5- Morte celular

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PATOLOGIA 
GOVERNO DO ESTADO DO PARÁ 
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO PRÁ 
PROGRAMA FORMA PARÁ 
CURSO: ENFERMAGEM 
Profa. Dra. Patrícia Lima 
patricia.lima@uepa.br 
LESÕES IRREVERSÍVEIS – MORTE CELULAR 
Depleção de ATP, 
Lesão Mitocondrial Irreversível 
Influxo do Cálcio 
Oxigênio e Radicais Livres 
derivados do O2 
Defeitos da Permeabilidade da 
Membrana 
Lesão do DNA e proteínas 
Lesão Celular – Mecanismos 
↓ ATP 
Influxo 
de 
Cálcio 
Dano 
Mitocondrial 
Radicais 
Livres 
Lesão Celular – Mecanismos 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
 
 Permeabilidade da 
MP 
 Compensatório da Glicose 
anaeróbica 
intracelul
ar 
Rompimento 
estrutural do aparelho 
de síntese proteica 
Isquemia e Ações de toxinas  
depleção do ATP 
 As células mamíferas são obrigatoriamente 
dependentes do metabolismo oxidativo para 
sobrevida, independente da capacidade 
glicolítica. 
 
São alvos de muitos estímulos nocivos: HIPÓXIA 
e TOXINAS. 
Podem ser danificadas por: 
- Elevação do Ca2+ citosólico, 
- Estresse Oxidativo , 
- Privação de O2 
 
Uma lesão irreparável das mitocôndrias destruirá as células 
 Durante a geração de Energia pequenas 
quantidades de formas de oxigênio reativas parcialmente 
reduzidas são produzidas como um subproduto inevitável 
da respiração mitocondrial, sendo removidos pelos 
mecanismos de defesa. 
 Algumas dessas formas são RADICAIS LIVRES 
(espécies reativas de oxigênio - ERO) que podem reagir e 
danificar lipídios, proteínas e ácidos nucléicos 
[ERO] ou remoção ineficiente  
ESTRESSE OXIDATIVO 
ESTRESSE 
OXIDATIVO 
 A perda inicial da Permeabilidade Seletiva da 
membrana, levando a lesão franca da membrana, é uma 
característica constante de todas as formas de lesão celular 
(exceto apoptose). 
Mecanismo de dano a membrana: 
 - Síntese de fosfolipídeos 
 -  Degradação de fosfolipídeos. 
 - Ação de radicais livres que reagem com os lipídios 
(Peroxidação Lipídica); 
 - Alteração do citoesqueleto (ativação de protease pelo 
[Ca2+] citosólico) 
 - Produtos de degradação de lipídios (ac graxos livres, 
acilcaritina, lisofosfolipidio  agem como detergentes) 
Dano a membrana mitocondrial 
Dano a 
membrana 
Plasmática 
Dano a 
membrana 
lisossomal 
Lesão Celular – Mecanismos 
Resposta celular ao estímulo / agressão 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
Exemplos de resposta celular 
Adaptação 
• Hipertensão Arterial 
• Doença de Alzheimer 
Lesão 
Reversível 
• Hipóxia 
• Acidente Isquêmico Transitório 
Lesão 
Irreversível 
• Hepatite Aguda 
• Infarto agudo do miocárdio 
Resposta celular ao estímulo/agressão 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
Morte celular 
Agentes 
agressores 
Lesões 
reversíveis 
Morte 
celular 
• Natureza do 
agente 
agressor 
• Intensidade 
• Duração 
Ponto de 
não 
retorno 
Lesão celular – critérios de 
irreversibilidade 
Perda de 
permeabilidade 
seletiva de 
membrana 
Destruição 
excessiva de 
DNA e 
proteínas 
Necrose x Apoptose 
• NECROSE: 
– Processo de desestruturação de proteínas 
intracelulares e digestão enzimática de células que já 
apresentam dano letal! 
• APOPTOSE: 
– Morte celular programada através da ativação 
enzimática que desencadeia mecanismos que 
culminam com um dano letal! 
Necrose 
Interrupção das funções vitais (produção de energia e sínteses celulares) 
Morte celular em organismo vivo e seguida de autólise 
Robbins e Cotran, 8ª ed. 
Necrose 
Alterações irreversíveis – pH e Permeabilidade de membranas 
Liberação de enzimas lissômicas Liberação de proteínas / enzimas 
para o extra-celular 
Digestão / Desestruturação 
celular 
Recrutamento de células 
inflamatórias 
Necrose 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
Picnose, Cariólise e 
Cariorrexe 
↓ 
1) Abaixamento do pH; 
2) Desoxirribonucleases. 
Alterações nucleares 
Necrose - Morfologia 
• Eosinofilia – perda RNA / desnaturação protéica 
• Picnose e Cariorexis 
Causas e tipos 
As necroses são classificadas de acordo com a morfologia 
ou a etiologia da lesão: 
1. Necrose por coagulação (Necrose isquêmica) 
2. Necrose por liquefação (Coliquativa) 
3. Necrose caseosa 
4. Esteatonecrose 
• Qualquer agente lesivo pode causar necrose devido a: 
1. Redução de energia, seja por obstrução vascular (isquemia, 
anóxia), seja por inibição da respiração celular; 
2. Produção de radicais livres; 
3. Ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais 
(agentes químicos e toxinas); 
4. Agressão direta a membrana citoplasmática. 
Necrose – Tipos 
• COAGULATIVA (DE COAGULAÇÃO) 
– Tecidos de circulação terminal – baço, coração 
– Desnaturação celular com arcabouço mantido 
– Fantasmas de células / perda de núcleos 
– Exemplo do IAM – Liberação de enzimas e tempo 
de aparecimento 
Necrose por Coagulação - Isquêmica 1 
2 
3 
4 
Robbins e Cotran, 8ª ed. 
Necrose por Coagulação - Isquêmica 
Necrose – Tipos 
• LIQUEFATIVA 
– Tecidos sem arcabouço (cérebro) ou quando o 
mesmo é destruído (abcessos) – digestão das 
células mortas 
Infarto cerebral (acima) com necrose 
liquefativa no lado esquerdo. 
Necrose por Liquefação 
Anóxia no 
tecido nervoso, 
na supra-renal 
ou na mucosa 
gástrica 
Necrose – Tipos 
• CASEOSA 
– Geralmente associada ao granuloma da tuberculose – 
coleções de células fragmentadas em meio a debris 
amorfos com halo de células inflamatórias 
Necrose Caseosa 
Massa homogênea e 
acidófila 
Robbins e Cotran, 8ª ed. 
Brasileiro Filho, 2018. 
Necrose Caseosa 
Esteatonecrose (Necrose Enzimática 
do Tecido Adiposo) 
• Necrose que atinge os ADIPÓCITOS. 
• Ocorre na pancreatite aguda. 
 
Triglicerídeos 
(glicerol+ácidos 
graxos) 
Saponificação de 
ácidos graxos 
LIPASES 
Depósitos ou 
manchas 
esbranquiçadas → 
PINGO DE VELA 
Necrose – Tipos 
• GORDUROSA 
– Áreas focais de destruição gordurosa, 
especialmente ligadas à liberação de lipase 
pancreática – comum na pancreatite aguda 
Necrose enzimática gordurosa (NE) em pâncreas. Há intensa liberação de lipases nesse órgão, as 
quais podem atingir o próprio tecido adiposo pancreático, destruindo-o. As células perderam 
seus núcleos e o citoplasma se tornou uma massa rosada amorfa de material necrótico. 
Corte longitudinal de pâncreas exibindo extensa área de necrose enzimática (NE). 
Observe o tecido amarelado decorrente da lise de adipócitos. 
Robbins e Cotran, 8ª ed. 
Evolução 
Regeneração 
Cicatrização 
Encistamento 
Eliminação 
Calcificação 
Necrose – Tipos 
• GANGRENOSA 
– Comprometimento de múltiplos tecidos – 
especialmente membros 
Gangrena 
Forma de evolução da necrose que resulta da ação de 
AGENTES EXTERNOS sobre o tecido necrosado 
A desidratação do tecido necrosado origina a 
GANGRENA SECA (mumificação). 
A GANGRENA ÚMIDA OU PÚTRIDA decorre da invasão 
do tecido por MICROORGANISMOS ANAERÓBIOS. 
Comum em necrose do tubo digestivo, pulmões e 
pele. 
A GANGRENA GASOSA é secundária a contaminação do 
tecido necrosado com germes do gênero 
Clostridium. 
Gangrena 
APOPTOSE 
A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa 
de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a 
morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as 
proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
Apoptose 
Tipo especial de morte celular, onde a célula é estimulada a acionar 
mecanismos que culminam com a sua morte. 
Não ocorre autólise. As células são fragmentadas e os fragmentos são 
endocitados por células vizinhas. 
↑ Apoptose ↓ 
Doença de 
Alzheimer e 
Parkinson 
Neoplasias 
Condições fisiológicas 
A) Remodelação de órgãos durante a embriogênese e na vida pós-natal. Ex. glândulas 
mamárias e endométrio. 
B) Linfócitos que proliferam após estimulação antigênica tendem a entrar em apoptose 
quando o estímulo cessa ou é inadequado. 
C) Eliminação delinfócitos autorreatores. 
Condições patológicas 
Hipóxia, infecção por vírus, radicais livres, substâncias químicas, agressão imunitária e 
radiações ionizantes. 
Apoptose - Causas 
• SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS 
– Embriogênese 
– Involução hormônio dependente 
– Tolerância imunológica 
– Morte de células inflamatórias residentes 
 
• SITUAÇÕES PATOLÓGICAS 
– Dano ao DNA 
– Acúmulo de proteínas deformadas 
– Infecções (especialmente organismos intra-celulares) 
– Atrofia patológica 
FUNÇÕES DA APOTOSE 
1-Elimina células danificadas/prejudiciais 
 
2-Fisiologicamente ocorre: 
na renovação de células epiteliais e hematopoiéticas 
Mantém número constante de células nos tecidos adultos: 
Ex.: 5x10 células do sangue → eliminadas por morte celular programada 
(dia/adultos) 
# colapso endometrial durante a menstruação 
# deleção de células nas criptas intestinais 
 
3-Papel importante no desenvolvimento embrionário: 
 -eliminação de tecidos entre os dedos (membrana interdigital) 
 -eliminação de neurônios em excesso 
 
4- Mecanismo de defesa: 
 -células infectadas por vírus 
 -células com danos no DNA 
 -células neoplásicas 
Na EMBRIOGÊNESE (separação de dedos dos membros, ...) 
Apoptose é funcional para os seres vivos multinucleados 
Exemplos da importância da Apoptose no 
desenvolvimento 
manutenção do tamanho e 
forma dos órgãos e tecidos 
Equilíbrio entre a taxa de geração celular (60 
bi/dia) e taxa de morte celular (10 bi/dia) 
Razão da 
morte 
 celular 
Desordem e 
acúmulo 
celular 
Homeostase 
Desordem e 
perda 
celular 
HOMEOSTASE 
CELULAR 
1- AIDS  destruição apoptótica dos linfócitos T/CD4  
indução da permeabilização da membrana mitocondrial 
2- Doenças neurodegenerativas: Alzheimer e Parkinson  apoptose 
precoce dos neurônios  demência progressiva, perda 
cognitiva e memória 
3- Infarto do miocárdio por isquemia  necrose das células que 
dependem dos vasos afetados e apoptose das células vizinhas 
pela geração de ROS 
4- Doenças hepáticas induzidas por toxinas e alcoolismo 
5- Osteoporose  perda da massa óssea 
Doenças Associadas com Aumento da 
apoptose 
Câncer 
Linfoma folicular, Carcinoma 
mamário 
Tumores hormônios dependentes 
Câncer de próstata e ovário 
Doenças auto-imunes  falhas (no timo) na apoptose de células 
T que reagem com substâncias do próprio organismo 
Lupus eritrematoso sistêmico 
Glomerulonefrite imuno-mediada 
Infecções virais  inibem apoptose das células infectadas 
Herpesvírus 
Poxvírus 
Adenovírus 
Doenças Associadas com Diminuição da 
apoptose 
APOPTOSE 
-vacúolos 
citoplasmáticos 
-encolhimento e 
diminuição do 
contato célula-célula 
-Fragmentação da 
membrana nuclear 
-condensação 
cromatínica 
-Despolarização da 
membrana 
mitocondrial 
-fragmentação 
internucleossomal 
do DNA 
-desintegração 
nuclear e corpos 
apoptóticos 
-fagocitose pelos 
macrófagos 
Ocorrência 
 unicelular 
Estímulo fisiológico 
Sem reversibilidade 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA APOPTOSE 
Apoptose - Mecanismos 
• Sinalização 
 
• Controle e Integração 
 
• Execução 
 
• Remoção dos fragmentos celulares 
das células apoptóticas 
Apoptose – Mecanismos e Morfologia 
• Contração celular 
 
• Condensação da cromatina 
 
• Formação de bolhas e 
corpúsculos apoptóticos 
 
• Fagocitose por macrófagos 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
Apoptose – Mecanismos e Morfologia 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
APOPTOSE 
Apoptose – Morfologia 
Patogênese 
● Apoptose resulta da ativação sequencial 
de proteases, que induzem as modificações 
funcionais e morfológicas características 
do processo. 
Caspases 
ativadoras (Casp 8, 
9 e 10) 
Caspases 
efetuadoras (Casp 
3, 6 e 7) 
Outras proteases 
DNA 
Laminas nucleares 
Citoesqueleto 
Mecanismos da Apoptose 
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases. 
Ativação das caspases depende de um equilíbrio entre vias 
moleculares pró e anti-apoptóticas. 
Duas vias distintas convergem: via mitocondrial (Intrínseca) e via 
receptor de morte (Extrínseca). 
Embora possam interagir, geralmente são induzidas sob diferentes 
condições. 
Apoptose por estímulos em receptores que tem domínios 
de morte (via extrínseca) 
Ocorre em linfócitos autorreativos e células 
neoplásicas ou infectadas por vírus. 
Brasileiro Filho, 2018. 
Via extrínseca da apoptose 
Via extrínseca da apoptose 
TNF, TRAIL, CD95 (FAS 
ou APO1) 
1) Ligantes de morte ligam-se 
aos receptores de morte 
2) Molécula adaptadora 
FADD é recrutada 
3) Ligação de 
caspases-8 e 10 
Bloqueia a 
ativação da 
caspase-8 
Bloqueia a 
ativação da 
caspase-8 
Ativa o domínio BID, membro 
apoptótico da família Bcl-2 *** 
Cliva e ativa a 
caspase-3 efetora 
DISC: complexo 
sinalização indutor de 
morte 
• Permeabilidade da mitocôndria é controlada por proteínas cujo protótipo 
é a Bcl-2. 
 
• Alterações ativam sensores membros da família Bcl-2 - “proteínas BH3” – 
ativam os membros pró-apoptóticos das famílias chamadas Bax e Bak. 
 
• Dimerizam e se inserem da MM, formando canais através dos quais o 
citocromo c e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol. 
 
• Esses sensores também inibem as moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-
xL , aumentando o extravasamento de proteínas mitocondriais. 
 
• O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9. 
 
• O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando, finalmente, 
à fragmentação nuclear. 
 
• A via mitocondrial parece ser a via responsável pela maioria das situações 
de apoptose. 
Apoptose --- Via Intrínseca 
Apoptose por estímulos que atuam na membrana 
mitocondrial (via intrínseca) 
(1) Ação de substâncias que interferem na integridade da camada lipídica (p. ex., hipóxia, radicais livres, aumento de Ca++, 
ácidos biliares apolares, ésteres de etanol com ácidos graxos e alguns medicamentos quimioterápicos); (2) Agressão ao DNA 
(p. ex., radiações ionizantes, luz ultravioleta, radicais livres, agentes genotóxicos etc.); (3) Estresse do retículo 
endoplasmático. 
Brasileiro Filho, 2018. 
Mudanças na 
permeabilidade 
da membr. 
mitocôndria 
Apoptose --- Via Intrínseca 
INIBIDORES DA APOPTOSE 
• testosterona 
• estradiol 
• Progesterona 
• Prolactina 
• fatores de crescimento (EGF, 
IGF-I, NGF, PDGF) 
• interleucinas 
• hormônio de crescimento 
• gonadotrofinas 
 
INDUTORES DE APOPTOSE 
• esteróides 
• glucocorticóides 
• progesterona 
• hormônio tireóide 
• privação de fator de 
crescimento (IGF-I, EGF, PDGF, 
NGF) 
• fator de crescimento 
transformante  
• Citocinas: TNF-, IL-1, IL-6 
• Fas ligante 
• radicais livres 
• Óxido nítrico 
 
REGULAÇÃO DA APOPTOSE 
Genes responsáveis pela regulação da 
apoptose  conservados desde 
Nematodos a Humanos 
Caenohabditis elegans 
• 1090 células somáticas (diferenciadas) 
•131 eliminadas por apoptose durante o 
desenvolvimento 
Regulação da apoptose: 14 genes  ced (cell 
death abnormal) 
 ced-3 e ced-4  levam à apoptose 
 ced-9  anti-apoptótico 
FAMÍLIA DE PROTEÍNA Bcl-2 
 25 genes Primeira oncoproteína anti-apoptótica 
 
 Descoberta em Linfoma de Células B: t(14;18), gene Bcl-2  
translocado para locos da cadeia pesada da Ig  expressão 
elevada em células B. 
• Localização de Bcl-2: membranas intracelulares  mitocôndria, 
retículo endoplasmático e membrana perinuclear 
• Oncogene Bcl-2: não tem capacidade para estimular 
crescimento celular  aumenta a sobrevivência celular em 
condições de crescimento subótimas  inibindo a apoptose 
• Proteína Bcl-2: capaz de proteger as células de uma ampla 
variedade de estímulos apoptóticos  privação de fator de 
crescimento, irradiação, drogas citotóxicas, calor, monócitos, 
oncogenes desregulados (previne a liberação do citocromo c -
mitocôndria) 
citoplasma mitocôndr
ia 
Localizadas no citosol 
(Bax), membranas 
mitocôndriae RE 
(Bak) 
Bcl-2: ligada à 
membr. mit. e RE 
Localizadas no 
citosol e 
translocadas 
p/mitocôndria 
http://nips.physiology.org/content/vol18/issue3/images/large/1433-3.L.jpeg
CASPASES 
• Caspases: são cisteína proteases que clivam 
proteínas depois dos resíduos aspárticos. 
• CASPASE: Cisteine ASPartic-acid proteASE 
• família de 12 proteínas: 7 envolvidas na apoptose 
• Possuem um resíduo de cisteína no sítio ativo  
clivam proteínas em resíduos de ácido aspártico 
• Pro-caspases (forma inativa): quando clivadas 
(ativas) geram uma cascata de caspases que clivam 
proteínas críticas para a sobrevivência da célula, 
como: 
 
 
 -desmontagem do envoltório nuclear e arcabouço da lâmina 
 -hipercondensação da cromatina 
 -degradação proteolítica das estruturas nucleares e 
citoplasmáticas 
CASPASES 
 CASPASES INICIADORAS 
 caspases -2, -8, -9 e -10 
 
 
processadas e ativadas com a 
ajuda de moléculas 
adaptadoras: 
 
pro-caspase-9: Apaf-1 
pro-caspase-8: FADD/MORT1 
 
 
quando ativadas clivam e 
ativam as pro-caspases 
efetoras 
 
 CASPASES EFETORAS 
 caspases -3, -6 e -7 
 
 quando clivadas: 
responsáveis pela clivagem 
de várias proteínas 
(citoesqueleto e enzimas 
reparo) 
 
 
 mudanças morfológicas e 
bioquímicas características 
da morte celular apoptótica 
 
Caspases inflamatórias:(-1,-4,-
5) 
CASCATA DE CASPASES 
Caspases-2,-3,-9 
Clivagem de proteínas 
nuclear (reparo e integridade 
genômica) 
PARP,DNA-PK, ICAD, 
Gelsolina, Topoisomerase I 
e II 
Caspase-
6 
Clivagem de 
Lâmina e 
NuMA (proteína 
do aparelho mitótico-
nuclear) 
Condensação 
do envelope 
nuclear e 
cromatina 
Caspase-
3 
Clivagem 
de Acinus 
Condensação 
da cromatina 
Fragmentaçã
o do DNA e 
Condensação 
da cromatina 
PROCESSO HISTOLÓGICO DA APOPTOSE 
Passos histológicos 
distintos: 
-Duração de 2-3 horas 
-Processo não sincrônico 
-Mudanças bioquímicas e 
morfológicas 
 
PROCESSO HISTOLÓGICO DA APOPTOSE 
1.Condensação da cromatina no núcleo e rompimento da 
interação célula-célula 
 
 
 
 
 
 
 
 
 -Condensação citoplasmática: (preservação integridade de 
organelas)  disrupção dos contatos desmossomais entre células 
e disrupção do citoesqueleto (enzimas transglutaminase, 
colagenase, TRPM2)  formação de blebs sobre a superfície 
celular. 
 ACINUS 
Degradação DNA nuclear 
(espaços inter-nucleossomal ) → 
endonucleases (Dnase I) 
dependentes de Ca2+ e Mg2+ 
 produz quebras de cadeia 
única 
 no DNA  extremidades 
 com grupos 3’-OH 
 
Fragmentação do DNA internucleossomal 
produz padrão de escada no gel de 
eletroforese. 
PROCESSO HISTOLÓGICO DA APOPTOSE 
 
 2.Fragmentação da célula em corpos apoptóticos  núcleos 
fragmentados e organelas intactas (mitocôndrias e 
lisossomos)  enzimas envolvidas: catepsina D, ativador 
plasminogênio tipo-tecido e RNase. 
 
 
 3.Fagocitose dos corpos apoptóticos 
 células vizinhas normais e 
 macrófagos  degradação pelos 
 lisossomos das células recipientes 
 
Fagocitose dos corpos apoptóticos por macrófagos 
APOPTOSE x NECROSE 
Molecular Biology of the Cell, 5ª Ed. 2008. 
Necrose Apoptose
Estímulos Anoxia, agentes bacterianos,
químicos, físicos
Fisiológicos: fatores de
crescimento.
Patológicos: vírus, radiação,
fatores de crescimentos
Morfologia Afeta grupo de células, edema
intracelular, rompimento das
organelas e da membrana
Ocorre em células isoladas,
organelas intactas, invaginação
da membrana, enrugamento
celular, formação de corpos
apoptóticos
Fragmentação
do DNA
Aleatória, ação de enzimas
liberadas com ruptura das
organelas
Intranuclear, ação de
endonucleases específicas
Bioquímica Não requer energia, sem
síntese de proteínas e não há
controle genético
Requer energia, síntese de
proteínas e comando genético
Reação
Tecidual
Inflamação local e
conseqüências clínicas
Sem inflamação e danos para o
organismo
NECROSE X APOPTOSE 
Necrose x Apoptose - Morfologia 
Robbins, Pathologic basis of disease, 9th edition 
Característica Necrose Apoptose 
Tamanho da célula Aumentado (edema) Reduzido 
Núcleo Picnótico a ausente Fragmentado 
Membrana plasmática Rompida Íntegra 
Conteúdos celulares Digestão enzimática Intactos 
Inflamação adjacente Presente Ausente 
Papel no organismo Sempre patológico Fisiológico ou patológico 
Alterações morfológicas 
Necrose e apoptose em carcinoma hepatocelular. Células 
em necrose à direita com núcleos picnóticos (setas negras). 
Setas amarelas indicam células tumorais em apoptose.