Gut microbiota, metabolites and host immunity

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Abstrato
Manuscrito do autor
MetaPhlAn: http://huttenhower.sph.harvard.edu/metaphlan
bioBakery: https://bitbucket.org/biobakery/biobakery/wiki/Home
Microbiota intestinal, metabólitos e imunidade do hospedeiro
Nat Rev Immunol
3Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02142, 
EUA.
Publicado na forma final editada como:
Os mamíferos abrigam comunidades microbianas amplamente diversas e imensamente ativas. Por meio de 
uma parceria mutualista duradoura, o hospedeiro evoluiu para coordenar e integrar sinalização metabólica 
conservada, detecção microbiana e vias de resposta imune para garantir sua sobrevivência em um 
mundo dominado por microbial. Essa interação dinâmica entre o hospedeiro e sua microbiota é importante 
para alcançar e manter a homeostase. Se, ou quando, esse diálogo der errado – devido a 
perturbações na microbiota ou no hospedeiro – pode ocorrer disbiose . Estudos continuam a estabelecer 
o papel de um microbioma alterado em seres humanos
.
2Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, EUA.
Mothur: http://www.mothur.org
A microbiota – a coleção de microorganismos que vivem dentro e sobre todos os mamíferos – fornece 
sinais cruciais para o desenvolvimento e função do sistema imunológico. O aumento da disponibilidade de 
tecnologias que perfilam as comunidades microbianas está facilitando a entrada de muitos imunologistas no 
campo em evolução dos estudos da microbiota do hospedeiro. As comunidades microbianas, seus metabólitos e 
componentes não são apenas necessários para a homeostase imunológica, mas também influenciam a 
suscetibilidade do hospedeiro a muitas doenças e distúrbios mediados pelo sistema imunológico. Nesta revisão, 
discutimos abordagens tecnológicas e computacionais para investigar o microbioma, bem como avanços recentes 
em nossa compreensão da imunidade do hospedeiro e mutualismo microbiano com foco em metabólitos 
microbianos específicos, componentes bacterianos e sistema imunológico.
MaAsLin: http://huttenhower.sph.harvard.edu/maaslin
1Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts 02115, EUA.
QIIME: http://qiime.org/
2016 27 de maio; 16(6): 341–352. doi:10.1038/nri.2016.42.
Michelle G. Rooks1 e Wendy S. Garrett1,2,3,4
4Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts 02215, EUA.
Correspondência para WSG wgarrett@hsph.harvard.edu.
Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
PICRUSt: http://picrust.github.io/picrust/
OUTRAS INFORMAÇÕES
Declaração de interesses concorrentes
TODOS OS LINKS ESTÃO ATIVOS NO PDF ONLINE
Alm Lab: http://almlab.mit.edu/software.html
HHS Acesso público
. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2017 03 de agosto.Nat Rev Immunol
HUMANN: http://huttenhower.sph.harvard.edu/humann
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LEfSe: http:// huttenhower.sph.harvard.edu/ galaxy/
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Caracterizando a composição do microbioma
No intestino, a 
quantidade e a diversidade de espécies microbianas aumentam longitudinalmente do estômago ao 
cólon3,4 com o cólon sendo o lar da comunidade mais densa e metabolicamente ativa,
O advento da tecnologia de sequenciamento de DNA de alto rendimento - inicialmente agrupando leituras 
com base em sequências de amplicon de RNA ribossômico 16S bacteriano e archaeal, e agora 
alinhando genomas inteiros a todos os domínios da vida - permite a classificação direta de amostras sem 
a necessidade de cultura. Esses avanços tecnológicos fornecem um método robusto para traçar o perfil 
de comunidades microbianas complexas de diversos ambientes e para analisar mudanças na 
estrutura da comunidade ao longo do tempo. Embora a composição do microbioma seja diferente 
entre os indivíduos e às vezes flutue acentuadamente dentro dos indivíduos, existem características 
essenciais nas comunidades microbianas que colonizam o corpo humano1 . Cada habitat do corpo é 
espacialmente distinto e diferencialmente dominado por filos específicos, com microbiomas específicos 
de nicho presentes em abundância e distribuição variadas em locais anatômicos2 .
Além disso, o sequenciamento simultâneo dos metagenomas e metatranscriptomas do hospedeiro e do 
microbioma está fornecendo informações sobre os mecanismos do mutualismo hospedeiro-microbiota e as 
diferenças entre indivíduos saudáveis e doentes. Além disso, o desenvolvimento de ferramentas para 
identificar e reconstruir genes em vias biológicas mais amplas permitiu
Avanços recentes na caracterização da composição e função de espécies microbianas individuais e 
comunidades microbianas complexas estão revelando a importância do metabolismo microbiano 
para o sistema imunológico do hospedeiro. Um microbioma 'saudável' fornece pistas moleculares cruciais - 
por meio de antígenos e metabólitos de superfície microbiana - que são essenciais para a maturação 
dos tecidos imunológicos e para o ajuste fino das respostas imunes. Aqui, revisamos as tecnologias 
disponíveis para identificar cepas microbianas simbióticas, componentes derivados de micróbios e 
produtos metabólicos e discutimos seu papel na formação do sistema imunológico do hospedeiro.
Todo o esforço de sequenciamento metagenômico e metatranscriptômico (de bibliotecas de cDNA) está 
definindo o potencial funcional e a atividade em tempo real dos microbiomas e revelando interações 
entre o metabolismo microbiano e o desenvolvimento do hospedeiro. A capacidade de traçar o perfil da 
regulação e dinâmica do microbioma e os padrões de expressão dos genes do hospedeiro revela 
como as funções da comunidade microbiana podem influenciar o hospedeiro6 e, inversamente, 
como a genética do hospedeiro molda a composição e função do microbioma7 .
Uma apreciação da magnitude da 
diversidade microbiana dentro e entre os indivíduos está afetando a forma como o microbioma é 
estudado, mudando de estudos descritivos de membros das comunidades microbianas para estudos 
mais mecanísticos da contribuição funcional da microbiota para a saúde e
distúrbios e doenças, bem como em modelos pré-clínicos, dentro e fora do trato gastrointestinal 
(TABELA 1).
Investigando a função do microbioma
(compreendendo mais de 1013 células microbianas individuais)5 .
doença.
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Estudando o microbioma
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Camundongos humanizados fígado-timo (camundongos humanizados BLT) desenvolvem estruturas 
semelhantes ao tecido linfoide associado ao intestino (GALT) que contêmtodas as linhagens hematopoiéticas 
humanas e, assim, fornecem um sistema para investigar com mais precisão as respostas imunes humanas 
na interface mucosa, bem como o desenvolvimento de doenças inflamatórias e autoimunes20. Tal 
como acontece com todos os sistemas de modelos animais, existem limitações para quão bem os animais 
gnotobióticos e humanizados recapitulam a complexidade do desenvolvimento da doença humana, 
especialmente quando se considera a heterogeneidade do microbioma intestinal21. No entanto, os 
modelos de camundongos gnotobióticos e humanizados continuarão a ser sistemas importantes para 
entender a comunicação hospedeiro-microbioma no contexto do início e progressão da doença e para 
avaliar estratégias terapêuticas que manipulam o microbioma para prevenir e tratar doenças.
Perfil da atividade bioquímica e estrutura
Modelos de camundongos gnotobióticos - incluindo camundongos livres de germes e camundongos 
com comunidades microbianas definidas - são sistemas altamente valiosos para elucidar a função do 
microbioma na saúde e na doença (CAIXA 2). De fato, o uso de animais gnotobióticos levou a insights 
importantes sobre o papel do microbioma intestinal em doenças imunomediadas intra e 
extraintestinais9–18. Além disso, agora é possível reconstituir um sistema imunológico humano funcional 
nesses modelos, transplantando fígado humano e tecido do timo e injetando células-tronco 
hematopoiéticas humanas em hospedeiros camundongos imunodeficientes19 . Medula óssea-
Dada a abundância e diversidade das comunidades microbianas, é importante analisar as espécies e cepas 
individuais dentro dessas comunidades e suas funções associadas, especialmente para microrganismos 
não cultivados ou de baixa abundância27. Isso pode ser alcançado usando ferramentas que atribuem 
especificidade de cepa e montam genomas individuais a partir de dados completos de 
sequenciamento metagenômico28,29 ou usando captura híbrida e abordagens de célula única que 
envolvem o isolamento e sequenciamento de espécies raras ou células microbianas únicas (CAIXA 1). A 
promessa dessas abordagens levou a um impulso para plataformas microfluídicas aprimoradas e 
aplicativos de software que podem capturar e analisar com mais precisão a diversidade do microbioma e
na Vivo
Visando o microbioma
Atribuindo causalidade e direcionalidade
características funcionais do microbioma a serem divididas em categorias distintas, mas relacionadas, que 
são essenciais para a saúde do hospedeiro8 (CAIXA 1).
Técnicas baseadas em espectrometria de massa e cromatografia estão disponíveis há mais de um 
século; no entanto, eles só recentemente foram aplicados a estudos de hospedeiro-microbioma22–
24. As estratégias metabolômicas e metaproteômicas direcionadas e não direcionadas são promissoras 
para descobrir a diversidade química e a capacidade bioquímica total de comunidades microbianas 
sintéticas, artificiais e naturais. No entanto, essas técnicas trazem muitos desafios experimentais 
relacionados à extração e processamento de amostras, especialmente material fecal25,26. À 
medida que os obstáculos técnicos forem superados, as análises de dados continuarão a expandir 
nosso conhecimento sobre as influências generalizadas do microbioma na fisiologia do hospedeiro, 
oferecendo oportunidades para desenvolver e testar diagnósticos e abordagens terapêuticas.
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no local
no local
Novas ferramentas e avanços tecnológicos avançaram tremendamente nossa compreensão de comunidades 
microbianas complexas e suas interações com um hospedeiro ao longo do tempo, em relação a mudanças 
na dieta e no estilo de vida e na saúde e na doença. No entanto, há conhecimento limitado de como os 
microrganismos interagem uns com os outros ou com as células hospedeiras em seu nicho 
ambiental preferido.
. A combinação dessas técnicas permitiu aos pesquisadores rastrear o
desafio fundamental. No primeiro estudo31 , a hibridação (FISH) foi combinada com imagem de célula única e 
software de análise quantitativa para medir a organização espacial da microbiota intestinal. O exame dos efeitos 
das perturbações dietéticas na microbiota intestinal e no hospedeiro revelou que uma dieta deficiente em fibras 
resulta em uma camada reduzida de muco intestinal interno em camundongos. A perda dessa camada 
protetora permitiu que as bactérias ganhassem maior proximidade com o epitélio e, por sua vez, desencadeou 
a produção do hospedeiro da proteína 3ÿ (REG3ÿ) regeneradora do peptídeo antimicrobiano (AMP). A 
ausência de carboidratos acessíveis à microbiota mudou drasticamente o padrão de agrupamento de grupos 
distintos de bactérias. Embora ainda haja muito a ser entendido sobre a distribuição espacial microbiana e 
os fatores que influenciam a organização da comunidade microbiana, esta abordagem de imagem e análise 
fornece uma nova maneira de investigar as interações hospedeiro-microbiota. O segundo estudo32 
usou engenharia metabólica de oligossacarídeos (MOE) e bioquímica de cliques ortogonais (BCC) em 
combinação com imagens de corpo inteiro para rotular e rastrear bactérias
na Vivo
Vigilância das interações hospedeiro-microbiota
distribuição de uma bactéria simbiótica ao longo do trato intestinal, sua capacidade de competir com outras 
espécies e sua interação com células hospedeiras. Essa abordagem é promissora para estudar as interações 
hospedeiro-microbiota em tempo real e adquirir 'prova visual' da especificidade do nicho microbiano, bem 
como como os produtos derivados de micróbios modulam o sistema imunológico do hospedeiro.
Embora o metabolismo do hospedeiro e microbiano possa ocorrer em conjunto, o hospedeiro depende 
de seu microbioma para uma coleção expandida de enzimas digestivas e metabólicas33. A microbiota 
intestinal produz um repertório de metabólitos extremamente diversificado a partir da fermentação 
anaeróbica de componentes dietéticos exógenos não digeridos que atingem o cólon, bem como compostos 
endógenos que são gerados por microrganismos e pelo hospedeiro. A única camada de células epiteliais que 
compõe a interface mucosa entre o hospedeiro e os microrganismos permite que os produtos 
metabólicos microbianos tenham acesso e interajam com as células hospedeiras e, assim, influenciem as 
respostas imunes e o risco de doenças.
fornecem uma melhor compreensão da variação genética e contribuição funcional de membros individuais30 .
Carboidratos complexos não digeridos são substratos abundantes para fermentação bacteriana no cólon, e 
seus principais produtos metabólicos finais são ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), incluindo ácido acético, 
ácido butírico e ácido propiônico. As concentrações de SCFA no intestino (que podem ser de 20 a 140 mM)34 
dependem da composição da microbiota, do tempo de trânsito intestinal, do fluxo metabólico hospedeiro-
microbiota de SCFAs e do teor de fibras da dieta dohospedeiro. Essas bactérias geradas pela microbiota
e não na cultura. Dois estudos recentes abordaram esse
Ácidos graxos de cadeia curta
fluorescência
Modulação imune por metabólitos
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Os SCFAs também influenciam as células T periféricas, particularmente as células T reguladoras 
(Treg) , por meio da inibição de HDAC. Inibidores de HDAC podem modificar a frequência e a 
função das células Treg De fato, a inibição de HDAC9 aumentou a expressão da forkhead box P3 (FOXP3) 
e o número de células Treg , aumentou a função supressiva das células Treg FOXP3+ sob condições 
homeostáticas e amplificou a atenuação da colite mediada por células Treg em camundongos41. Estudos 
caracterizaram a capacidade de SCFAs específicos de regular o tamanho e a função do pool de células 
Treg FOXP3+ colônicas e mostraram que os SCFAs induzem a expressão de FOXP3 de maneira dependente 
de HDAC para promover a homeostase colônica42–44. Colocar camundongos em dietas ricas em 
fibras ou suplementadas com SCFA não apenas suprimiu a inflamação colônica, mas também diminuiu 
a doença alérgica das vias aéreas por meio do aumento da atividade supressora das células Treg FOXP3+45 .
na Vivo
Exposição de células mononucleares do sangue periférico e neutrófilos a SCFAs, de forma semelhante à sua 
exposição a inibidores globais de HDAC, fator nuclear ÿB inativado (NF-ÿB) e produção regulada 
negativamente do fator de necrose tumoral de citocina pró-inflamatória (TNF)35,36 . Estudos 
adicionais estenderam os efeitos anti-inflamatórios da inibição de HDAC por SCFAs para macrófagos37,38 
e células dendríticas (DCs)39,40. Coletivamente, esses resultados identificam a inibição de HDAC 
induzida por SCFA como um regulador crucial da atividade de NF-ÿB e respostas imunes inatas pró-
inflamatórias.
Muitas propriedades regulatórias dos SCFAs requerem sinalização por meio de GPCRs, incluindo GPR43 
(também conhecido como FFAR2), GPR41 (também conhecido como FFAR3) e GPR109A (também 
conhecido como HCAR2), que são expressos por vários tipos de células, incluindo células imunes e IECs.
A expressão de GPR43 é necessária para a quimiotaxia de neutrófilos induzida por SCFA36 e para a 
expansão e função supressora de células Treg44 . No modelo de lesão induzida por sulfato de dextrana 
e sódio (modelo de lesão induzida por DSS) e no modelo de colite por transferência de células T, a 
suplementação de água potável com SCFAs atenuou a doença em camundongos de tipo selvagem, 
mas não em células 
Treg FOXP3+ 44,49. Fora do intestino, as interações SCFA-GPR43 reduziram o risco de
imunidade, incluindo o envolvimento de GPCRs.
Os SCFAs são inibidores de histonas desacetilases (HDACs) e ligantes para receptores acoplados à 
proteína G (GPCRs) e, portanto, atuam como moléculas sinalizadoras que influenciam a expansão e 
a função de linhagens celulares hematopoiéticas e não hematopoiéticas. A inibição de HDACs dirigida 
por SCFA tende a promover um fenótipo celular tolerogênico e anti-inflamatório que é crucial para 
manter a homeostase imunológica, e essa atividade apóia o conceito de que a microbiota pode funcionar 
como um regulador epigenético da fisiologia do hospedeiro.
Gpr43 camundongos, por meio de maior frequência e função de indução
metabólitos são importantes fontes de energia não apenas para a própria microbiota intestinal, mas também 
para as células epiteliais intestinais (IECs). Além de atuar como substrato local para produção de 
energia, os SCFAs têm diversas funções regulatórias, e seus efeitos na fisiologia e imunidade do hospedeiro 
continuam a ser revelados (FIG. 1).
A ingestão materna de dietas enriquecidas com SCFA permitiu que os efeitos supressores fossem 
transmitidos à prole45, indicando o potencial epigenético dos SCFA no desenvolvimento do sistema 
imunológico e na proteção contra doenças. Os efeitos imunomoduladores e os benefícios terapêuticos 
dos inibidores de HDAC, em parte por meio da função reguladora aprimorada das células Treg FOXP3+ , 
foram descritos em vários modelos animais de doença inflamatória46–48. Esses estudos também 
identificaram outros mecanismos que medeiam os efeitos dos SCFAs no hospedeiro
.
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Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
contra enteropatogênicos 
aumentam a integridade do IEC e inibem a translocação de toxinas letais do lúmen intestinal para a circulação 
sistêmica58. A ligação de SCFAs a GPR43 e GPR109A em IECs também ativou a montagem do 
inflamassoma e aumentou a produção da citocina inflamatória IL-18 a jusante (REF. 59), que 
impediu um fenótipo colitogênico60 .
Os SCFAs também são essenciais para a manutenção da imunidade da mucosa, fortalecendo a função de 
barreira do IEC. Em resposta aos SCFAs, as células caliciformes epiteliais intestinais aumentaram sua 
transcrição de genes de mucina55,56 e a inoculação de camundongos germ-free com 
diferenciação de células caliciformes induzida 
por produtores de SCFA e produção de muco57. Os SCFAs também alteram a permeabilidade das junções 
apertadas dos IECs. A colonização com que produz altos níveis de 
acetato conferiu proteção contra infecção O157:H7, indicando que SCFAs podem
Bacteroides
Coletivamente, essas observações destacam o papel dos SCFAs derivados de micróbios na modulação das 
respostas imunes locais e sistêmicas e na manutenção da homeostase da mucosa.
Como os SCFAs são compostos voláteis com meia-vida curta e metabolismo rápido, sua inibição de 
HDACs depende da concentração. Apenas altas concentrações milimolares de SCFA são suficientes para 
perturbar a função HDAC61, e seus efeitos podem requerer transportadores específicos39. No 
entanto, os SCFAs também podem suprimir indiretamente HDACs por meio de mecanismos 
dependentes de GPCR62, com GPCRs diferindo em sua especificidade de SCFA e SCFAs, por sua vez, tendo 
potências variadas. Assim, se os SCFAs bloqueiam direta ou indiretamente a atividade de HDAC é muito 
influenciado por vários fatores, incluindo a concentração, transportadores, receptores e o tipo de célula e/ou 
tecido envolvido. Assim, mais estudos são necessários para investigar as funções imunomoduladoras e o 
potencial terapêutico dos SCFAs na saúde e na doença.
trabalho de parto prematuro induzido por bactérias diminuindo a quimiotaxia e a expressão de genes 
inflamatórios em neutrófilos50, e infrarregulando a inflamação associada à gota mediando a inflamação de 
alguma montagem e eliminação de células imunes de cristais de urato monossódico51 .
Os efeitos dependentes de GPR43 dos SCFAsna fisiologia do hospedeiro também se estendem ao 
sistema nervoso central (SNC). A maturação e a função da microglia, que são os macrófagos residentes 
do SNC, dependiam da microbiota intestinal, e a manutenção da homeostase da microglia exigia SCFAs e 
GPR43 (REF. 52). Outros GPCRs com detecção de SCFA também são cruciais para a função imunológica do 
hospedeiro. Em camundongos selvagens, mas não em camundongos, os SCFAs bloquearam a 
maturação das DC e melhoraram a inflamação alérgica das vias aéreas40. A ativação mediada por 
SCFA de GPR109A, um receptor que responde tanto à niacina quanto ao ácido butírico, preveniu a colite e 
a carcinogênese do cólon por meio do aumento da expressão de moléculas efetoras 
antiinflamatórias por monócitos e diferenciação induzida de células Treg e T produtoras de interleucina-10 
(IL-10 ) . células53. No entanto, os SCFAs podem exacerbar a doença. Um estudo medindo as 
concentrações de SCFA no escarro de pacientes com fibrose cística descobriu que o recrutamento mediado 
por SCFA e a persistência de neutrófilos agravaram a inflamação 54. Assim, as respostas e promoveram o 
crescimento dos efeitos imunomoduladores dos SCFAs 
dependem do contexto e do tipo celular sob investigação. A presença de GPCRs específicos de 
células e específicos de tecidos e suas variadas capacidades de detecção de metabólitos permitem que 
o hospedeiro regule a inflamação para controlar a infecção ou lesão e manter a homeostase.
thetaiotamicron ou Faecalibacterium praus-nitzii
uma cepa de
Gpr41
Bifidobacterium longum
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Ahr
albicans
linfócitos (IELs) e renovação de IECs63. Transferência de IELs de tipo selvagem para 
função de barreira IEC restaurada e carga bacteriana normalizada63. Em camundongos selvagens, a 
ausência de ligantes de AHR aumentou a gravidade da inflamação colônica induzida por DSS, que foi 
atenuada quando ratos receberam dietas suplementadas com ligantes de AHR sintéticos63 .
A ativação de AHR também é necessária para a expansão pós-natal de folículos linfóides intestinais e 
populações específicas de células linfóides inatas (ILC), particularmente ILCs órfãos relacionados ao 
receptor de ácido retinóico produtor de IL-22-ÿt (RORÿt)+ grupo 3 ILCs (ILC3s), que foram infecção64. 
Juntos, esses estudos necessários para a eliminação de demonstram que 
os subconjuntos de células imunes intestinais têm um requisito intrínseco para AHR, pois a ausência de 
atividade AHR pode deixar um hospedeiro suscetível a ativação imunológica e imunopatologia 
aprimoradas, e que o metabolismo microbiano de componentes dietéticos específicos é crucial para 
sinalização AHR apropriada e mutualismo hospedeiro-microbiano.
o hospedeiro que são cruciais para a resistência à colonização e para a proteção contra a inflamação 
da mucosa. Evidências recentes indicam que o AHR tem preferências dependentes da espécie para a 
ligação do ligante66, sugerindo uma coevolução entre os ligantes que são comuns ao hospedeiro e sua 
microbiota. Como ligantes para AHRs, metabólitos gerados por micróbios são cruciais para a 
imunidade do hospedeiro, particularmente para conferir proteção contra inflamação nas interfaces 
mucosas, e garantem mais pesquisas para perceber seu potencial como tratamentos para doenças 
infecciosas e inflamatórias.
ligandos AHR
Poliaminas
Membros da microbiota intestinal e seu metabolismo de componentes dietéticos específicos 
geram metabólitos que podem se ligar ao receptor de hidrocarboneto aril (AHR) nas células hospedeiras. 
AHR é um fator de transcrição induzível por ligante que é expresso por células imunes, células epiteliais 
e algumas células tumorais. AHR foi inicialmente reconhecida por seu papel no metabolismo de 
xenobióticos, mas também surgiram evidências de seu papel na regulação das respostas imunes da 
mucosa. A deficiência de AHR ou a falta de ligantes de AHR em camundongos resultou em perturbações 
na composição da microbiota intestinal (ou seja, aumento das cargas de lúmen bacteriano enriquecido com
Citrobacter rodentium
Bacteroides
A ativação do AHR é influenciada tanto pela dieta quanto pela composição da microbiota intestinal. Apenas 
subconjuntos específicos de bactérias, particularmente spp., podem metabolizar o triptofano da dieta 
e gerar ligantes AHR que podem estimular ILC3s65. A produção de IL-22 induzida por ILC3 impulsiona a 
expressão de AMPs, que inibem a aptidão do patógeno sequestrando íons metálicos e, assim, 
reduzindo sua disponibilidade para patógenos, como o fungo oportunista
Lactobacilos
spp.) e reduções na produção de AMP, número de células intraepiteliais intestinais
As poliaminas, como putrescina, espermidina e espermina, são moléculas policatiônicas encontradas 
em quase todas as células vivas e são parte integrante de uma ampla gama de funções biológicas, 
incluindo transcrição e tradução de genes, crescimento e morte celular. A síntese de poliaminas de 
mamíferos envolve a enzima arginase 1 (que converte arginina em ornitina), a enzima limitadora de 
velocidade ornitina descarboxilase (que sintetiza putrescina a partir de ornitina) e as enzimas sequenciais 
que interconvertem putrescina, espermidina e espermina. Dada a sua natureza reativa, as concentrações 
intracelulares de poliaminas são rigidamente reguladas pelo hospedeiro por meio de mecanismos de 
biossíntese, catabolismo, captação e efluxo, bem como pela
Cândida
Rooks e Garrett
65. Assim, metabólitos endógenos de triptofano derivados de micróbios podem fornecer pistas para
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As poliaminas também modulam a imunidade adaptativa sistêmica e mucosa. Os filhotes que 
receberam leite materno enriquecido com poliamina mostraram uma maturação acelerada das células T CD8+ 
intraepiteliais e das células T CD4+ da lâmina própria, bem como um aparecimento precoce acentuado de 
células B no baço75. Acredita-se que o envelhecimento e as mudanças relacionadas à idade nos 
processos celulares e na função imunológica prejudicada sejam impulsionados e resultem do acúmulo de 
inflamação crônica de baixo grau. Estudos que observaram alterações no metabolismo com a idade 
descobriram que os níveis de poliamina tendem a diminuir e são alterados em muitas doenças neurodegenerativas76 .
Streptococcus pneumonia
Helicobacter pylori
Vibrio cholera
Shigella
áureo
trato.
O metabolismo das poliaminas tem um papel central na regulação da imunidade e deve ser 
rigorosamente controlado pelo hospedeiro. A arginase 1 e a sintase do óxido nítrico (NOS) competem pela 
arginina para produzir poliaminas ou óxidonítrico, respectivamente, e são enzimas importantes que 
equilibram as respostas imunes efetoras. A polarização dos macrófagos para um fenótipo pró-inflamatório 
clássico (M1) leva à ativação da isoforma induzível da NOS, à produção de citocinas pró-inflamatórias e ao 
aumento da atividade citotóxica. A espermina pode inibir a ativação do macrófago M1 suprimindo a 
expressão da ornitina descarboxilase e a síntese de citocinas pró-inflamatórias sem alterar a síntese do fator 
de crescimento transformante anti-inflamatório ÿ (TGFÿ) e IL-10 (REF. 73). Administração de arginina 
em combinação com níveis aumentados de poliaminas circulantes e colônicas, que se correlacionam com 
níveis diminuídos de TNF colônico 
e IL-6 (REF. 74). Esses achados são correlativos e levantam a hipótese de que a manipulação da dieta 
e o fornecimento de bactérias benéficas podem alterar favoravelmente o metabolismo da poliamina 
colônica para beneficiar a saúde do hospedeiro.
,
Staphylococcus
Bifidobacterium animalis
,
Salmonela entérica
função celular, mas níveis desregulados de poliaminas e ornitina descarboxilase estão ligados a defeitos de 
crescimento celular em baixas concentrações e a efeitos tóxicos e carcinogênese em altas concentrações.
O trato intestinal contém altos níveis de poliaminas, que são derivadas da dieta e da produção pelo 
hospedeiro e pelas células microbianas. As IECs dependem desse reservatório para manter sua 
rápida rotatividade e altas taxas de proliferação. As poliaminas também são responsáveis por aumentar a 
integridade da barreira IEC. as poliaminas podem 
estimular a produção de proteínas de junção intercelular, incluindo ocludina, zonula occludens 1 
(ZO1; também conhecida como TJP1) e E-caderina (também conhecida como caderina 1)68,69, que são 
cruciais para regular a permeabilidade paracelular e reforçar a barreira epitelial função. Além disso, a 
administração de poliaminas a filhotes de ratos induziu a produção de muco e IgA secretora no intestino 
delgado70,71, enquanto a alimentação de ratos com dieta deficiente em poliaminas levou à hipoplasia da 
mucosa intestinal72. Essas observações sugerem que a síntese de poliamina microbiana do hospedeiro é 
uma função importante do microbioma intestinal que é adquirida no início da vida e é necessária para o 
desenvolvimento pós-natal do trato gastrointestinal.
subesp.
subesp.
de novo
enterica
Em vitro
lactis LKM512 resultou em
estudos demonstraram que
transcrição, tradução e degradação de enzimas biossintéticas. Em contraste com o metabolismo da 
poliamina do hospedeiro, as bactérias usam formas constitutivas ou induzíveis de enzimas 
aminoácido descarboxilase para produzir poliaminas. Vários patógenos bacterianos dependem de 
poliaminas para virulência e sobrevivência dentro de um hospedeiro, 
incluindo o sorovar 
Typhimurium, 67. As poliaminas também são essenciais para hospedar e
spp.,
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O sistema imunológico inato encontra abundantes e diversos antígenos próprios e não próprios e é equipado 
com receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) codificados pela linhagem germinativa 
para monitorar, coordenar e responder a mudanças na paisagem microbiana. Os PRRs detectam padrões 
moleculares associados a microorganismos (MAMPs) de origem bacteriana, fúngica e viral, incluindo 
lipopolissacarídeo, flagelina, peptidoglicano, peptídeos formil e estruturas únicas de ácido nucleico. 
Os PRRs transmembranares e citoplasmáticos iniciam cascatas de sinalização conservadas que conduzem 
respostas efetoras estimuladoras ou reguladoras que são cruciais para a defesa do hospedeiro. A 
ativação das vias de sinalização PRR leva à produção de AMPs, citocinas, quimiocinas e fatores 
apoptóticos, e interrupções ou alterações na sinalização podem contribuir para a patogênese da doença. 
Elucidar como os numerosos produtos microbianos influenciam as respostas mediadas por PRR é 
fundamental para a compreensão do desenvolvimento e manutenção da homeostase hospedeiro-micróbio 
(FIG. 2). Aqui, nos concentramos em três MAMPs específicos - polissacarídeo A (PSA), 
peptídeos formil e D-glicero-ÿ-D-mano-heptose-1,7-
Notavelmente, em camundongos 
saudáveis, promoveu a longevidade, que dependia da síntese aumentada de poliamina microbiana77 .
Tomados em conjunto, as mudanças no metabolismo da poliamina do hospedeiro e microbiano podem 
alterar o meio de citocinas e induzir processos celulares em ambientes inflamatórios agudos e crônicos.
LKM512 induziu resistência ao estresse oxidativo e
Há evidências crescentes para apoiar o papel da biossíntese aberrante de poliaminas na 
carcinogênese e na imunidade tumoral. As células cancerígenas, da mesma forma que todas as células 
altamente proliferativas, requerem poliaminas para atender às demandas de crescimento rápido 
sustentado. Muitos pacientes com câncer têm níveis aumentados de poliaminas na urina e no sangue em 
comparação com indivíduos saudáveis78, e o metabolismo desregulado de poliaminas pelo hospedeiro e 
pela microbiota intestinal pode contribuir para o câncer colorretal79. Uma tela metabolômica comparando 
amostras pareadas de câncer de cólon e tecido normal de pacientes com câncer colo-retal revelou que 
poliaminas geradas pelo hospedeiro em células cancerígenas poderiam promover o crescimento de 
biofilmes bacterianos e, por sua vez, poliaminas geradas por bactérias em biofilmes poderiam 
promover e potencializar desenvolvimento de câncer80. Após o tratamento com antibióticos, os tecidos 
de câncer colorretal ressecados não abrigavam biofilmes ou bactérias cultiváveis e tinham níveis 
reduzidos de um metabólito específico de poliamina, N1 ,N12-diacetilspermina, em comparação com tecidos positivos para biofilme80 .
Assim, as poliaminas derivadas do hospedeiro e da bactéria podem atuar sinergicamente para promover 
o câncer colorretal e a N1 ,N12-diacetilspermina pode ser um potencial biomarcador de tumores 
associados ao biofilme. As poliaminas também estão implicadas no câncer de pele e cânceres 
relacionados a hormônios, incluindo câncer de mama e próstata78. Modelos tumorais pré-clínicos 
indicam que as poliaminas suprimem as respostas imunes antitumorais. A depleção de poliaminas por meio 
da inibição da atividade da ornitina descarboxilase pode anular o crescimento tumoral de maneira 
dependente de células T, o que fornece evidências de que a redução da disponibilidade intratumoral de 
poliaminas pode reverter a imunossupressão no microambiente tumoral81. Assim, a importância do 
metabolismo da poliamina na carcinogênese torna a via da poliamina um alvo promissor para a terapia 
anticancerígena e a quimioprevenção. A regulação complexa dos níveis de poliamina é essencial para o 
funcionamento da célula hospedeira e microbiana, e merece uma investigação mais aprofundadapara 
entender como as perturbações no metabolismo da poliamina hospedeira e microbiana influenciam a 
saúde e a doença do hospedeiro.
B. lactis
Modulação imune por componentes microbianos
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membros e o anfitrião. O PSA tem efeitos modulatórios pleiotrópicos nas células imunes inatas 
e adaptativas. O PSA interage com o Toll-like receptor 2 (TLR2) nas DCs82, e também é 
amostrado, processado e apresentado às células T pelas DCs CD11c+ 83,84; portanto, 
a administração de PSA pode corrigir o desequilíbrio entre as células T helper 1 (TH1) e as células 
TH2 observadas em camundongos germ-free83. Em modelos pré-clínicos de formação de abscesso e 
colite, o PSA pode suprimir a inflamação conduzindo a produção de IL-10 por células T CD4+ 
ativadas85 e aumentando a frequência da população e a função das células Treg CD25+FOXP3+ 
produtoras de IL- 1086 . Embora o PSA tenha sido extensivamente estudado no baço e no trato 
gastrointestinal, suas atividades anti-inflamatórias se estendem além desses compartimentos. Na 
neuroinflamação, os efeitos do PSA nas células Treg requerem a indução da expressão de CD39 
(também conhecida como NTPDase 1) para a migração das células Treg para o SNC87. O CD39 é 
uma importante enzima reguladora que limita a inflamação ao converter ATP extracelular pró-
inflamatório em ADP menos inflamatório. A expressão de superfície de CD39 é um marcador que 
distingue células Treg FOXP3+ humanas de células T virgens ou outras populações de células T 
efetoras, e a regulação positiva da expressão de CD39 por células Treg FOXP3+ humanas é necessária 
para sua atividade supressiva88. Estudos recentes com células mononucleares de 
sangue periférico humano sugeriram que o PSA pode aumentar a expansão e a função supressiva 
de células Treg CD4+CD39+FOXP3+ produtoras de IL- 1089 . A deficiência de CD39 nas 
células Treg foi associada à incapacidade de suprimir a colite experimental, e o aumento da 
expressão de CD39 em pacientes com doença inflamatória intestinal foi associado à remissão 
da doença90. 
Coletivamente, estudos mecanísticos em modelos pré-clínicos e MAMP imunomoduladores úteis para o tratamento de doenças autoimunes humanas.
em vitro
PSA
em vitro
Bacteroides fragilis
experimentos com células humanas indicam que o PSA pode ser um
, um simbionte gram-negativo predominantemente encontrado em
Peptídeos de formil
B. fragilis
conservado
e medeia suas interações com outras microbiotas
N -motivos de peptídeos de formil que são reconhecidos por receptores de peptídeos de 
formil (FPRs) são encontrados em bactérias, e seus motivos intimamente relacionados são encontrados 
em mitocôndrias. Outros ligantes endógenos não formilados também são detectados por FPRs, 
incluindo amilóide sérica A, o peptídeo antimicrobiano catelicidina LL-37 e a proteína anexina A1. A 
estimulação dos FPRs leva ao recrutamento de leucócitos e à produção de citocinas pró-
inflamatórias, enzimas e superóxidos para combater a infecção. Os FPRs são expressos por células 
imunes inatas, células epiteliais, células endoteliais, células musculares e células neurais, e estudos 
recentes sugerem que a estimulação de FPRs em células não fagocíticas é essencial para 
atingir a homeostase tecidual após infecção ou lesão91. Dados os diversos efeitos e perfis de 
expressão dos FPRs, os papéis para a ativação aberrante dos FPRs foram descritos na inflamação, 
doenças autoimunes, distúrbios neurodegenerativos e câncer.
bisfosfato (HBP) - que são exemplos instrutivos para entender o mutualismo hospedeiro-micróbio 
e para a realização de novas oportunidades terapêuticas a partir do estudo das interações hospedeiro-
microbiota.
O PSA é um dos oito polissacarídeos capsulares estruturalmente distintos que são produzidos e 
exportados 
pela camada externa de muco do cólon. Esta estrutura zwitteriônica é essencial para o crescimento e 
colonização eficiente de
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Rooks e Garrett
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tRNA formiltransferase em patógenos bacterianos e confere resistência ao peptídeo deformilase 99
97. Muitas bactérias codificam deformilases peptídicas e a regulação dessas
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HBP
em vitro
S. aureus
um grama
na Vivo
S.
As enzimas são um mecanismo pelo qual as bactérias podem inativar os peptídeos formil e 
bloquear a quimiotaxia dos leucócitos durante a infecção. Inativação genética ou inibição química 
da metionil-tRNA formiltransferase — uma enzima envolvida na formilação do iniciador metionil-
tRNA para a síntese proteica — na infecção
S. aureus
,
suprime o sistema imunológico do hospedeiro indiretamente estimulando nociceptores para liberar 
neuropeptídeos imunossupressores e diretamente inibindo ou sinalizando fracamente através de FPRs, 
permitindo assim a propagação bacteriana em tecidos infectados. Nas fases posteriores da infecção, à 
medida que os PSMs se acumulam, podem aumentar a atividade citotóxica dos neutrófilos, causando 
mais danos às células e tecidos do hospedeiro. Estudos com patogênicos destacam a importância do 
reconhecimento do MAMP pelo hospedeiro e a necessidade de novas estratégias que ativem as respostas 
imunes inatas durante os estágios iniciais da doença.
S. aureus
S.
n.
na Vivo
infecções.
Certos patógenos parecem escapar da detecção por PRRs conhecidos, o que levanta a questão de 
saber se esses patógenos são detectados por outros meios que ainda não foram determinados. Um 
estudo recente demonstrou que um metabólito derivado de bactéria, HBP, pode conduzir respostas imunes 
inatas através de um eixo de sinalização previamente não identificado. Usando uma combinação de 
abordagens genéticas e bioquímicas, os pesquisadores 
mostraram que a bactéria negativa que invade o trato urogenital libera o metabólito pró-
inflamatório HBP em seu ambiente extracelular100. Embora a HBP seja um intermediário na via de 
biossíntese de lipopolissacarídeos para outras bactérias Gram-negativas, a capacidade de liberar HBP 
sem primeiro requerer lise bacteriana é um fenômeno exclusivo de . Assim, como um 
patógeno extracelular, pode envolver o sistema imune inato sem primeiro ser 
englobado e lisado. A HBP derivada pode entrar em uma célula hospedeira por endocitose e iniciar 
cascatas de sinalização conservadas que convergem para induzir respostas pró-inflamatórias. 
Especificamente, HBP ativou a molécula sinalizadora TIFA (TRAF-interactingprotein with FHA domain-
containing protein A), que estimula
S. aureus
dor inflamatória induzida. 
contribuir para a ativação da dor mecânica acionada por nociceptores e a liberação de 
neuropeptídeos imunossupressores94 . 
inibem FPRs e bloqueiam a migração de leucócitos95,96. Juntos, esses estudos sugerem que
Neisseria gonorrhoeae
Dada a capacidade dos peptídeos formil de ativar potentemente o sistema imunológico inato, os inibidores 
de peptídeo deformilase, como a actinonina, são terapias promissoras para bactérias resistentes a drogas, 
como
áureo
inibidores, essas mutações resultaram em reduções substanciais na aptidão e, 
portanto, oferecem uma estratégia útil para o gerenciamento
N. gonorrhoeae N. 
gonorrhoeae
e
também é capaz de secretar proteínas que podem
S. aureus
Pathogenic produz peptídeos formil que são conhecidos como modulinas solúveis em fenol (PSMs). Quais 
FPRs são ativados por PSMs depende do comprimento e da estrutura secundária dos PSMs, e a força da 
ativação de FPR depende da concentração de PSM92. Em níveis baixos, os PSMs sinalizam fracamente 
através do FPR1, mas em níveis altos, os PSMs são ativadores potentes do FPR2, induzindo um influxo 
marcado de neutrófilos para os locais de infecção e causando danos citotóxicos às células hospedeiras 
e células microbianas concorrentes93. FPRs também podem atuar com nociceptores para mediar o sinal 
de peptídeos formil derivados através de FPR1
,
gonorréia
áureo
reduziu sua capacidade de montar um 
robusto 98. Embora a actinonina possa levar a mutações de perda de função no metionil
S. aureus
S. aureus
S. aureus
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N. gonorrhoeae
Modelos experimentais nos quais camundongos livres de germes são colonizados seletivamente por 
microrganismos definidos e mantidos em isoladores para controlar seu status de colonização microbiana
-derivado
Modelos de camundongos gnotobióticos
N. gonorrhoeae
Camundongos humanizados medula-fígado-timo
sua fosforilação, oligomerização e relocação para lisossomos, onde pode interagir com a molécula adaptadora 
TRAF6 (fator 6 associado ao receptor de TNF). A interação de TIFA com TRAF6 desencadeou a via canônica 
do NF-ÿB para induzir a expressão de genes envolvidos na resposta imune inata. Esses efeitos foram observados 
com HBP no contexto de infecção e apenas com injeção de HBP. Os mecanismos 
que regulam a produção bacteriana de HBP, bem como o transporte do hospedeiro e o reconhecimento intracelular 
de HBP, requerem uma investigação mais aprofundada. No entanto, esses achados estabelecem que os 
metabólitos microbianos podem funcionar como MAMPs que conduzem a expressão de genes pró-inflamatórios 
e podem estimular respostas imunes adaptativas usando uma nova via de PRR. A elucidação da via de sinalização 
completa do controle da infecção, mas também servirá como um modelo para identificar como os produtos 
microbianos 
sinalizam para o hospedeiro e influenciam a imunidade do hospedeiro.
HBP derivada não só fornecerá informações importantes para
A microbiota e o sistema imunológico estão envolvidos em uma interação complexa que é influenciada 
por inúmeras sugestões ambientais e interagem localmente e através de grandes distâncias dentro do corpo. 
Os metabólitos gerados pela microbiota e seus componentes celulares e moleculares estão sendo cada vez 
mais reconhecidos como uma parte essencial da fisiologia humana, com efeitos profundos na função e 
disfunção imunológica. Os metabólitos microbianos são gerados por meio de interações microorganismo-
microorganismo e hospedeiro-microorganismo, e há uma valorização crescente do papel desse co-metabolismo 
na saúde e na doença humana. Essas observações apóiam o conceito de que os mamíferos são holobiontes 
dependentes dos genomas hospedeiro e microbiano (ou seja, o hologenoma) para um funcionamento ideal. Espera-
se que a meta-ômica e as estruturas computacionais em evolução levem à previsão sistemática e à descoberta 
de mais metabólitos e componentes microbianos relevantes para a função do sistema imunológico. No entanto, 
também é importante investigar como metabólitos microbianos bem conhecidos (como SCFAs) e co-metabólitos 
(como poliaminas e ligantes de AHR) influenciam subconjuntos de células imunes e suas funções.
Um desequilíbrio na composição ou função das espécies microbianas normalmente encontradas em 
hospedeiros mamíferos. Está associada a alterações na função imunológica e suscetibilidade a doenças 
inflamatórias, alergias e condições metabólicas
disbiose
Agradecimentos
Glossário
Conclusões
Os autores agradecem aos membros do laboratório Garrett por suas discussões úteis. O trabalho relevante para esta revisão é apoiado 
pelas bolsas R01 CA154426 e R01 GM099531, um prêmio Burroughs Wellcome Career in Medical Sciences e um Searle Scholars Award para 
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Química de clique bio-ortogonal
Modelos de mouse humanizados
Este modelo causa dano epitelial colônico agudo e inflamação
(BCC). Uma reação química em uma célula viva que permite que uma sonda sintética marcada seja 
ligada covalentemente a substratos celulares direcionados sem interromper nenhuma função nativa da célula. 
Este método pode ser usado para marcar e visualizar biomoléculas dentro de células de interesse
Modelos experimentais nos quais camundongos carregam genes humanos funcionais, células, tecidos (incluindo 
material fecal) ou órgãos que são introduzidos por transgênese, injeção ou transplante.
Modelo de colite de transferência de células T
Fermentação anaeróbica
Por exemplo, um camundongo imunodeficiente que expressa transgenicamente genes de suscetibilidade para 
diabetes tipo 1 e reconstituído com células T de um paciente com diabetes tipo 1 e ilhotas humanas de 
Langerhans pode ser usado para estudar processos autoimunes relevantes
Hibridação fluorescente in situ
(PEIXE). Uma técnica na qual sondas fluorescentes são usadas para marcar visualmente sequências 
específicas de DNA nos núcleos das células
O processo de extração de energia de carboidratos. Algumas bactérias são anaeróbicas facultativas, 
o que significa que podem alternar entre a respiração aeróbica e as vias anaeróbicas, dependendo da 
disponibilidade de oxigênio ou de outros aceptores de elétrons. Outras bactérias são anaeróbias 
obrigatórias, o que significa que dependem completamente da fermentação anaeróbica e só podem sobreviver 
na ausência de oxigênio.
Histonas desacetilases
(HDAC). Enzimas que removem os grupos acetil dos resíduos de lisina que estão localizados nos terminais amino 
das histonas. Em geral,níveis reduzidos de acetilação de histonas estão associados à repressão da expressão 
gênica. O equilíbrio da acetilação das histonas é mantido pela interação entre HDACs e histonas acetiltransferases
Engenharia metabólica de oligossacarídeos
Modelo de lesão induzida por sulfato de sódio de dextrana
(modelo de lesão induzida por DSS). Um modelo experimental comumente usado de lesão colônica e 
inflamação da mucosa induzida em camundongos pela ingestão do polissacarídeo sulfatado DSS.
(murganhos humanizados BLT). Camundongos imunodeficientes que são enxertados com fígado fetal humano 
e timo sob a cápsula renal. Três semanas depois, os camundongos são irradiados e então injetados com uma 
suspensão de células CD34+ da mesma amostra de fígado fetal humano. Essas células do fígado fetal semeiam 
na medula óssea do camundongo
(MOE). Uma tecnologia na qual análogos sintéticos de açúcar são fornecidos exogenamente a células vivas e 
incorporados biossinteticamente em polissacarídeos da superfície celular. Uma vantagem desta tecnologia é 
que ela pode ser usada para células procarióticas e eucarióticas que são cultivadas sob condições 
aeróbicas ou anaeróbicas.
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Compostos incluindo drogas, componentes alimentares e poluentes
Um modelo bem caracterizado de colite crônica induzida pela transferência de
Xenobióticos
Células T CD4+CD45RBhi (ingênuas) de camundongos selvagens saudáveis em receptores 
singênicos imunodeficientes
Célula linfóide inata
(CIL). Célula linfóide derivada do progenitor linfóide comum e que não expressa um receptor de antígeno 
recombinado. As ILCs têm papéis importantes nas respostas imunes inatas a microrganismos 
infecciosos, na homeostase epitelial e na formação de tecido linfóide
Referências
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