Quimica Medicinal - SAR

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Química Medicinal - Relação Estrutura Atividade - SAR
Prof. Me Fabiano Sousa
Escada, 28 de agosto de 2023
As interações de um fármaco com o sitio de ação ocorrem durante a chamada fase
farmacodinâmica e são determinadas pelas forças intermoleculares atrativas e
repulsivas., i.e hidrofóbica, eletrostática etc.
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❑ Considerando o modo de exercerem a ação biológica, os fármacos podem ser
divididos em 02 grandes classes:
1. Estruturalmente inespecíficos
2. Estruturalmente específicos.
❑ Fármacos Estruturalmente Inespecíficos:
• São aqueles em que a ação biológica não está diretamente ligada à estrutura
química específica do fármaco, e sim às suas propriedades físico-químicas.
• Essa classe de fármacos apresenta baixa potencia e seus efeitos dependem
do uso de doses elevadas ou da acumulação da substância. Por exemplo:
coeficiente de partição (P), pKa, para promoverem o efeito farmacológico
evidenciado.
• Anestésicos são um exemplo clássico de substancias que pertencem a essa
classe.
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Halotano
isoflurano
Sevoflurano
Correlação entre as propriedades físico-químicas e a atividade analgésica
dos fármacos inespecíficos
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❑As vezes as modificações estruturais podem alterar o mecanismo de 
interação com a biofase
❑Um exemplo, são os anticonvulsantes - pentobirtal.
❑Substituindo o oxigênio pelo enxofre aumenta a lipofilicidade, e em 
consequência altera o perfil de atividade.
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Pentobirtal tiopental
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❑ O protótipo imidazol apresentava eficácia nos ensaios clínicos como
cardiotônicos, no entanto, promovia flashes brilhantes devido efeito
adversos no sistema nervoso central.
❑ Modificações ocorreram para minimizar esses efeitos, houve a
descoberta da sumazola, análogo ao grupo sulfinlia (log P) resuzido e
não apresentar efeitos centrais indesejados.
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imidazol Sumazola
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❑ Fármacos Estruturalmente Especifico:
• Exercem efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada
biomacromoleculas –alvo;
• O reconhecimento molecular do fármaco pela biomacromecula é dependentes
do arranjo espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades
estruturais;
• A interação é semelhante ao modelo chave-fechadura.
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❑ São eficientes em concentrações menores do que os fármacos estruturalmente
inespecíficos;
❑ Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental,
grupos funcionais e orientação espacial) responsável pela ação biológica
análoga que produzem;
❑ Pequenas alterações em sua estrutura química resultam em alterações
significativas na atividade farmacológica, obtendo-se assim compostos que têm
ação desde antagônica até análoga à do fármaco matriz
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Modelo chave-fechadura e o reconhecimento ligante-receptor 
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Afinidade e atividade dos ligantes de receptores benzodiazepineos
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❑Agonista:
• Molécula que se liga ao receptor e o estabiliza em uma determinada
conformação
❑Antagonista:
• Molécula que inibe a ação de um agonista, mas não exerce nenhuma
efeito na ausência do agonista;
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❑Antagonista de receptor:
• liga-se ao sitio ativo ou a um sitio alostérico de um receptor;
• Podem ser dividido em dois:
❑ Irreversíveis
• Se ligam aos receptores de modo irreversível;
❑Reversíveis
• Se ligam aos receptores de modo reversível.
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❑Antagonista sem receptor:
• Não se liga ao receptor do agonista, inibe a capacidade do agonista de
iniciar uma resposta;
• Podem ser:
❑Químicos
• Inativam os antes de ele ter a oportunidade de atuar
❑ Fisiológicos
• Produzem o efeito fisiológico oposto aquele do agonista.
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❑Antagonistas não-competitivos dos Receptores
• Podem ligar-se ao sitio ativo ou alostérico de um receptor;
❑Agonistas parciais
• É uma molécula que se liga ao receptor em seu sitio ativo, mas que só produz
uma resposta parcial, mesmo que todos os receptores estejam ocupados
❑Antagonista competitivos
• Liga-se reversivelmente ao sitio de um receptor
❑Agonista inverso
• Atua de modo a abolir a atividade intrínseca (constitutiva) de receptor livre
(não ocupado)
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Interações envolvidas no reconhecimento molecular ligante-sitio receptor
A afinidade e a especificidade da ligação molécula-sitio receptor, são
determinados por interações intermoleculares:
Forças eletrostática:
❑ Ligações de hidrogênio
❑Dipolo-dipolo,
❑ Íon-dipolo,
❑ Ligações covalentes
❑ Interações hidrofóbicas.
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❑ Forças eletrostática:
• São aquelas resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de caras
opostas;
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Reconhecimento molecular do flurbiprofeno
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❑ Forças eletrostática:
• Podem incluir dois tipos de interações, que variam energeticamente 1 e
7kcal/mol;
a) íon-dipolo, força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra
polarizável, com carga oposta àquela do íon.
b) Dipolo-dipolo, interação entre dois grupamentos com polarizações de cargas
opostas. Essa polarização, decorrente da diferença de eletronegatividade
entre um heteroatomo, e um átomo de carbono.
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❑ Interações íon-dipolo A e B, dipolo-dipolo C e o reconhecimento
fármaco-receptor
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❑A interação do substrato natural da enzima ferro-heme depende da
tromboxana sintase (TXS);
❑Essa interação envolve a formação da interação íon-dipolo regiosseletiva
entre o Ferro e o oxigênio;
❑Esse reconhecimento é responsável pelo rearranjo que permite a
transformação prostraglandina H2 (PGH2) no trombogênico e vasoconstritor
tromboxana A2 (TXA2);
❑Essa interação, auxilia na no desenvolvimento de fármacos antirrômbicos
capazes de inibir a TXS;
❑O Ozagrel é um exemplo desse sistema;
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❑ As interações entre os compostos aromáticos e heteroaromáticos são dipolares e
tem uma grande relevância no reconhecimento moleculardo fármaco
antiAlzheimer, Tacrina (THA) pela enzima acetilcolinoesterase (AChE).
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❑Outras interações estudadas recentemente são as interações dipolo-dipolo para
o reconhecimento ligante-receptor no planejamento de novos fármacos, são
chamados de interações de halogênios;
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❑ Um potente inibidor da
catepsina L, planejando
pela troca de uma
subunidade metila por um
átomo de iodo capaz de
fazer ligação de
halogênio com o oxigênio
carbonilico do resíduo de
glicina, aumenta 20x a
afinidade pelo bioreceptor
–alvo.
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❑ Forças de dispersão
❑ São conhecidas como forças de dispersão de London é um tipo de interação de
van der Waals;
❑ Interação se caracteriza pela aproximação de moléculas apolares com dipopo-
induzido.
❑ Essa interação é de extrema importância paro processode reconhecimento
molecular do fármaco.
❑ A losartana, fármaco anti-hipertensivo que atual como antagonista de receptores
de angiotensina II.
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❑ Interações hidrofóbicas
❑ São forças fracas e ocorrem da interação de cadeias ou subunidades apolares ou
hidrofóbicas, presentes tanto no sitio receptor como no ligante;
❑ Em vista do grande numero de subunidades hidrofóbicas presentes na estrutura de
peptídeos e fármacos;
❑ A interação pode ser considerada importante para o reconhecimento da
micromoléculas pela biomacromolecula;
❑ Exemplo: o fator de ativação plaquetária (PAF) com os eu biorreceptor, por meio de
reconhecimento da cadeia alquílica.
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Reconhecimento molecular do PAF via interações hidrofóbicas
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❑ Ligação de Hidrogênio
• São as mais importantes, sendo responsáveis pela manutenção das
conformações bioativas de macromoléculas nobres à vida: alfa-hélice e
folhas beta;
• Essas ligações são feitas por FON;
• Exemplos dessas interações é o fármaco saquinavir – tratamento HIV.
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Parâmetros utilizados
• Crum-Brown e Fraser (1870) → Resposta biológica (RB) era função da
estrutura química (fC).
• Atualmente, há vários estudos que tentam explicar a relação entre estrutura
química e atividade biológica do lead.
• Os parâmetros são divididos em quatro grandes famílias:
• Solubilidade,
• Eletrônicos empíricos,
• Eletrônicos semi-empíricos
• Estéticos;
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
• Mede o grau de atracão dos fármacos pelos lipídeos e regiões hidrofóbicas,
ou seja, interação entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do receptor;
• Alguns ésteres possuem atividade anestésicas e devido a reação com sua
lipofilicidade;
• Outros grupos possuem atividade devido seus coeficientes de partição em
solventes polares e apolares;
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
• Certos grupos conferem hidrossolublidade às moléculas que fazem parte
são eles:
• -OSO2Na, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e -SO2H (ordem decrescente de
eficiência)
• Os menos eficientes são:
• -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, –NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -
COOR, -Cl-, Br- e I-
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
• Grupos lipofílicos, hidrofóbicos ou apolares, tornam lipossolúveis:
• Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, arilalquilicos e hidrocarbonetos
policíclicos
• Compostos que apresentam duas regiões distintas: lipofílica e hidrofílica
esses compostos são chamados anfifílicos.
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
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❑ Propriedades físico-químicas e atividade biológica
• Paramentos de solubilidade:
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❑ Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos
• Efeitos gerais de grupamentos
• A atividade desses fármacos depende diretamente de seu tamanho, forma e
distribuição eletrônica;
• Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármacos podem exercer
dois tipos de efeitos
o Estéricos
o Eletrônicos
• São importantes por dois motivos:
• Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica
• Modificar a intensidade de determinada ação biológica
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❑ Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos
• Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH3)
• São bolares e determinam as características fisico-químicas dos fármacos;
• Grupos ácidos, como SO3H atribuem a molécula atividade tripanomicida e
quimioterápicos;
• Ésteres alquílicos dão a molécula maior lipofilicidade e atividade anestésica;
• Bases fortes apresentam reduzida atividade biológica;
• Aminas quaternárias ionizadas e aminas primarias, secundarias e terciarias
protonadas;
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❑ Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos
• Grupos hidroxila (OH)
• Há dois efeitos farmacológicos principais:
• Alteração das proteínas (melhorando a solubilidade)
• Modificação da reatividade química (interação fármaco receptor)
a) In vivo (sofrem hidroxilação) e podem gerar produtos:
b) Menos ativos que o fármaco matriz ou até inativo;
c) Mais ativo que o fármaco matriz;
d) Diferentes na atividade com relação ao fármaco matriz;
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❑ Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos
• Grupos tiolicos e dissulfetos (SH)
• Tem a capacidade:
• Intercorverter-se em dissulfetos (reação de oxirredução)
• Adicionar-se a ligação duplas
• Formar complexos com metais pesados (cistina e penicilina)
• Formar complexos de adição ao anel pirimídico de certas enzimas
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❑ Efeitos farmacológicos de grupamentos específicos
• Grupos nitros (NO2)
• Os efeitos são fisicoquimicos, bioquimics e farmacológicos
• Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica;
• Pelo seu efeito indutivo ele forma quelatos, modifica a quelação e modifica a
polarização da molécula;
• Aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco
• Acao quimioterápica dos compostos nitrados é consequência de redução à
aminas ;
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• Alterando o grau de insaturação:
• Remoção de duplas ligações → aumenta o grau de
flexibilidade da molécula → mais fácil encaixe do análogo
nos sítios ativos e receptores → conformação mais
adequada OU mudança ou na perda de atividade
❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Introdução de uma dupla ligação → aumenta a rigidez da
estrutura.
• Isômeros E e Z podem ter atividades bem diferentes.
• Mais sensíveis à oxidação metabólica
❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Alteração no tipo de atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Introdução ou remoção de anel:
• Introdução de anel → mudança na conformação e aumento
do tamanho global do análogo.
• Difícil prever o resultado na potência e tipo de atividade.
• Aumento de tamanho: útil no preenchimento de uma fenda 
hidrofóbica num sítio-alvo (fortalece a ligação do fármaco 
ao alvo).
• Pode levar a agonistas mais ativos, antagonistas ou perda
da capacidade de ligação como o sítio alvo.
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Introdução de anéis pequenos:
• Reduz a possibilidade de produzir um análogo que é
grande demais para o sítio alvo.
• Reduz a possibilidade de existência de confôrmeros.
Estabilidadepode variar com a introdução de anéis.
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
Introdução de anéis aromáticos:
• Rigidez na estrutura.
• Aumento do tamanho do análogo.
• Os elétrons π podem ou não melhorar a ligação com o sítio alvo.
• Sistemas aromáticos heterocíclicos: introdução de grupos funcionais
extras → podem afetar potência e atividade.
• Sistemas de anéis (sistemas maiores): análogos resistentes ao
ataque enzimático por impedimento estérico.
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Introdução de novos substituintes
• Grupamentos metila:
• Introdução de grupamentos metila: aumento da lipofilia
restrições estéricas
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo:
• Aumento da taxa de metabolismo por oxidação do CH3 → COOH
• Aumento da taxa de metabolismo por transferência do grupo metila
para outro composto
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Halogênios:
• Introdução de halogênios:
• Aumento da lipofilia (tendência a acumular em tecidos adiposos)
• C-F: mais forte que C-H
• C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H → compostos mais reativos
• Cl↔CF3 : tamanhos semelhantes
• Dependência da posição de substituição
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Grupos hidroxila:
• Introdução de hidroxilas:
• Aumento da hidrofilia
• Novo centro para formação de ligações de H com o sítio alvo
• No caso de grupamentos fenólicos → ação bactericida
• Metabolismo: maior conjugação e eliminação (livre ou conjugado)
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❑ Fatores eu influencia na atividade
Grupos básicos:
Introdução de: Aminas: -NH2, -NHR, -NR2
Amidinas: 
Guanidinas:
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• pH fisiológico: encontram-se ionizados
• Baixa lipofilia
• Pode favorecer a interação com o sítio alvo por ligação
iônica ou ligação de H
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Grupos ácidos carboxílicos e sulfônicos:
• Introdução de grupos ácidos carboxílicos →
• aumento da hidrofilia
• pH fisiológico: encontram-se ionizados
• Eliminação mais fácil
• Obtenção de análogos com atividades diferentes
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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❑ Fatores eu influencia na atividade
• Introdução de grupos ácidos sulfônicos → sem efeito na atividade
• Maior taxa de eliminação
• Grupos tióis, sulfetos e outros contendo enxofre:
• Prontamente metabolizados por oxidação: pouco usados para
estudos de REA
• Melhora a quelação de metais
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❑ Fatores eu influencia na atividade
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