03- Amenorreias

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Marc 3: Amenorreia e SOP 
Objetivos: 
1- Revisar a fisiologia da puberdade (eixo HHG); 
2- Estudar a propedêutica da amenorreia (primária e secundária): fatores de risco, manifestações clínicas, etiologia e epidemiologia; 
3- Entender a conduta da amenorreia (diagnóstico e tratamento); 
4- Compreender as doenças associadas à amenorreia (SOP, sinequia, hímen imperfurado, tumores, síndrome de Tunner, DM e obesidade); 
5- Analisar os testes diagnósticos para identificar as etiologias (teste de provocação de progesterona / ativação do eixo HHG). 
Revisar a puberdade: 
Puberdade é o período de transição entre a infância e a vida adulta, fase biológica de crescimento e desenvolvimento na qual ocorrem 
modificações marcantes, físicas e psicológicas, que culminam com maturidade sexual e capacidade de reprodução e é resultante da inter-relação 
entre fatores genéticos e ambientais. Ela se caracteriza por aparecimento dos caracteres sexuais secundários, aceleração do crescimento linear e 
maturação gonodal (ovários e testículos), resultando na aquisição da função reprodutiva. O desenvolvimento puberal é constituído por dois 
eventos fisiológicos independentes: a adrenarca, definida como o aumento de andrógenos adrenais, por ação da deidroepiandrosterona (DHEA) 
e sua forma sulfatada (DHEA-S), e a gonadarca, caracterizada pela reativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonárdico, estimulado pela secreção de 
gonadotrofinas (GnRH), que ativa o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH). 
A secreção de GnRH é coordenada por uma rede neuronal complexa, constituída de neurônios secretores de fatores estimulatórios 
(kisspeptina, glutamato, glicina, norepinefrina, dopamina, serotonina) e/ou inibitórios (opioides endógenos, ácido gama-aminobutírico, 
neuropeptídio Y, peptídio intestinal vasoativo, CRH, melatonina etc.) e pela ativação recíproca de mecanismos de comunicação glia-neurônio. O 
eclodir da puberdade está relacionado primordialmente ao eixo hipotálamo-hipófise-gônada (HHG). O núcleo arqueado e seus neurônios 
secretórios liberam GnRH, transportado para a hipófise anterior, estimulando a secreção do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-
estimulante (FSH), que exercem influência sobre as gônadas. No sexo masculino, o LH é o estímulo primário para a síntese de testosterona, 
enquanto o FSH estimula a espermatogênese. No sexo feminino, LH e FSH são essenciais para a síntese de esteroides e para a ovulação. 
 
Na puberdade, há uma redução dessa atividade inibitória. No sexo feminino, o LH é o principal regulador da biossíntese de esteroides 
nos ovários, nos quais ele estimula a conversão do colesterol a pregnenolona e a síntese de andrógenos nas células da teca e intersticiais. Por sua 
vez, o FSH regula o processo final de conversão dos andrógenos a estrógenos. Na vida adulta, as ações coordenadas do LH e FSH no ovário regulam 
o crescimento folicular, a ovulação e a manutenção do corpo lúteo. No sexo masculino, o LH estimula a síntese e a secreção da testosterona pelas 
células de Leydig, ao passo que o FSH atua principalmente nas células de Sertoli, com ação primordial nas fases iniciais da espermatogênese. No 
período neonatal, a secreção de LH e FSH encontra-se elevada devido à imaturidade dos mecanismos hipotalâmicos regulatórios da secreção de 
gonadotrofinas. Esse período denominado “minipuberdade” é seguido por um período de quiescência hormonal, durante o qual o eixo 
gonadotrófico apresenta baixa atividade, devido aos mecanismos inibitórios hipotalâmicos dependentes e independentes dos esteroides sexuais. 
Nas meninas, o desenvolvimento das mamas (telarca) é o aspecto mais marcante e prontamente reconhecido, geralmente entre 8 e 
13 anos de idade. Nos meninos, o primeiro sinal puberal é o aumento do volume dos testículos, que geralmente ocorre em média entre 9,6 e 14 
anos de idade. A puberdade é considerada precoce quando o aparecimento dos caracteres sexuais secundários (telarca, pubarca e menarca) 
ocorre antes dos 8 anos de idade no sexo feminino, e antes dos 9 anos no sexo masculino. A puberdade precoce (PP) geralmente é classificada 
em PP central (PPC) e PP periférica (PPP). Na PPC, o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é decorrente da ativação prematura do 
eixo hipotálamo-hipófise-gonádico. Em contrapartida, a PPP resulta da produção autônoma dos esteroides sexuais. A PP também é classificada 
como isossexual, quando os caracteres puberais são concordantes com sexo, ou heterossexual, quando há discordância entre os caracteres 
puberais e o sexo do(a) paciente. 
Do ponto de vista clínico, a PPC mimetiza a puberdade fisiológica em uma idade precoce, logo o aparecimento dos caracteres sexuais 
geralmente segue a seguinte ordem: telarca, pubarca e, posteriormente, menarca, nas meninas. Nos meninos é gonarda, pubarca e espermarca. 
O intervalo de evolução de um estágio puberal é, em média, de 6 meses. Diferentemente, as formas periféricas de puberdade precoce podem ser 
caracterizadas por rápida evolução e aparecimento desordenado dos sinais puberais. Por outro lado, define-se como retardo puberal, nas meninas, 
a ausência de desenvolvimento de mamas após os 13 anos de idade e, nos meninos, a ausência do aumento do volume testicular após os 14 anos. 
De modo geral, quando o período de desenvolvimento for superior a 4 a 5 anos, a partir dos primeiros sinais puberais, até ser atingido o volume 
testicular de adulto ou a menarca, o adolescente precisa ser avaliado. 
O diagnóstico diferencial entre as formas de precocidade sexual baseia-se nas dosagens das gonadotrofinas em condição basal e durante 
o teste de estímulo com GnRH. Esse teste consiste na administração de 100 ug de GnRH IV com coletas do LH e FSH nos tempos 0, 15, 30, 45 e 60 
min. Um pico de LH > 9,6 U/L nos meninos e > 6,9 U/L nas meninas representa resposta puberal e, consequentemente, confirma o diagnóstico de 
PPC. 
 
Amenorreia: 
A ocorrência regular de ciclos menstruais é resultado do funcionamento adequado do eixo hipotálamo-hipófise-ovário e sua integração 
com o útero. Deste modo, a ausência anormal da menstruação, em mulheres menacme, é um indicativo de alguma disfunção hormonal. As 
amenorreias podem ser classificadas em primária ou secundária. A inexistência da menarca, isto é, a ausência da primeira menstruação 
espontânea, caracteriza a amenorreia primária e deve ser investigada quando: 
- Até os 13 anos e sendo observada completa ausência de caracteres sexuais secundários; 
- Até os 15 anos com caracteres sexuais presentes; 
- Até três anos após o início do desenvolvimento das mamas, se isto se deu antes dos 10 anos de idade; 
Em contrapartida, a ausência de menstruação após a existência de ciclos menstruais é denominada amenorreia secundária e deve ser 
investigada quando a menstruação não ocorre por três meses ou três ciclos menstruais consecutivos (ou 6 meses quando o ciclo é irregular). 
Ainda, na presença de características sexuais secundárias antes dos 16 anos e ausência de menstruação, porém com dor pélvica cíclica, deve-se 
iniciar investigação pelo risco de criptomenorreia (obstrução canalicular causada por agenesia de porção mulleriana da vagina ou defeito do seio 
urogenital, como hímen imperfurado; ou, na presença de alterações dos órgãos genitais ou de estigmas somáticos sugestivos de alterações 
genéticas (ex.: síndrome de Tunner), deve-se iniciar a investigação independente da idade. 
Na investigação clínica, é importante investigar o período de surgimento da telarca e da pubarca, pois a presença de ambas associadas 
ao estirão do crescimento caracteriza o processo puberal. O desenvolvimento inadequado das mamas sugere deficiência de estradiol; a ausência 
ou escassez de pelos, principalmente com mamas normodesenvolvidas, sugere deficiência de receptores androgênicos. O retardo no crescimento 
pode associar-se à síndrome de Turner ou, menos frequentemente, à deficiência de hormôniode crescimento (GH). A presença de estresse, 
alteração de peso, alteração de hábitos alimentares e atividade física ou de doenças crônicas podem associar-se à amenorreia hipotalâmica ou 
hipofisária. Em torno de 60% das mulheres que praticam exercícios físicos de forma intensa podem apresentar amenorreia, de origem central ou 
psicogênica. 
O hipotireoidismo primário e o diabetes tipo II podem ocasionar hiperprolactinemia e hiperinsulinemia, respectivamente, causando 
amenorreia. Na presença de dor pélvica cíclica (cólica) de caráter progressivo, associada à amenorreia primária, com hormônios normais e útero 
funcionante, pode haver obstrução do fluxo menstrual. Fogachos, secura vaginal sugerem hipoestrogenismo, e podem ser decorrentes de falência 
ovariana prematura. O hiperandrogenismo (acne, hirsutismo, virilização) podem relacionar-se à anovulação hiperandrogênica característica da 
síndrome dos ovários policísticos, mas também presente na hiperplasia adrenal congênita (forma não clássica). Galactorreia espontânea ou à 
expressão das mamas sugerem hiperprolactinemia e ausência da menstruação pós-parto pode sugerir síndrome de Sheehan. 
No exame físico, devem ser avaliados: altura, peso e índice de massa corporal (na síndrome de Turner ou na síndrome de 
insensibilidade androgênica completa, estatura baixa ou alta, respectivamente e obesidade/desnutrição ou perda rápida de peso podem estar 
associadas a alterações do padrão menstrual). Além disso, deve-se avaliar também o estágio de desenvolvimento dos caracteres sexuais 
secundários (estágios de Tanner), pois indica o nível de atividade estrogênica; a presença de estigmas somáticos; a envergadura, que pode indicar 
alguns estados de hipogonadismo; a presença de hirsutismo; e o exame genital, para investigar o diagnóstico de hímen imperfurado de vagina 
curta, de atrofia genital e outras malformações vaginais e de colo. 
Na avaliação laboratorial, a dosagem sérica de hormônio foliculoestimulante (FSH) é útil para indicar comprometimento da reserva 
ovariana. Quando acima de 12-20 mUI/mL, indica baixa reserva folicular ovariana, e valores acima de 25 mUI/mL sugerem falência ovariana. A 
hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de amenorreia e, por isso, a dosagem de prolactina plasmática deve fazer parte 
da rotina de investigação da amenorreia secundária. Quando houver suspeita de disfunção tireoidiana, inclui-se o TSH. Para exames de imagem, 
a ultrassonografia pélvica transvaginal ou por via abdominal em mulheres que não iniciaram atividade sexual, podem mostrar ausência do útero, 
além de permitir a identificação de malformações uterinas ou obstruções ao fluxo menstrual. Nas amenorreias secundárias, o resultado é utilizado 
para o diagnóstico de síndrome dos ovários policísticos. A ressonância magnética, para avaliação pélvica, é especial em alguns casos de 
malformação dos órgãos genitais e ressonância magnética ou tomografia de sela túrcica ou de crânio quando deve-se investigar tumores. 
O cariótipo é particularmente indicado nas amenorreias hipergonadotróficas, isto é, com níveis de FSH elevados que se manifestem 
como amenorreia primária ou nas que se manifestam como amenorreia secundária em mulheres com menos de 30 anos. Também deve ser 
solicitado nas amenorreias primárias com ausência de útero e FSH normal. Sendo assim, os três principais “marcadores” da conduta investigativa 
são: presença ou ausência de desenvolvimento mamário: marcador da ação estrogênica; presença de útero; e nível sérico de FSH (se elevado, 
indica insuficiência ovariana; se normal e com útero ausente, indica malformação mulleriana ou síndrome de insensibilidade androgênica; e se 
baixo ou normal e com útero presente, deve-se considerar todas as causas de amenorreia com eugonadismo e de hipogonadismo 
hipogonadotrófico). 
Para amenorreias secundárias, as dosagens séricas de FSH e prolactina definem os principais quadros de amenorreia de causa 
hormonal. Prolactina elevada indica o diagnóstico de hiperprolactinemia, porém FSH define se há ou não hipoestrogenismo. Na hiperprolactinemia 
não relacionada a medicamento e na disfunção hipotálamo-hipofisária, indica-se exame de imagem da sela túrcica para investigar causa tumoral. 
Nos casos com prolactina normal, FSH elevado sugere insuficiência ovariana; FSH supresso, doença central; FSH normal pode estar presente nas 
anovulações, como da síndrome de ovários policísticos. 
A dosagem de TSH deve ser inclusa nos casos de elevação da prolactina ou de suspeita de doença central. Os sinais ou sintomas de 
hiperandrogenismo clínico devem ser investigados com a dosagem de androgênios, incluindo dosagem de 17-OH-progesterona, testosterona e 
sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S), que podem diferenciar se a origem do hiperandrogenismo é ovariana ou adrenal. 
Na disfunção hipotálamo-hipofisária, para investigar a origem hipotalâmica ou hipofisária, pode ser realizado o teste de estímulo com 
Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH). A elevação dos níveis de gonadotrofinas após a administração de LHRH indica que a disfunção é 
no hipotálamo, e teste negativo, quando não há elevação das gonadotrofinas, disfunção na hipófise. Excepcionalmente, quando as dosagens 
hormonais estiverem normais, a causa da amenorreia poderá ser estrutural. Esse diagnóstico deve ser particularmente lembrado após histórico 
de aborto, curetagem, infecção ou cirurgia uterina. Nesses casos, histerossonografia, histerossalpingografia ou histeroscopia podem mostrar 
sinequias e obliteração da cavidade. 
 
 
 
O tratamento está vinculado à sua etiologia: 
- Na hiperprolactinemia: tratamento com agonistas dopaminérgicos (bromocriptina e cabergolina); 
- Nos casos de anovulação hiperandrogênica: se intoxicação exógena, interrupção do fármaco ou substância desencadeante. Na 
deficiência enzimática da suprarrenal, prednisona ou dexametasona. Na síndrome dos ovários policísticos, o tratamento da amenorreia é feito 
com a ministração de progestagênios cíclicos isolados ou combinados com estrogênio, que promovem regularização do ciclo menstrual e proteção 
contra carcinoma endometrial, porém o uso cíclico de progestagênios não trata o hiperandrogenismo. Os contraceptivos orais combinados podem 
auxiliar no tratamento do hiperandrogenismo. Quando houver desejo de gestação, a indução da ovulação deverá ser realizada. Quando houver 
associação com obesidade, orientações para hábitos saudáveis e perda de peso deverão ser fornecidas. 
O tratamento cirúrgico está indicado nas neoplasias ovarianas e de suprarrenal, bem como na síndrome de Cushing com presença de 
tumor, nas sinequias intrauterinas. Malformações mullerianas têm tratamento, dependendo da malformação encontrada. Na síndrome de Mayer-
Rokitansky-KusterHauser com agenesia uterina e de vagina, o tratamento pode ser cirúrgico, embora atualmente seja preferível o uso clínico de 
dilatadores vaginais. Na ausência de útero, o transplante uterino é tratamento experimental. Nos casos de insuficiência ovariana prematura ou de 
disgenesia gonadal com cariótipo contendo cromossomo Y, a gonadectomia está indicada. 
Nas mulheres com insuficiência ovariana prematura, é possível gravidez com óvulo de doadora. Nas amenorreias centrais ou nas 
causadas por doenças que levam à anovulação crônica, deve-se considerar a indução da ovulação, usar citrato de clomifeno, letrozol ou 
gonadotrofinas. 
Síndrome do ovário policístico: 
É uma causa comum de anovulação crônica. O diagnóstico é firmado depois de excluir outras doenças endócrinas e quando a paciente 
tem os seguintes sinais e sintomas: Oligomenorreia (menstruações infrequentes e irregulares); Sinais de hiperandrogenismo (acne, excesso de 
pelos no corpo [hirsutismo]); Níveis altos de testosterona no sangue; e Ovários com aspecto policístico, ou seja, com numerosos cistos diminutos 
na periferia do ovário. Cerca de 50% das mulheres que têm o diagnóstico de SOPC são obesas.Hiperinsulinemia e resistência à insulina parecem 
desempenhar um papel importante na patogênese dessa síndrome. 
A anovulação crônica parece ser a causa responsável pela amenorreia ou pelas irregularidades menstruais e pelos ovários “policísticos” 
volumosos associados a essa doença. A maioria das mulheres com SOPC tem níveis altos de hormônio luteinizante (LH), embora a produção de 
estrogênio e de hormônio foliculoestimulante (FSH) seja normal. Os níveis altos de testosterona total circulante, testosterona livre e sulfato de 
di-hidroepiandrosterona (DHEAS) são frequentes e algumas dessas pacientes têm hiperprolactinemia ou hipotireoidismo. 
 A anovulação persistente causa níveis de estrogênio que alteram a secreção hipotalâmica de GnRH, com elevação resultante da 
secreção de LH e supressão do FSH secretado pela hipófise. A razão LH/FSH alterada é usada frequentemente como critério diagnóstico dessa 
síndrome, mas não ocorre em todos os casos. Embora a concentração razoável de FSH possibilite o desenvolvimento de novos folículos, a 
maturação completa não é alcançada e a ovulação não ocorre. O nível alto de LH aumenta a secreção de androgênios que, por sua vez, impede a 
maturação folicular normal e contribui para o ciclo vicioso da anovulação. 
A insulina pode causar hiperandrogenismo por vários mecanismos. Alguns estudos demonstraram que os ovários têm receptores de 
insulina e existem evidências de que este hormônio possa atuar diretamente no ovário. O diagnóstico da SOP pode ser considerado com base no 
quadro clínico. A avaliação laboratorial para excluir hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal de início tardio e tumores secretores de androgênio 
é realizada comumente. A confirmação por ultrassonografia dos ovários geralmente é realizada, mas não é necessária. 
O protocolo atualmente mais utilizado para o diagnóstico da SOP é o consenso proposto por Teede et al., publicado em agosto de 
2018, no qual a presença de ao menos dois dos três critérios diagnósticos – oligoamenorreia, hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial e 
morfologia ultrassonográfica de policistose ovariana – determina o diagnóstico, desde que sejam excluídas outras doenças que também cursam 
com hiperandrogenismo. Pela dificuldade em diagnosticar SOP em adolescentes, é defendido por alguns especialistas que o diagnóstico da SOP 
na adolescência deverá ser protelado durante os primeiros dois anos após a primeira menstruação, enquanto outros aconselham inclusive adiar 
o diagnóstico até 18 anos de idade. 
Atualmente, os estudos propõem que o diagnóstico de SOP na adolescência seja baseado na presença de oligomenorreia ou 
amenorreia persistentes após dois anos da menarca e hiperandrogenismo clínico, que seria representado por hirsutismo de moderado a severo 
e/ou acne severa e resistente a tratamentos tópicos, e laboratorial, representado por níveis elevados de testosterona (total e/ou livre). A presença 
dos ovários policísticos ao ultrassom (volume ovariano > 10 cm3) só poderia ser considerada para o diagnóstico na presença dos critérios acima 
descritos. 
Os objetivos gerais do tratamento devem ser atenuar os sintomas, profilaxia das potenciais sequelas endometriais malignas, assim 
como redução do risco de desenvolver diabetes e doença cardiovascular. O tratamento preferível e mais eficaz para a SOP consiste em modificar 
o estilo de vida. Os anticoncepcionais orais combinados atenuam as irregularidades menstruais e melhoram o hirsutismo e a acne. A metformina 
é usada com ou sem agentes indutores da ovulação e tornou-se um dos componentes importantes ao tratamento da SOP. Ela foi associada à 
redução dos níveis de LH e androgênios e é altamente eficaz para recuperar a regularidade menstrual e os ciclos ovulatórios normais. Quando a 
fertilidade é desejável, a SOP geralmente é tratada administrando-se citrato de clomifeno (um fármaco que estimula o eixo hipotalâmico 
hipofisário) ou gonadotrofina injetável para induzir a ovulação.