Web 4.1 - Farmacologia aplicada

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Farmacologia Aplicada à Farmácia
GRUPO SER EDUCACIONAL
Profa ALYNE LIMA
APRESENTAÇÃO:
Inibidores da transcriptase reversa análogos de 
nucleosídeo (ITRN) 
Fármacos: 
 Zidovudina (AZT), Estavudina (d4T), Didanosina (ddI), Lamivudina (3TC), 
Abacavir (ABC)
Fosfato
Carbono 5’
Carbono 3’
TIMIDINA
Zidovudina (AZT) Estavudina (d4T) Lamivudina( 3TC)
Didanosina (ddt) Abacavir
MECANISMO DE AÇÃO 
Compete com os nucleotídeos na formação do DNA viral pela 
Transcriptase Reversa
� Inibição da síntese de DNA viral
Inibidores da transcriptase reversa análogos de 
nucleosídeo (ITRN) 
TR
RNA
DNA
Nucleotídeos
AZT
AZT é incorporado
ao DNA
Síntese de DNA
INTERROMPIDA
FARMACOCINÉTICA
�Ativos contra HIV-1 e HIV-2
�Administração: VO, IV (AZT)
� Excreção: urinária (20% na forma ativa)
AZT
Difusão passiva
Célula
Inibidores da transcriptase reversa análogos de 
nucleosídeo (ITRN) 
� Mutação Viral
� Transferência de cepas resistentes entre os 
indivíduos
� ↑ da carga viral devido à diminuição dos 
mecanismos imunológicos
RESISTÊNCIA VIRAL
Inibidores da transcriptase reversa análogos de 
nucleosídeo (ITRN) 
� Distúrbios GI
� Cefaléia e insônia
� Hepatotoxicidade
� Fadiga, mal-estar e mialgia (AZT)
� Mielotoxicidade (AZT ⇒ anemia)
� Pancreatite (Didanosina, Estavudina)
� Neuropatia Periférica (Estavudina)
EFEITOS ADVERSOS
Inibidores da transcriptase reversa análogos de 
nucleosídeo (ITRN) 
Insônia
Náusea/vômito
Dor de cabeça
� Farmacocinética
� Administração: VO
� Metabolismo hepático e excreção renal
� Efavirenz (EFV), Nevirapina (NVP)
� Mecanismo de ação 
 Ligam-se à Transcriptase Reversa próximo ao sítio catalítico, 
desnaturando-a
Inibidores da transcriptase reversa não-análogos de 
nucleosídeo (ITRNN) 
ITRNN Transcriptase reversa
RNA viral
Enzima não
produz DNA viral
Inibidor desnatura
Transcriptase reversa
�Tontura 
� Distúrbios GI
� Hepatite
� Exantema
� Anormalidades fetais em estudos com animais (EFV)
EFEITOS ADVERSOS
Inibidores da transcriptase reversa não-análogos de 
nucleosídeo (ITRNN) 
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� Fármacos:
Saquinavir(SQV), ritonavir(r), 
indinavir(IDV), nelfinavir(NFV), 
lopinavir(LPV), atazanavir(ATV)
� Mecanismo de ação:
•Bloqueiam a clivagem de poliproteínas virais impede maturação viral
�Administração: VO
Inibidores da protease (IP)
Não cliva
poliproteínas
AÇÃO DA PROTEASE
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� Distúrbios GI
�Anormalidades metabólicas:
� Resistência à insulina, ↑ glicemia
� Hiperlipidemia
� Distribuição anormal de gordura
� Inibição do citocromo P450
(↑ Benzodiazepínicos)
EFEITOS ADVERSOS
Inibidores da protease (IP)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
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Outros fármacos
� Fármaco: Raltegravir e Dolutegravir
�Mecanismo de ação:
•Bloqueiam a integração do DNA viral ao DNA do hospedeiros ao inibir 
a integrase do HIV
Inibidores da integrase
x
Inibidores
De Integrase DNA celular
DNA viral não 
integrado
Transcrição
reversa
Molécula CD4
Inibidores de 
Transcriptase reversa
Inibidores de Fusão e 
Entrada
Maturação
viral
Inibidores de 
protease
DNA proviral 
integrado
Brotamento
Sintese proteíca Fusão
Co-receptor
RNA genômico
RNA genômico
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Outros fármacos
Inibidores de fusão/entrada
� Inibidor de fusão: Enfuvirtida 
� Inibidor de CCR5 (de entrada): Maraviroque 
Adesão na célula-alvo
CD4
EnvelopeInibidores de Fusão
Inibidor de CCR5
Fusão
Desencapsulamento
Inibidores competitivos da DNA-polimerase
ACICLOVIR (zovirax®) – Tópico, VO, EV
VALACICLOVIR (valtrex®) - VO
FANCICLOVIR (famvir®) - VO
GANCICLOVIR (ganvirax®) – VO, EV
VALGANCICLOVIR (valcyte®) - VO
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Aciclovir Valaciclovir
(pró-fármaco)Penciclovir GanciclovirFanciclovir
(pró-fármaco)
Valganciclovir
(pró-fármaco)
DNA
DNA
Nucleotídeos
ACV
ACV é incorporado
ao DNA
Síntese de DNA
INTERROMPIDA
DNA-polimerase
Inibidores competitivos da DNA-polimerase
Ganciclovir 🡪 Primeira escolha - IV
Utilizado para imunodeprimidos
Difícil manipulação - Toxicidade
Valganciclovir 🡪 Custo elevado - VO
Utilizado para imunodeprimidos
CMV
Inibidores competitivos da DNA-polimerase
Aciclovir 🡪 Posologia inconveniente
800 mg 4 em 4 horas – 4 comprimidos
Disponível no SUS
Fanciclovir 🡪 Posologia mais cômoda
500 mg 8 em 8 horas – 1 comprimido
Custo elevado
Para HZV
AÇÃO SIMILAR para HSV e HZV
Inibidores competitivos da DNA-polimerase
EFEITOS ADVERSOS
• Distúrbios GI
• Cefaléia
• Aumento da creatinina sérica
Aciclovir e Valaciclovir
 Prurido e erupção cutânea (2%);
Elevação de ALT e AST (1-2%),
 Toxicidade do SNC (1%)
Ganciclovir e Valganciclovir
 Mielossupressão
 Teratogenicidade e mutagenicidade
Inibidores competitivos da DNA-polimerase
Inibidores dos vírus da Hepatite B
Impede a formação do DNA viral
Lamivudina 🡪 Análogo de citosina
Adefovir dipivoxil 🡪 Análogo de adenosine monofosfato
Tenofovir 🡪 Análogo de adenosina monofosfato
Entecavir 🡪 Análogo de guanine
 Utilizada para Insuficiente Hepático e refretários
RIBAVIRINA
Mecanismo de ação
Inibe a sintese de RNAm viral
Administração
Oral, IV e aerosol; 
Toxicidade
Neutropenia e anemia
Teratogênica e mutagênica
Inibidores dos vírus da Hepatite C
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
HEMAGLUTININA
X
NEURAMINIDASE
AMINAS PRIMÁRIAS
AMANTIDINA
RIMANTADINA
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
INIBE O CANAL M2
Canal M2: canal iônico 
viral cuja ativação permite 
a liberação do material 
genético viral na célula 
hospedeira
Amantadina
Rimantadina
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
AMANTADINA E RIMANTADINA 
Biodisponibilidade oral - Fácil administração
Metabolismo hepático e eliminação renal
Eficácia contra influenza A ⇒ H1N1 (GRIPE SUÍNA)
Efeitos adversos: tontura, náuseas, êmese, desconforto 
abdominal
ANÁLOGOS DE ÁC. SIÁLICO
OSELTAMIVIR
ZANAMIVIR
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
INIBIDORES DA 
NEURAMINIDASE
Perde a capacidade de 
reconhecer e cortar o ácido 
siálico e não permite que o 
vírus recém sintetizado consiga 
brotar para invadir a próxima 
célula
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
OSELTAMIVIR
Biodisponibilidade oral - Fácil administração
Eficácia contra H1N1 (GRIPE SUÍNA): comprovada
Eficácia contra H5N1 (GRIPE AVIÁRIA): indeterminada
Efeitos adversos: náuseas, êmese, desconforto abdominal
FÁRMACOS ANTI-INFLUENZA
ZANAMIVIR
Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B 
Trata complicações pouco graves
Via administração: inalação
Baixa biodisponibilidade oral
Antifúngicos
Considerações iniciais
• Infecções fúngicas são mais difíceis de serem tratadas
 - Crescimento lento dos fungos;
 - Ocorrência das infecções em tecidos de difícil acesso;
 - Eucariontes;
 - Tempo de tratamento.
• A patogenia das infecções fúngicas baseia-se na inter-relação entre o 
sistema imune do hospedeiro e a patogenicidade do fungo.
Antifúngicos
Considerações iniciais
• Fatores que contribuem para o aumento das infecções fúngicas:
– Uso de antibióticos de largo espectro;
– Uso de catéteres e/ ou outros processos invasivos;
– Uso de corticoides;
– Quimioterapia antineoplásica;
– Imunossupressores – transplantes;
– Pacientes com AIDS ;
– Pacientes neutropênicos.
Antifúngicos
Considerações iniciais
• Infecções superficiais
 - Pele, unhas, pêlos e mucosas – vários agentes.
• Infecções sistêmicas
 - Podem ser potencialmente fatais – número limitado de agentes.
• Infecções oportunistas
 - Candida sp., Cryptococcus sp., Aspergillus sp., Zygomycetes sp.
Antifúngicos
Considerações iniciais
Antifúngicos
A
lv
os
 fa
rm
ac
ol
óg
ic
os
Antifúngicos
Antifúngicos
Anfotericina B
Nistatina
INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA 
MEMBRANA FÚNGICA
Anfotericina B - Farmacocinética
• Absorção: mal absorvida no TGI;
• Uso parenteral: IV, intratecal, tópica, intra-ocular, intra-articular
• Baixa metabolização;
• Excreção: renal e biliar (em menor expressão)
• Antifúngico (fungistático ou fungicida) e antiprotozoário (limitado);
• Criptococose e candidíase disseminadas, coccidioidomicose, blastomicose, 
histoplasmose, aspergilose• Infecções graves pulmonares, renais e no SNC.
Antifúngicos
Anfotericina B – Efeitos adversos
Antifúngicos
• Nefrotoxicidade 
 - Vasoconstrição de arteríolas aferentes – isquemia;
 - Hipocalemia e hipomagnesemia;
 - Acidose tubular renal;
 - Cilindrúria;
 - Azotemia (Ureia ≥ 50mg/dL e Creatinina ≥ 3mg/dL);
• Reações sistêmicas imediatas – “tempestade de citocinas”: febre, calafrios, 
hipotensão, náuseas,vômitos.
• Distúrbios hematológicos: anemia
Nistatina
Antifúngicos
• Macrolídeo tetraênico - Streptomyces norsei
• Mesmo mecanismo de ação que Anfotericina B;
• Farmacocinética
– Não é usada por via parenteral (↑ toxicidade);
– Pouco absorvido por via oral, tem efeito local no TGI;
– Uso tópico
– Excreção fecal de forma inalterada
• Indicações no tratamento de candidíase oral, esofagiana e intestinal e infecções 
cutâneas por Candida sp.
• Efeitos adversos: Raros – VO: náuseas (altas doses)/ Tópico: dermatite
Antifúngicos
Griseofulvina
ANTIMITÓTICO
Griseofulvina
Antifúngicos
• Agente de espectro estreito – fungistática;
• Farmacocinética
– Boa absorção VO (alimentos ricos em gordura);
– Boa distribuição em tecidos queratinizados;
– Metabolização hepática (6-metilgriseofulvina - inativo)
– Excreção renal
• Indicações
– Ativa contra várias espécies de dermatófitos
– Usada em micoses de pele, cabelo e unhas
Griseofulvina
Antifúngicos
• Efeitos adversos
– Cefaléia, náuseas, vômito, diarréia, azia;
– Hepatotoxicidade, urticária, fotossensibilidade
– Contra-indicada na gravidez
• Interações
– Induz o CYP450 – cumarina, varfarina e estrógenos;
– Aumenta os níveis séricos do etanol (reação do tipo dissulfiram)
Antifúngicos
Flucitosina
INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDO 
NUCLEICO FÚNGICO
Flucitosina
Antifúngicos
• Descoberta em 1957;
• Normalmente usada em associação com outros antifúngicos (anfotericina B e 
fluconazol);
• Indicações: Micoses sistêmicas e meningites causadas por Criptococcus 
neoformans e Candida sp. Não age em dermatófitos!
Flucitosina
Pirimidina
Análogo hidrossolúvel
Antifúngicos
Terbinafina 
Naftifina
Butenafina
INIBIDOR DA SÍNTESE DO
ERGOSTEROL
Inibidores da esqualeno 
epoxidase
“Alilaminas sintéticas”
Cetoconazol
Clotrimazol
Miconazol
Fluconazol
Itraconazol
Inibidores da 14α-esterol desmetilase
“Derivados azólicos”
Alilaminas sintéticas
Antifúngicos
• Uso tópico (Naftifina*) e por VO;
• Boa absorção;
• t1/2: 300h;
• Extenso metabolismo 1ª passagem
 (40% biodisponível)
• Contra-indicados:
 - Gestantes, insuficiências renal e
 hepáticas.
Ergosterol
Alilaminas sintéticas
Antifúngicos
• Indicações
– Dermatofitoses cutâneas e onicomicose
• Efeitos adversos
– Baixa incidência de desconforto do TGI, cefaléia e exantema
– Síndrome de Stevens-Johnson
– Hepatotoxicidade
– Exacerbação de psoríase ou lúpus
Derivados azólicos
Antifúngicos
• Imidazóis: cetoconazol, miconazol, clotrimazol
• Triazóis: itraconazol e fluconazol
Imidazol Triazol
Derivados azólicos
Antifúngicos
Acúmulo de 14-α-metilesteróis
Desagregam os fosfolipídios, comprometendo 
as funções enzimáticas ligadas a membrana
Inibição do crescimento do fungo
Cetoconazol
Antifúngicos
– Intensa inibição enzimática CYP450 - 3A4/3!!
 (Ex. BDZs, anestésicos locais, carbamazepina, sinvastatina)
Efeitos adversos
– Náuseas vômitos, anorexia, dor abdominal (10-20%)
– Prurido (2%), exantema alérgico (4-10%)
– Alterações endócrinas: irregularidade menstrual, ginecomastia, 
diminuição do libido, impotência e oligospermia;
Indicações
– Blastomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, 
dermatofitoses, tínea versicolor, candidíase mucocutânea, vulvovaginite por 
Candida, candidíase oral e esofagiana.
Fluconazol
Antifúngicos
• Fármaco de escolha: candidíase sistêmica e meningites;
• Indicado no tratamento de: coccidioidomicose, criptococose pulmonar;
• Utilizado na prevenção de infecções fúngicas em pacientes submetidos a 
transplante de medula ósseas;
• Rápido desenvolvimento de resistência (Candida sp.)
 
Antifúngicos
INIBIDOR DA SÍNTESE DA PAREDE 
CELULAR FÚNGICA
“Equinocandinas”
Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Amorolfina
Equinocandinas
Antifúngicos
• Não é absorvida pelo TGI – apenas via IV;
• Ativa contra espécies de Candida sp. e Aspergillus sp.
• Utilizadas em casos refratários ou de intolerância
• Bem tolerada – pode ocorrer febre, alteração transaminases, cefaléia, liberação de 
histamina e hemólise (rara);
• Extenso metabolismo hepático – Sofre inibição enzimática
 (dexametasona, rifampicina, carbamazepina, efavirenz e nelfinavir);
• Amorolfina – administrada topicamente na forma de esmalte.
Infecções fúngicas
Antifúngicos
• Dermatite seborreica (caspa)
 - Acomete cerca de 18% da população;
 - Fungo: Pityrosporum ovale;
 - Lesões avermelhadas que descamam e coçam;
 - Não é contagiosa, não alérgica e não perigosa;
 - Tratamento:
 CETOCONAZOL
 PIRITIONATO DE ZINCO
 SULFETO DE SELÊNIO
 AAS
Infecções fúngicas
Antifúngicos
• Ptiríase versicolor (pano branco)
 - Acomete cerca de 40% da população;
 - Fungo: Malassezia fulfur
 - Tratamento:
 CETOCONAZOL tópico 200mg/dia 10 dias.
 SULFETO DE SELÊNIO xampu 2,5 e 5%
 FLUCONAZOL 150mg/ 3 semanas
 ITRACONAZOL 200 mg/dia 7 dias