Câncer de Estômago P3 - MT1

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Câncer de Estômago
Objetivos:
1. Conhecer os tipos mais prevalentes de
câncer de estômago (etiopatogenia)
- Desse modo, as patologias do estômago
podem ser divididas em dois grandes
grupos: patologias neoplásicas e não
neoplásicas.
- Entre as doenças não neoplásicas
gástricas, destaca-se a gastrite e
doença ulcerosa péptica.
- Já entre as doenças gástricas
neoplásicas, destacam-se o
adenocarcinoma, o linfoma MALT, os
tumores neuroendócrinos e os tumores
estromais gastrintestinais do estômago
(GIST).
- O adenocarcinoma é a lesão maligna
mais comum do estômago, representando
de 90 a 95% de todos os cânceres
gástricos.
- É o 4º câncer mais comum no mundo.
- É a segunda principal causa mundial de
morte por câncer e parte disso se dá
pela dificuldade em ser detectado nas
fases iniciais da doença.
- No Brasil, é o terceiro tipo mais
frequente entre homens e o quinto entre
as mulheres, sendo mais frequente no
sexo masculino (2:1) com um pico de
incidência entre 50 a 70 anos para
ambos os sexos.
- O câncer gástrico é raro antes dos 35
anos de idade.
- O câncer gástrico é mais comum em
grupos socioeconômicos baixos e em
indivíduos com atrofia de mucosa
multifocal e metaplasia intestinal
- Aproximadamente 3% dos tumores
malignos do estômago são do grupo dos
linfomas, mais frequentemente Linfomas
não-Hodgkin.
Linfoma MALT:
- O linfoma MALT é um tipo de linfoma que
tem origem no tecido linfóide associado a
mucosas. Esse linfoma representa 2% a 5%
dos tumores malignos do estômago e 70%
dos linfomas do trato digestivo.
- O linfoma MALT corresponde ao linfoma de
células B de baixo grau, indolente (pouca
vitalidade, que age com lentidão) e
extranodal (doença linfoproliferativa em
tecidos diferentes dos linfonodos, timo e
tonsilas).
- Normalmente, acomete pacientes com 50
anos e há uma leve preferência pelo sexo
masculino.
- As manifestações clínicas desse tumor são
inespecíficas, incluindo dor abdominal,
perda de peso, náuseas, vômitos e anorexia.
Em até 20% dos casos podem estar
presentes sintomas associados à ulceração
e hemorragia.
- O linfoma MALT apresenta um bom
prognóstico, com sobrevida de cerca de
94% em 5 anos.
Tumores neuroendócrinos:
- Os tumores neuroendócrinos (TNE)
gástricos são um grupo de tumores
epiteliais com diferenciação
neuroendócrina, ou seja, a célula epitelial
desenvolve a capacidade de secretar
hormônios e substâncias bioativas, embora
nem todos exerçam essa função.
- Esses tumores são provocados, na
maioria dos casos, por mutações
Câncer de Estômago
somáticas nas células neuroendócrinas,
induzindo sua proliferação, crescimento
e diferenciação.
GIST - Tumor estromal gastrointestinal:
- O GIST é um tumor mesenquimal, com
comportamento variável. Ele se origina
nas células intersticiais de Cajal, que
controlam o peristaltismo
gastrointestinal.
- Cerca de 54% de todos os GISTs
ocorrem no estômago.
- No estômago, eles possuem uma
localização preferencial no corpo e no
fundo, acometendo a submucosa,
muscular da mucosa ou muscular própria.
- Esses tumores apresentam crescimento
expansivo, formando lesão bem
delimitada e revestida por mucosa, em
geral ulcerada, que podem atingir
grandes dimensões (20 a 30cm).
- Clinicamente, o GIST acomete
pacientes entre 60 e 65 anos,
geralmente, e cursa com sintomas
abdominais vagos, às vezes,
relacionados à ulceração da mucosa.
2. Entender a fisiopatologia do
Adenocarcinoma gástrico (etiologia,
fatores de risco, quadro clínico)
Fisiopatologia:
- Os adenocarcinomas gástricos são
divididos segundo duas classificações: de
Borrmann e de Lauren.
- A classificação de Lauren para
adenocarcinoma gástrico o diferencia
histologicamente em dois subtipos:
intestinal e difuso.
- O subtipo intestinal é um tumor bem
diferenciado com formação de
estruturas glandulares. É o mais comum
no Brasil e em outros países com alta
incidência, predominante em homens
(2:1) com idade média em torno de 55-60
anos.
- Manifestando-se como lesões
expansivas, polipóides e ulceradas na
endoscopia, mais comumente no
estômago distal.
- Está ainda relacionado a presença de
gastrite crônica com atrofia, metaplasia
intestinal e displasia epitelial
antecedendo o aparecimento do câncer.
Sua disseminação é quase sempre
hematogênica para órgãos distantes.
O subtipo difuso é um tumor
indiferenciado sem formações
glandulares, apresentando as famosas
células em anel de sinete (acúmulo de
muco no citoplasma deslocando o núcleo
para a periferia).
- É um tumor infiltrativo manifestando-se
na endoscopia com úlceras infiltrativas
ou linite plástica.
- Acomete mais o estômago proximal e
tem prognóstico pior que o subtipo
intestinal por apresentar maior
probabilidade de metástases precoces.
- Incide igualmente em ambos os sexos e
comumente acomete pacientes mais
jovens.
- Sua disseminação se faz mais
comumente por contiguidade e por
metástases nodais.
- Esse subtipo geralmente não está
associado à gastrite crônica.
Câncer de Estômago
Características histopatológicas
importantes no câncer gástrico:
- Grau de diferenciação
- Invasão da parede gástrica
- Comprometimento de linfonodos
- Presença do anel de sinete
Para o adenocarcinoma precoce, há uma
classificação do tipo O (superficial) com
subclassificações:
- I: polipose/protruso
- IIa: superficial elevado
- IIb: superficial plano
- IIc: superficial deprimido
- III: escavado/ulcerado
A classificação de Borrmann é uma
classificação macroscópica para
achados endoscópicos, utilizada para
adenocarcinomas avançados. Este
sistema divide o carcinoma gástrico em
cinco tipos:
- A OMS reconhece outros tipos de
adenocarcinoma gástrico, como o
adenocarcinoma mucinoso, os quais
apresentam a formação de largos de mucina
em mais de 50% do tumor. Há também o
adenocarcinoma papilífero, composto por
estruturas papilares revestidas de epitélio
neoplásico. Outro tipo é o adenocarcinoma
micropapilar, que é incomum no estômago.
Por fim, o adenocarcinoma com estroma
linfoide, que é o mais frequentemente
associado com a infecção por EBV.
Quadro clínico:
- Em seus estágios iniciais o câncer gástrico
pode muitas vezes ser assintomático ou
provocar sintomas inespecíficos,
dificultando o diagnóstico precoce.
- Os sintomas tardios surgem quando o
tumor está em uma fase avançada da
doença, ou quando já existe metástase e
incluem inchaço, disfagia, dor epigástrica
ou saciedade precoce.
- Os sintomas mais comuns são:
> perda ponderal (62%),
> dor epigástrica (52%),
> náusea (34%),
> anorexia (32%),
> disfagia (26%),
> hematêmese e melena (20%),
> saciedade precoce (17%)
> dor semelhante à da úlcera péptica (17%)
Câncer de Estômago
- Anorexia e náuseas leves são comuns, mas
usualmente não são representativos da
doença.
- O vômito pode ocorrer quando o tumor
invade o piloro, ao passo que a disfagia é o
principal sintoma associado à lesão da
cárdia.
- Pode ocorrer ainda, eructações,
flatulência e distúrbios do hábito intestinal.
- A dor costuma ser constante, sem
irradiação e não aliviada com a ingestão de
alimentos. Em alguns pacientes o alívio
temporário pode ser obtido com o uso de
antissecretórios do ácido gástrico.
- Nos estágios iniciais do câncer gástrico, o
exame físico é normal. Nos estádios tardios,
os pacientes se tornam caquéticos e é
possível palpar massas epigástricas.
- Se houver metástase hepática é possível
encontrar hepatomegalia com icterícia e
ascite. Entre outros sintomas metastáticos,
dependendo da disseminação, destacam-se
dores ósseas, sintomas pulmonares,
hepáticos e neurológicos.
- Pode ocorrer a disseminação por invasão
direta através da parede do estômago, com
adesão ou invasão de estruturas
subjacentes, tais como pâncreas, fígado e
cólon.
- A doença pode também se disseminar,
através dos linfáticos, para os linfonodos
intra e extra-abdominais, destacando-se
dentre estes linfonodos palpáveis na fossa
supraclavicular esquerda (linfonodo de
Virchow-Troisier)
- nódulos ou empastamento do
fundo-de-saco de Douglas ao toque retal
(sinal de Blumer)
- aumento do ovário ao exame ginecológico
(tumor de Krukenberg)- comprometimento do linfonodo
periumbilical (linfonodo de Mary Joseph)
- Ocasionalmente podem ocorrer síndrome
paraneoplásica
Fatores de risco:
- H. pylori
Câncer de Estômago
- dieta
- fumo
- refluxo biliar (estômago operado)
- gastrite autoimune
- hereditariedade
- hipocloridria
- gastrite
- atrofia
- metaplasia intestinal
- miscelânea
- O adenocarcinoma gástrico tem etiologia
complexa e multifatorial. Fatores dietéticos
e hábitos de vida tradicionalmente recebem
grande ênfase no estudo do
adenocarcinoma gástrico.
- Apesar da enorme quantidade de estudos
avaliando o papel do consumo de álcool e da
ingestão de sal e nitratos na dieta na
etiologia do câncer gástrico, não existe
consenso estabelecido no efetivo papel
desses fatores no câncer gástrico.
- O hábito de fumar constitui um fator de
risco. Um estudo europeu estimou que 17,6%
dos casos de câncer gástrico são atribuídos
ao tabagismo.
- A gastrectomia parcial, geralmente a
antrectomia com anastomose de Billroth II,
empregada antigamente no tratamento de
úlcera péptica, está associada ao aumento
de incidência de CA gástrico. Na
patogênese desse tipo de neoplasia, assume
importância a gastrite crônica atrófica, que
surge devido ao refluxo duodenogástrico. A
ação detergente dos sais biliares,
rompendo a barreira mucosa, acelera o
aparecimento da gastrite crônica atrófica,
a qual, em razão de seu baixo poder
cloridopéptico, favorece a proliferação de
bactérias, que, por sua vez, transformam os
nitratos alimentares em nitritos, criando, ao
catalisar a nitrosação das aminas,
condições para a síntese de nitrosaminas,
substâncias altamente carcinogênicas.
- A associação entre CA gástrico, gastrite
autoimune e anemia perniciosa (falta de
b12) é reconhecida há anos.Constitui-se um
fator de risco por conta da acloridria que
ocorre quando as células principais e
parietais do estômago são destruídas por
uma reação autoimune. Essa mucosa
atrófica aumenta o risco relativo de
desenvolvimento de câncer gástrico nos
pacientes com anemia perniciosa.
- A maior parte dos adenocarcinomas
gástricos ocorre esporadicamente, ao
passo que 8 a 10% tem um componente
familiar envolvido, envolvendo mutações
genéticas nos genes p53 e BRCA2.
- É estimado que 1 a 3% dos tumores
gástricos derivam de mutações no gene
codificador E-cadherina, proteína de
adesão celular, originando predisposição
ao CA gástrico
Infecção por H. pylori
- A infecção por Helicobacter pylori
constitui atualmente o maior fator de
risco para o desenvolvimento do
adenocarcinoma distal de estômago,
sendo considerado um carcinógeno tipo 1
para o desenvolvimento do CA gástrico no
homem.
- Sua presença no estômago humano eleva
cerca de 6 vezes a incidência desse tipo
de tumor
Câncer de Estômago
- A associação entre a presença da
bactéria e o câncer gástrico é
semelhante àquela observada entre o
hábito de fumar e o câncer de pulmão.
- Os mecanismos de carcinogênese
gástrica induzidos pela infecção por H.
pylori vêm sendo progressivamente
aclarados e parecem relacionados com a
capacidade de promover desequilíbrio
entre proliferação celular e apoptose,
liberação de citocinas pró-inflamatórias,
formação de radicais livres, desregulação
da Cox-2, subversão da imunidade e
estimulação da angiogênese.
- Além disso, é sabido o papel da
inflamação crônica do trato
gastrointestinal na proliferação, adesão e
transformação celulares. No ambiente
intragástrico, a proteína CagA produzida
por algumas cepas de H. pylori é
atualmente considerada potencial agente
oncogênico direto.
- Essa proteína, produzida pelo gene
CagA, é introduzida nas células epiteliais
gástricas por meio do sistema de
secreção tipo IV do H. pylori (como uma
“seringa molecular”).
- Uma vez injetada no interior da célula
epitelial, essa proteína é fosforilada pelas
cinases da família SRC e ativa a
fosfocinase SHP2, que atua como
oncoproteína humana, e, em conjunto com
outras cinases, são capazes de subverter
a fisiologia celular gerando processos
pré-neoplásicos como ativação de
receptores de fatores de crescimento,
proliferação celular aumentada, evasão
de apoptose, angiogênese sustentada,
dissociação celular e invasão tecidual,
entre outros.
- Também fatores relacionados com o
hospedeiro têm sido estudados no
processo de carcinogênese gástrica
associada ao H. pylori. El-Omar et al., em
trabalho memorável, estudando pacientes
com câncer gástrico e familiares de
portadores de câncer gástrico,
demonstraram que fatores genéticos do
hospedeiro – polimorfismos dos genes que
codificam a interleucina IL-1-beta – são
capazes de aumentar a possibilidade de
resposta hipoclorídrica crônica à
infecção por H. pylori e o risco de câncer
gástrico, presumivelmente por alterar os
níveis de IL-1-beta no estômago,
sugerindo a razão de alguns indivíduos
infectados por H. pylori desenvolverem
câncer gástrico, ao passo que outros não
o fazem.
Infecção por Epstein-Barr (EBV)
- responsável por cerca de 10% dos casos.
- Aqui, o adenocarcinoma é proximal e
com estroma linfóide. Além disso, essa
infecção pode ocorrer por diversos
alimentos salgados, nitratos, defumados e
baixos em antioxidantes.
- Em relação às alterações moleculares do
adenocarcinoma gástrico, pode-se
caracterizar como um grupo heterogêneo
de tumores. A classificação TCGA (The
Cancer Genome Atlas) classifica
diferentes tipos de adenocarcinomas
gástricos: EBV-positivo, instabilidade por
microssatélites, instabilidade
cromossômica e estabilidade genômica.
- Essa classificação se relaciona com os
aspectos morfológicos e evolução clínica
desses diferentes tipos de
adenocarcinomas gástricos. Além disso,
há diversas alterações moleculares
pontuais detectadas nesse tipo de
neoplasia.
Câncer de Estômago
- O gene CDH1, que codifica a proteína de
adesão E-caderina, é frequentemente
mutado em carcinomas de tipo difuso.
- Outras alterações incluem a
instabilidade de microssatélites, mutação
do gene APC, TP53, amplificação do
ERBB2, mutações de ARID1A, KRAS e
PIK3CA, e deleções de PTEN, SMAD4 e
CDKN2A. A identificação de instabilidade
de microssatélites e da amplificação do
ERBB2 é importante, pois pacientes com
essa condição podem ser candidatos para
uma terapia-alvo direcionada.
Se liga! A instabilidade de microssatélites
consiste no acúmulo de mutações em
sequências repetitivas de DNA, que
formam algumas partes do genoma. Isso
ocorre quando há deficiência nos
mecanismos de reparo do material
genético associado a alguns genes (MMR).
3. Explicar como é realizado o
diagnóstico do câncer de estômago
(exames lab, imagem, rastreio)
- Nos casos de doença precoce, o
diagnóstico se dá a partir de endoscopias
em pacientes com outras queixas.
- Endoscopia digestiva alta para
rastreamento de câncer gástrico é
recomendada a partir dos 40 anos
- Nos casos de doença avançada, os
exames laboratoriais podem demonstrar
anemia (42% dos casos), presença de
sangue oculto nas fezes (40%,
hipoproteinemia (26%) e anormalidades
das provas de função hepática (26%)
- A determinação dos níveis plasmáticos
de pepsinogênio A e C em combinação
com a soropositividade do H. pylori tem
sido sugeridas como exames promissores
para o rastreamento de lesões
pré-malignas no estômago.
- A endoscopia quando combinada a
biópsia e citologia tem precisão
diagnóstica de 98% para ambos os tipos
de câncer gástrico.
- Indicação de endoscopia: Idade > 45
anos, Dispepsia, Sinais de alarme (perda
ponderal, anemia, sangramento, disfagia,
vômitos recorrentes, massa abdominal
palpável, gastrectomia prévia, história
familiar de CA gástrico.
- Pela endoscopia é obtida a classificação
de Borrmann que já discutimos e a partir
desse estadiamento, obtemos a
implicação prognóstica.
- A biópsia é fundamental para
confirmação diagnóstica.
Câncer de Estômago
- Os sinais radiológicos que sugerem
malignidade são:
- Uma úlcera gástrica benigna geralmente
se apresenta com uma base regular e lisa,
enquanto uma úlcera maligna se manifesta
com uma massa em torno da lesão, pregas
irregulares e base irregular.
- Outros métodos de imagem, comoa TC
do abdome, podem delimitar a extensão
do tumor primário, bem como a presença
de metástase para linfonodos regionais ou
a distância.
- O ultrassom endoscópico é capaz de
determinar a profundidade e a
penetração do tumor na parede gástrica
e revelar a presença de metástases para
linfonodos regionais, sendo
particularmente útil no estadiamento de
tumores precoces.
- Marcadores tumorais não têm sido ajuda
no diagnóstico de tumores precoces,
somente em tumores mais avançados.
Níveis de antígeno carcinoembriogênico
(CEA) não têm papel no diagnóstico do CA
gástrico, embora possam ser úteis para
avaliar a possibilidade de recidiva no
seguimento pós-operatório.
- Outras ações propedêuticas utilizadas
no estadiamento: RNM do abdome,
pet-scan, US de abdome e laparoscopia.
Tomografia: A TC é considerada um bom
método para detecção de metástases à
distância, possuindo maior sensibilidade
quando comparada à radiografia simples.
Para o estadiamento do adenocarcinoma
gástrico possui uma acurácia que varia de
40 a 50%, não sendo a melhor escolha.
Essa baixa acurácia implica na
ineficiência na detecção de tumores <T2
no sistema TNM.
Ecoendoscopia: A ecoendoscopia é uma
associação entre a endoscopia digestiva
alta (EDA), utilizada para o diagnóstico, e
a utilização do ultrassom. É o principal
exame para o estadiamento e
estratificação de riscos do paciente com
tumor e avalia a profundidade do tumor e
envolvimento linfonodal regional. Lesões
pequenas menores de 2cm de diâmetro
podem ser submetidas à ressecção
endoscópica da mucosa ou da submucosa.
Essa ressecção pode fornecer dados ao
patologista na obtenção do diagnóstico
preciso e ser potencialmente curativa pra
cânceres em estágios iniciais, evitando a
necessidade de qualquer intervenção
cirúrgica mais invasiva.
Laparoscopia: Outro exame utilizado é a
laparoscopia, que possui uma
sensibilidade maior que 95%. É feito em
pacientes em que os demais exames de
estadiamento não revelam metástases à
distância. Seu objetivo é nos certificar
que de fato não existem metástases. A
videolaparoscopia visualiza eventuais
implantes peritoneais que não foram
identificados pela TC, podendo avaliar a
possibilidade de implantes hepáticos e
permitindo a coleta de material para
estudo histológico e citológico.
Câncer de Estômago
4. Conhecer o �o do câncer de estômago
(e prognóstico)
- Apesar da cirurgia ser a única chance
de cura do câncer gástrico, existem
algumas formas de tratamento
multidisciplinares, as quais envolvem uma
equipe composta por médicos cirurgiões,
patologistas, gastroenterologistas,
oncologistas e radioterapeutas. (SITARZ,
2018).
- dependendo da análise clínica, os
tratamentos podem ser combinados
entre si ou até mesmo com intervenções
cirúrgicas.
- De modo geral, as opções de
tratamento para o câncer de estômago
incluem:
= quimioterapia
= quimioradioterapia
= radioterapia paliativa
= terapia direcionada (como a
anti-angiogênica)
= imunológica,
além das opções de cirurgia:
= ressecção endoscópica
= gastrectomia
= linfadenectomia
= recuperação aprimorada
= cirurgia minimamente invasiva).
(SMYTH, 2020).
- A cirurgia é o único tratamento curativo
para a doença, e também a forma final de
determinar o estadiamento.
- O prognóstico depende do estágio da
doença e da localização do tumor.
- A cirurgia curativa deve ser tentada na
ausência de metástases à distância; o
cirurgião, sempre que possível, deve
ressecar toda a extensão da neoplasia
(mesmo no estágio T4 – tumor invadindo a
serosa ou estruturas adjacentes). Devido à
tendência do câncer gástrico em se
disseminar de forma intramural, o tumor
deve ser ressecado com uma ampla margem
de segurança.
- A linfadenectomia é obrigatória e costuma
ser feita de três maneiras: LD1, retidas dos
linfonodos até 3cm da margem de
ressecção; LD2, LD1 + linfonodos das
artérias mais próximas; LD3, LD2 +
linfonodos do ligamento hepatoduodenal,
pâncreas e raiz do mesentério do delgado
- Nos casos onde o estadiamento
pós-cirúrgico mostra acometimento
linfonodal ou de órgãos adjacentes alguns
pacientes podem ter benefício na sobrevida
com a radioquimioterapia adjuvante (após a
cirurgia).
Câncer de Estômago
-> Tratamento quimioterápico e
radioterápico:
- A indicação de tratamento
quimioterápico adjuvante ao tratamento
cirúrgico para pacientes considerados
de alto risco para recaída tem-se
tornado mais consistente, de acordo com
resultados de estudos recentes.
- A maioria dos autores sugere que, para
pacientes de alto risco, um esquema
poliquimioterápico seja empregado em
pelo menos quatro ciclos.
- A quimioterapia primária ou
neoadjuvante não tem ainda papel
estabelecido no tratamento de CG,
devendo ser evitada fora dos protocolos
de pesquisa.
- Adição ou não da radioterapia vai
depender da experiência e das
condições técnicas e de aparelhagem de
cada serviço, e deve ser evitada sempre
que tais condições não forem
consideradas adequadas.
- A quimioterapia é diferente para
pacientes em estágios iniciais de câncer
gástrico e pacientes em estágios
avançados.
- o tratamento inicial preferível consiste
na administração de um dupleto de
platina-fluoropirimidina, contudo, caso a
platina seja contraindicada para alguns
pacientes, o irinotecano pode ser usado
em combinação com a fluoropirimidina.
- Já em casos de câncer gástrico
ressecável localmente avançado a
quimioterapia perioperatória, tem sido
uma opção muito valiosa independente
do subtipo histológico do paciente.
- A respeito da quimioradioterapia, foi
demonstrado por meio de estudos
históricos, que as chances de sobrevivência
do indivíduo que a realizada isoladamente
são vantajosas, além de que, é
recomendado para pacientes que não
receberam nenhuma outra terapia
neoadjuvante, a quimiorradiação
pós-operatória.
- Em contrapartida, a radioterapia paliativa
é recomendada em casos de cânceres
gástricos irressecáveis com a presença de
anemia, e/ou quando existe alguma
obstrução pilórica ou cardíaca. (SITARZ,
2018).
- Quanto às terapias direcionadas, sabe-se
que consistem no uso de medicamentos,
geralmente na forma de monoclonais e
inibidores de moléculas pequenas, com
características excepcionais do câncer, a
fim de encontrar e destruir as células
cancerígenas.
- A terapia imunológica, bloqueadora de
evasões imunológicas do câncer, tem sido
classificada como uma terapia de terceira
linha após a detecção de uma melhora
significativa na sobrevida geral, com
nivolumab. No entanto, ainda existem
pesquisas em andamento quanto ao uso de
terapias imunológicas no câncer gástrico.
(JOHNSTON, 2018).
- Por fim, mas não menos importante, se
encontram os cuidados paliativos para
pacientes em estágios avançados, que
apesar de não serem exclusivamente
considerados um tratamento ativo como os
anteriores, podem controlar os sintomas e
proporcionar qualidade de vida aos
indivíduos, sendo uma parte essencial do
caminho do paciente.