitivos, causando a dor. 
· Causa vasodilatação, isso gera aumento de temperatura, rubor, sintomas da inflamação
b) H2 
· Está nas células parietais gástricas. Regula a liberação de suco gástrico, age em refluxo (o anti-H2)
· Presente nas células musculares cardíacas, mastócitos e cérebro
· Aumenta AMPc
· A histamina libera suco gástrico junto a gastrina e há ação da acetilcolina também
· No coração, ela pode ocasionar aumento da frequência cardíaca e da força de contração. Em um choque anafilático, a taquicardia é um mecanismo compensatório da hipotensão (ou seja, não é um mecanismo direto da histamina). A baixa na pressão ativa o sistema simpático, havendo uma maior liberação de noradrenalina para compensar e aumentar a pressão. 
· Nos choques anafiláticos não se pode utilizar só histamina, é necessário utilizar adrenalina, pois ela é um antagonista fisiológico da histamina, e além disso, ela tem um papel oposto ao da histamina.
· Causa vasoconstrição periférica, melhorando a perfusão 
· Broncodilatação
· Numa situação de edema de glote, deve-se utilizar adrenalina
· Pode-se fazer um coquetel de adrenalina, anti-histamínico e corticoide
· Numa alergia mais branda, inicia-se com anti-histamínico, se não resolver, vai para o corticoide. Se evoluir para edema ou choque, vai para adrenalina. 
· A histamina mantém nosso estado de vigília através de receptores H3
LIBERAÇÃO DE HISTAMINA
· Liberamos histamina no processo alérgico, pois há uma memória imunológica. Isso significa que é preciso haver um primeiro contato com o alérgeno (papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE). O processo alérgico só vai acontecer se produzirmos anticorpos para aquele alérgeno. Quem reconhece os alérgenos é os linfócitos B e haverá a produção de anticorpos (IgE) pelos plasmócitos. Os IgE migram para a superfície dos mastócitos, nestes contem grânulos que contem histamina. Os IgE´s reconhecem o alérgeno e gera uma mudança conformacional nos mastócitos e haverá uma degranulação (liberando histamina). 
· Não há como prever a quantidade de histamina que será liberada
· A diaminoxidase metaboliza histamina na corrente sanguínea, porém isso é uma ação lenta e muitas vezes não é suficiente. 
A histamina atua como agonista de receptores (isso significa que o receptor age na presença do agonista). Porém, alguns receptores na ausência de histamina podem se manter ativos. Tem atividade constitutiva (mesmo sem a histamina pode estar ativo 50% de cada). 
A histamina tem mais afinidade por receptores ativos, mantendo eles ativos. Ela tem capacidade de se ligar nos inativos como agonista e ativá-los. 
Na presença de histamina, haverá maior presença de receptores ativos (causando todos os sintomas de liberação de histamina). 
Antagonista é uma molécula que se liga ao receptor e impede a ativação do agonista (mas não diminui a atividade do receptor)
ANTI-H1
É um agonista inverso, ele diminui a atividade do receptor. Ele tem mais afinidade por receptor de histamina inativado, mantendo inativado. Se tiver receptor ativado que a histamina não se ligou, ele se ligará, diminuindo a atividade do receptor inativando-o. 
a) Anti-histamínicos de primeira geração
· São sedantes
· Atua como agonista inverso em receptores H3 que atuam no estado de vigília
· Altamente lipofílicos, atravessando a barreira hematoencefálica
· H3 cerebrais gerando sedação
· Atuam em outros receptores, causando reações adversas
· Agindo em receptores de serotonina: aumentando o apetite
· Acetilcolina: boca seca (diminuindo a salivação, constipação)
· Essa ação é como antagonista
· Posologia mais complexa, precisa tomar de 3 a 4 vezes ao dia (pois são rapidamente absorvidos e metabolizados)
b) Anti-histamínicos de segunda geração
· Não sedantes: tem menor probabilidade de gerar sedação, pois em alguns pacientes ainda pode gerar, dependendo da sensibilidade de cada um
· Menos lipofílicos
· São ionizados em pH fisiológicos
· Ligam-se a albumina
· Todos esses fatores dificultam a passagem pela barreira hematoencefálica
· Pacientes muito sensíveis a anestesias podem ter sedação.
· Alta afinidade pelo receptor H1 periférico: a afinidade por receptores de acetilcolina e serotonina é bem menos expressiva
· Efeito manifestado por 24h (usado 1x ao dia)
Classificação
· Se dá pelos efeitos que causam. Assim, podem ser antialérgicos (e consequentemente anti-inflamatório) ou eméticos 
a) Antialérgicos e anti-inflamatórios
· Rinite: muitos deles são serão efetivos para desobstrução nasal, por isso vem associado a um descongestionante (temum D na frente do nome do medicamento) 
· Conjuntivite
· Urticária
· Prurido
· Não são eficazes como medicação única em casos de anafilaxia ou angioedema grave (edema de laringe) adrenalina é o tratamento de escolha
· A ação anti-inflamatória é devido a supressão da via do fator nuclear capa (NK-kB).
· A inflamação é controlada em casos de alergia, se for uma inflamação devido a outro fator, o anti-histamínico não resolve. 
DEXCLORFENIRAMINA (Histamin, Polaramine, Polaryn)
· PRIMEIRA GERAÇÃO
· Pode ser disponibilizado na forma
· Solução Oral
· Comprimidos
· Xarope
· Utilizado em casos de alergias leves (rinite, urticária, alergia medicamentosa)
· Pode vir associado com corticoide (betametazona) bom em casos de asma grave
· O corticoide tem um efeito imunossupressor melhor que o anti-histamínico
· Pode vir associado com descongestionante nasal e guaifenesina
· Pseudoefedrina age no alfa-1 causando vasoconstrição periférica, diminuindo o edema e desobstruindo. 
· O descongestionante nasal é agonista do alfa-1
· Crianças a partir de 6 meses podem usar (a versão SEM o descongestionante)
· Categoria B
CRIANÇAS E GESTANTES NÃO PODEM UTILIZAR ANTIALÉRGICOS COM DESCONGESTIONANTE, pois não apresenta só desobstrução nasal, só ação local, pode ter repercussão cardiovascular e central na criança. 
LORATADINA (Claritin, Histadin, Alergaliv)
· A partir de 2 anos de idade pode ser utilizado
· Mesmas indicações da dexclorfeniramina
· Segunda geração
· Tem metabolização hepática e pode interagir com outros medicamentos (ter cuidado com pacientes que fazem uso de outras medicações). Tem excreção renal 
· Pode causar alterações cardíacas: evitar em pacientes cardiopatas
· Categoria B
DESLORATADINA (Desolex, Deslin, Aviant)
· SEGUNDA GERAÇÃO
· É um metabólito ativo da loratadina
· A partir de 6 meses pode utilizar
· Categoria C
· Causa menos interações 
· Não demonstram alterações cardíacas: pode ser utilizado como substituição da loratadina
HIDROXIZINA
· Primeira geração 
· Pode ser utilizado em crianças a partir de 6 meses de idades 
· Contraindicado em pacientes com cardiopatias e com distúrbios eletrolíticos
FEXOFENADINA (Alegra, Fexoliv, Altiva)
· Muito indicado em pediatria, devido a janela terapêutica ampla 
· É o anti-histamínico mais estudado para questões cardíacas, é o medicamento que dá para garantir que não vai causar alterações cardíacas. 
· Alegra D 
· Segunda geração
LEVOCETIRIZINA, CETIRIZINA
· Categoria B
· Mais seletivo para receptor H1 do que a cetirizina (causa menos reações adversas), muito indicado após cirurgias estéticas
· Não interage com outros medicamentos
Podem ser de uso ocular e nasal: azelastina (spray nasal), emedastina (oftálmica) e cetotifeno (oftálmico)
b) Eméticos
· Inibem os sinais histaminérgicos para o centro do vômito
· Os anti-histamínicos de primeira geração que ultrapassam a barreira hematoencefálica, agem no centro do vômito e antagoniza receptores de acetilcolina, diminuindo a sensação de vômito
DIMENIDRATO (Dramin)
· Cinetose é o enjoo causado pelo movimento. Nesses casos, o dramin é indicado como profilaxia
PROMETAZINA
· Tem efeito antialérgico também
· Tem um potencial sedativo gigante
· Primeira geração
· Indicado para:
· Náusea, vômitos
· Urticária
· Anafilaxia
DIFENIDRAMINA 
· Primeira geração 
MECLIZINA
· Indicado para gestantes pois causa menos sonolência
· Indicado para labirintite (alterações do aparelho vestibular no geral)
Efeitos adversos de primeira geração
· Causam mais reação
· Baixa especificidade pelo H1
· Agem em receptores muscarínicos colinérgicos, alfadrenérgicos e serotoninérgicos
· Sedação: agem em receptores do SNC
· Efeitos anticolinérgicos: ressecamento nasal, xerostomia, retenção urinária (pqantagoniza os efeitos da acetilcolina)
· Estimulante de apetite: antagoniza a serotonina no centro do apetite (ex.: ciproeptadina), pode ser associado com um complexo de vitaminas para estimular a fome. 
Efeitos adversos dos de segunda geração
· Cefaleia (mais comum)
· Os mais antigos causavam cardiotoxicidade, pois prolongavam o intervalo QT em pacientes com disfunção cardíaca preexistente (foram retirados do mercado)
· São preferidos para uso prolongado, pois tem menos efeito sedativo
· A loratadina, a desloratadina e fexofenadina são os únicos aprovas para pilotos de aeronaves
· Trabalhadores de maquinas pesadas
· Perguntar se eles são sensíveis aos anti=histamínicos
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