Oxidação dos ácidos graxos e cetogênese

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Oxidação dos ácidos graxos e 
cetogênese
Apresentação
Os ácidos graxos são a principal fonte energética quando o organismo está em estado de jejum ou 
exercendo atividade física baixa ou moderada. Nessas situações, os triacilgliceróis (gorduras de 
armazenamento estocadas nos adipócitos) são digeridos a ácidos graxos, liberados na corrente 
sanguínea e transportados para os tecidos em que servirão de substrato energético para produção 
de ATP. Nesta Unidade de Aprendizagem, você vai compreender como ocorre a digestão, a 
mobilização e o transporte de gorduras a partir dos adipócitos. Além disso, você vai identificar que 
a principal rota metabólica que oxida ácidos graxos a acetil-CoA é a β-oxidação, a qual produz 
NADH e FADH2. Por fim, você vai reconhecer que no fígado, o excesso de acetil-CoA, produzido a 
partir de β-oxidação, é utilizado para a produção de corpos cetônicos.
Bons estudos.
Ao final desta Unidade de Aprendizagem, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
Identificar como é realizada a mobilização de triacilgliceróis a partir do tecido adiposo.•
Relacionar a via da β-oxidação e seus produtos finais.•
Reconhecer as condições quando os corpos cetônicos e seus destinos metabólicos são 
sintetizados.
•
Infográfico
A oxidação dos estoques endógenos de ácidos graxos ocorre durante períodos de jejum ou quando 
a demanda energética está aumentada, como durante o exercício físico. Os produtos da oxidação 
dos ácidos graxos por β-oxidação podem ser completamente oxidados com CO2 e água, ou 
alternativamente, no fígado, podem ser destinados à produção de corpos cetônicos.
No Infográfico a seguir, você poderá visualizar as etapas do metabolismo de lipídeos, desde a 
mobilização dos estoques de triacilglicerol nos adipócitos, passando pela oxidação nos tecidos, até 
a conversão alternativa desses ácidos graxos em corpos cetônicos no fígado.
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Conteúdo do livro
Os ácidos graxos são o principal substrato energético do organismo durante o jejum e durante a 
atividade física, períodos em que a demanda energética está elevada. Essas moléculas são oxidadas 
principalmente no músculo e no fígado, sendo que nas células hepáticas elas podem ser apenas 
parcialmente oxidadas e terem os seus produtos desviados para a produção de corpos cetônicos.
Acompanhe a leitura do capítulo Oxidação dos ácidos graxos e cetogênese, da obra Bioquímica 
sistêmica, que serve de base teórica para esta Unidade de Aprendizagem.
Boa leitura.
BIOQUÍMICA 
SISTÊMICA
Cássio Morais Loss
Oxidação de ácidos 
graxos e cetogênese
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
 � Identificar como é realizada a mobilização de triacilgliceróis a partir 
do tecido adiposo;
 � Relacionar a via da beta-oxidação e seus produtos finais;
 � Reconhecer as condições quando os corpos cetônicos são sintetizados 
e seus destinos metabólicos.
Introdução
Os ácidos graxos são a principal fonte energética quando o organismo 
se encontra em estado de jejum ou atividade física baixa ou moderada. 
Nestas situações, os triacilgliceróis (gorduras de armazenamento estoca-
das nos adipócitos) são digeridos a ácidos graxos, liberados na corrente 
sanguínea e transportados para os tecidos, onde servirão de substrato 
energético para produção de ATP.
Neste capítulo, você vai compreender como ocorre a digestão, a 
mobilização e o transporte de gorduras a partir dos adipócitos. Além 
disso, você vai identificar que a principal rota metabólica que oxida ácidos 
graxos a acetil-CoA é a β-oxidação, a qual produz NADH e FADH2. Por fim, 
você vai reconhecer que no fígado, o excesso de acetil-CoA produzido 
a partir de β-oxidação é utilizado para produção de corpos cetônicos.
Mobilização de gorduras do tecido adiposo 
e transporte para os tecidos
Após as refeições, o excesso de ácidos graxos (provenientes tanto da própria 
dieta quanto da síntese de ácidos graxos a partir de carboidratos que excederam 
as capacidades de armazenamento de açúcares como glicogênio) é armazenado 
como triacilgliceróis (lipídeos neutros de armazenamento) no tecido adiposo. A 
digestão e mobilização destas reservas de triacilgliceróis irão ocorrer quando 
o glucagon ou a adrenalina sinalizarem a necessidade de energia metabólica 
(durante os períodos de jejum ou durante a atividade física).
A ativação dos receptores hormonais de membrana no adipócito estimula 
a enzima adenilato-ciclase, a qual produz o segundo mensageiro AMP-cíclico 
(AMPc), que ativa a proteína-cinase dependente de AMPc (PKA). A PKA esti-
mula a digestão dos lipídios através da fosforilação da enzima lipase hormônio-
-sensível e de proteínas da família das perilipinas (proteínas que restringem o 
acesso às gotículas lipídicas, evitando a mobilização prematura dos lipídeos). 
As perilipinas fosforiladas se dissociam da proteína CGI e se associam à lipase 
hormônio-sensível fosforilada (permitindo, assim, o acesso da lipase hormônio-
-sensível fosforilada à superfície da gotícula lipídica), ao mesmo tempo em que 
adissociação da CGI permite que esta se associe à enzima lipase de triacilglicerol 
do adipócito (ATGL). A formação do complexo ATGL-CGI ativa a ATGL, que 
cliva moléculas de triacilglicerol produzindo diacilglicerol e ácido graxo livre. 
A lipase hormônio-sensível fosforilada localizada na superfície da gotícula 
lipídica hidrolisa as moléculas de diacilglicerol (produzidas pela ATGL) em 
monoacilglicerol, liberando mais uma molécula de ácido graxo. Finalmente, a 
monoacilglicerol lipase (MGL) hidrolisa os monoacilgliceróis, liberando glicerol 
e a última molécula de ácido graxo. Os ácidos graxos liberados passam para o 
sangue e, devido a sua hidrofobicidade e insolubilidade, são transportados para 
os demais tecidos ligados à albumina sérica, sendo captados principalmente 
pelo fígado, músculo esquelético e músculo cardíaco.A captação de ácidos 
graxos pelos tecidos ocorre através de um processo de transporte saturável e 
por difusão através da membrana plasmática. Proteínas de ligação de ácidos 
graxos presentes na membrana plasmática facilitam o transporte e os fixam no 
citosol, de modo que nunca estão realmente “livres”.
Constituintes dos triacilgliceróis do tecido adiposo
Em geral, os ácidos graxos são classificados de acordo com o número de 
carbonos (C) presente em sua cadeia, ou seja, de acordo com o comprimento 
da cadeia. Eles são classificados em quatro categorias: 
1. ácidos graxos de cadeia muito longa (maior do que C20); 
2. ácidos graxos de cadeia longa (C12 a C20); 
3. ácidos graxos de cadeia média (C6 a C12); e 
4. ácidos graxos de cadeia curta (C4).
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese2
Uma vez que os ácidos graxos armazenados na forma de triacilgliceróis 
são provenientes tanto da dieta quanto da síntese endógena de ácidos graxos, 
a composição dos ácidos graxos do tecido adiposo irá variar de acordo com 
o tipo de alimento ingerido. Os triacilgliceróis raramente contêm o mesmo 
ácido graxo em todas as três posições do glicerol e são, portanto, chamados 
triacilgliceróis mistos. Os ácidos graxos mais comuns são os ácidos graxos de 
cadeia longa palmitato (C16) e estearato (C18), o ácido graxo monoinsaturado 
oleato (C18:1) e o ácido graxo poli-insaturado essencial linoleato (C18:2). Con-
tudo, os triacilgliceróis podem conter também outros tipos de ácidos graxos, 
tais como ácidos graxos de cadeia ímpar e de cadeia muito longa. Ácidos 
graxos de cadeias curta e média obtidos na dieta são rapidamente consumidos 
e, portanto, não são armazenados em triacilgliceróis. 
Conheça mais sobre a estrutura e nomenclatura dos ácidos graxos no livro Princípios 
de Bioquímica de Lehninger, nas páginas 357 a 359 (NELSON; COX, 2014).
Ativação e transporte de ácidos graxos decadeia 
longa para dentro da mitocôndria
Antes de os ácidos graxos serem oxidados, eles precisam primeiro ser “ati-
vados” a acil-CoA através de uma reação de acilação dependente de ATP. O 
processo de ativação é catalisado pela acil-CoA-sintetase (também chamada 
de tiocinase) presente na face externa da membrana externa da mitocôndria. 
A reação ocorre em duas etapas, sendo a primeira a clivagem da β-ligação do 
ATP (e, consequentemente, a liberação de pirofosfato inorgânico), formando 
um intermediário acil-AMP, seguido da hidrólise altamente exergônica do 
pirofosfato, catalisada pela pirofosfatase inorgânica, a qual favorece a for-
mação de acil-CoA. Desta forma, como é comum em rotas metabólicas, esta 
é uma reação que forma uma ligação de “alta energia” pela hidrólise de uma 
das ligações fosfoanidrido do ATP e é completada pela hidrólise da segunda 
destas ligações.
3Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Você sabia que a ativação de ácidos graxos é realizada por uma família de iso-
enzimas das tiocinases que se diferenciam pela especificidade do comprimento 
da cadeia e localização celular?
Assim como a fosforilação da glicose, a formação de acil-CoA é um pré-requisito 
para o metabolismo de ácidos graxos na célula. As tiocinases (ou acil-CoA-sintetases) 
são as enzimas responsáveis pela ativação destes ácidos graxos. Apesar de a digestão 
de triacilgliceróis no tecido adiposo produzir principalmente ácidos graxos de cadeia 
longa, outros tipos de ácidos graxos são obtidos a partir da alimentação, e, portanto, 
diferentes isoenzimas da tiocinase são necessárias para a ativação dos diferentes 
tipos de ácidos graxos. A isoenzima que ativa ácidos graxos de cadeia muito longa é 
encontrada apenas em peroxissomas, organela responsável pelo encurtamento dos 
acil-CoA de cadeia muito longa e acil-CoA de cadeia ramificada. A isoenzima que ativa 
ácidos graxos de cadeia longa está presente tanto no retículo endoplasmático quanto 
nos peroxissomas e na membrana externa da mitocôndria. Já a isoenzima que ativa 
ácidos graxos de cadeia média está presente apenas na matriz mitocondrial dos rins 
e do fígado, enquanto a isoenzima que ativa ácidos graxos de cadeia curta pode ser 
encontrada tanto no citosol quanto na matriz mitocondrial.
Embora a ativação dos ácidos graxos de cadeia longa ocorra no citosol, 
a rota metabólica que oxida acil-CoA para produção de ATP (β-oxidação) 
ocorre na matriz mitocondrial. Moléculas de acil-CoA de cadeia longa não são 
capazes de atravessar diretamente a membrana mitocondrial interna e, por isso, 
são transportadas para a matriz mitocondrial (ver Figura 1) associados a uma 
molécula carreadora, a carnitina, através de um processo que envolve quatro 
etapas. Primeiramente, a porção acila do acil-CoAcitosólica é transferida à 
carnitina por uma enzima presente na membrana externa da mitocôndria, a 
carnitina:palmitoil-transferase I (CPTI). Nesta reação, uma molécula de acilcar-
nitina é produzida e a CoA citosólica é liberada. A acilcarnitina atravessa, então, 
a membrana interna da mitocôndria através de difusão facilitada auxiliada pelo 
transportador acil-carnitina:carnitina (também chamado carntina: acilcarnitina-
-transferase)localizado na membrana mitocondrial interna. Na terceira etapa, o 
grupo acila da acilcarnitina é transferido de volta à CoA, liberando carnitina, 
numa reação catalisada pela carnitina: palmitoil-transferase II (CPTII), a qual 
está localizada na face interna da membrana interna da mitocôndria. A quarta 
etapa é o retorno da carnitina liberada na matriz mitocondrial de volta para 
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese4
o lado citosólico da membrana mitocondrial, processo que ocorre através do 
mesmo transportador acil-carnitina: carnitina, que transfere acilcarnitina para 
a matriz mitocondrial. A acil-CoA de cadeia longa, agora localizada na matriz 
mitocondrial, é um substrato para a β-oxidação.
A ativação citosólica do ácido graxo não garante que ele será destinado à oxidação 
para síntese de ATP. A acil-CoA no reservatório citosólico pode ser utilizada para síntese 
de lipídeos de membrana ou ser reesterificada em triacilgliceróis, por exemplo. Já a 
conversão em éster de carnitina compromete a porção acil-graxo com o destino oxidativo. 
O processo de entrada mediado pela carnitina é o passo limitante para a oxidação dos 
ácidos graxos na mitocôndria e, como discutido mais adiante, é um ponto de regulação. 
Figura 1. Transporte de ácidos graxos de cadeia longa para a 
mitocôndria.
Fonte: Smith, Marks e Lieberman (2007, p. 423).
5Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Oxidação de ácidos graxos
Uma vez dentro da matriz mitocondrial, a acil-CoA sofre os efeitos de um con-
junto de enzimas da matriz. Primeiramente, ela entrará na rota da β-oxidação, 
onde sofrerá remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na 
forma de acetil-CoA, começando pela extremidade carboxila da cadeia acil-
-graxo. Posteriormente, os grupos acetil da acetil-CoA são oxidados a CO2 e 
H2O no ciclo do ácido cítrico (também na matriz mitocondrial), que produz 
GTP, NADH e FADH2. Por último, as moléculas de NADH e FADH2 doam 
elétrons para a cadeia de transporte de elétrons, para que ATP seja produzido a 
partir de fosforilação oxidativa. Desta forma, a energia liberada pela oxidação 
dos ácidos graxos é, portanto, conservada como ATP.
A oxidação de ácidos graxos saturados na β-oxidação é composta por quatro 
reações em sequência, as quais geram uma molécula de FADH2, uma de NADH, 
uma de acetil-CoA e uma molécula de acil-CoA contendo dois carbonos a 
menos do que ela tinha quando a primeira reação ocorreu. Esta sequência de 
quatro reações se repete sucessivamente até que todos os carbonos da molécula 
de acil-CoA sejam convertidos em moléculas de acetil-CoA, de forma que a 
β-oxidação é mais uma espiral do que um ciclo.Na primeira reação da β-oxidação, 
a enzima acil-CoA-desidrogenase (uma flavoproteína com FAD como grupo 
prostético)transfere elétrons dos carbonos α e β da molécula de acil-CoA para 
uma molécula de FAD, produzindo uma molécula de FADH2 e uma ligação dupla 
entre os carbonos α e β da molécula, agora denominada trans-Δ2-enoil-CoA 
(devido à ligação dupla presente entre C2 e C3 estar na conformação trans). 
Especificidade de comprimento de cadeia na β-oxidação
As quatro reações da rota da β-oxidação são catalisadas por grupos de isoenzimas que 
são, cada uma, específicas para acil-CoA de comprimentos de cadeia diferentes. Embora 
essas enzimas sejam estruturalmente distintas, suas especificidades se sobrepõem em 
alguma extensão. As acil-CoA-desidrogenases, por exemplo, são uma família de proteínas 
com pelo menos três diferentes faixas de especificidade. Acil-CoA-desidrogenase de 
cadeia muito longa (atuando em acil-CoA de 12 a 18 carbonos); Acil-CoA-desidrogenase 
de cadeia média (atuando em acil-CoA de 4 a 14 carbonos); e Acil-CoA-desidrogenase 
de cadeia curta (atuando em acil-CoA de 4 a 8 carbonos). À medida que as cadeias acil 
são encurtadas na espiral da β-oxidação, elas são transferidas das enzimas que agem 
em cadeias mais longas para aquelas que agem em cadeias mais curtas.
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese6
Na segunda reação da rota, a enzima enoil-CoA-hidratase desfaz a ligação 
dupla formada na primeira reação através da incorporação de uma molécula de 
água na molécula de acil-CoA (uma hidroxila proveniente da água é adicionada 
ao carbono β enquanto um hidrogênio é adicionado ao carbono α). A molécula 
de L-β-hidroxiacil-CoA formada nesta reação sofre, então, uma oxidação no 
grupo hidroxila do carbono β (pela β-hidroxiacil-CoA-desidrogenase), reação 
que produz uma molécula de NADH e converte a β-hidroxiacil-CoA em β-ceto-
acil-CoA (um acil-CoA contendo um grupo cetona no carbono β). Nestas três 
etapas da rota (ver Figura 2), o carbono β da molécula de acil-CoA foi oxidado 
a uma cetona através de reações que produziram FADH2 e NADH e, por isso, 
a rota é chamada de β-oxidação. Por fim,a quarta e última reação de cada 
volta da espiral da β-oxidação é catalisada pela acil-CoA-acetiltransferase, 
mais comumente chamada de tiolase. Nesta etapa, a β-ceto-acil-CoA é clivada 
entre o carbono β e α numa reação que liga CoASH (Coenzima A reduzida) ao 
carbono β da acil-CoA, liberando, assim, uma molécula de acetil-CoA e uma 
molécula de acil-CoA que é dois carbonos mais curta que a original, a qual 
sofrerá as quatro reações em sequência novamente até que seja completamente 
clivada a moléculas de acetil-CoA.
Na última volta da espiral de acil-CoA, a quebra da acil-CoA de quatro carbonos 
(butiril-CoA) produz duas acetil-CoA. Desta forma, um acil-CoA saturado de cadeia 
par como o palmitoil-CoA, que tem 16 carbonos, é clivado sete vezes, produzindo 7 
FADH2, 7 NADH e 8 acetil-CoA.
7Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Figura 2. Etapas da β-oxidação.
Fonte: Smith, Marks e Lieberman (2007, p. 424). 
Oxidação de ácidos graxos insaturados 
e de cadeia ímpar
Aproximadamente metade dos ácidos graxos da dieta humana são insaturados, 
contendo uma ou mais ligações duplas. Praticamente todos os ácidos graxos 
insaturados de origem biológica contêm apenas ligações duplas em cis, que 
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese8
quase sempre começam entre C9 e C10 (referido como Δ9), sendo que ligações 
duplas adicionais, quando existem, ocorrem em intervalos de três carbonos e, 
portanto, nunca são conjugadas. Os dois ácidos graxos mais comuns na dieta, 
o oleato (C18:1 Δ9) e o linoleato (C18:2 Δ9,12), representam bem as propriedades 
acima descritas. As ligações duplas destes ácidos graxos, as quais estão na 
configuração cis, não podem sofrer a ação da enoil-CoA-hidratase, a enzima 
que catalisa a adição de H2O às ligações duplas trans da trans-Δ
2-enoil-CoA 
gerada durante a β-oxidação. Desta forma, a oxidação de ácidos graxos in-
saturados requer duas reações adicionais para contornar esse problema, uma 
envolvendo uma enzima isomerase e outra envolvendo uma redutase. 
O linoleoil-CoA (o ácido graxo ativado proveniente do linoleato, um ácido 
graxo poli-insaturado com 18 átomos de carbono e com duas ligações duplas 
cis, uma entre C9 e C10 e outra entre C12 e C13), após passar por três espirais 
de β-oxidação e produzir três moléculas de acetil-CoA, é liberado como um 
acil-CoA poli-insaturado de 12 carbonos com uma ligação dupla cis entre C3 
e C4 e outra entre C6 e C7. Na próxima reação, a enoil-CoA-isomerase (uma 
das enzimas adicionais a espiral original da β-oxidação) move a ligação dupla 
da posição 3,4, de tal forma que ela seja trans e esteja na posição 2,3. Este novo 
intermediário formado pode agora ser oxidado pelas três enzimas restantes da 
rota original da β-oxidação, produzindo mais uma molécula de acetil-CoA e um 
acil-CoA monoinsaturado de 10 carbonos com uma ligação dupla cis entre C4 
e C5. Após esta molécula sofrer a primeira reação da espiral, produzindo uma 
molécula de FADH2 e uma ligação dupla entre os carbonos α e β da molécula 
(C2 e C3, respectivamente), um par de ligações duplas conjugadas é formado 
(duas ligações duplas separadas por uma ligação simples). A próxima reação 
é catalisada pela segunda enzima adicional a espiral original da β-oxidação 
(a 2,4-dienoil-CoA-redutase), a qual consome uma molécula de NADPH para 
reduzir o par de ligações duplas conjugadas a uma ligação dupla entre C3 e 
C4. A enoil-CoA-isomerase atua novamente transferindo essa ligação dupla 
para a posição C2, C3, produzindo novamente um substrato da β-oxidação. 
A oxidação do oleato é similar à oxidação do linoleato, contudo, a etapa de 
remoção da segunda ligação não ocorre, uma vez que o oleato só possui uma 
ligação dupla entre C9 e C10 (Figura 3).
9Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Figura 3. Oxidação de ácidos graxos insaturados.
Fonte: Nelson e Cox (2014, p. 678). 
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese10
Como ocorre a oxidação de ácidos graxos insaturados?
O linoleoil-CoA (C18:2 Δ9,12) passa por três espirais de β-oxidação, liberando três acetil-
-CoA; posteriormente, sofre uma isomeração (catalisada pela enoil-CoA-isomerase). 
Após essa isomeração, a molécula passa por mais uma espiral da β-oxidação (liberando 
mais uma molécula de acetil-CoA) e pela primeira reação de uma nova espiral (a reação 
da acil-CoA-desidrogenase). A 2,4-dienoil-CoA (a molécula de acil-CoA resultante da cli-
vagem de quatro acetil-CoA do linoleoil-CoA mais a reação da acil-CoA-desidrogenase) 
sofre uma redução dependente de NADPH (catalisada pela 2,4-dienoil-CoA-redutase) 
seguida de uma nova isomerização catalisada pela enoil-CoA-isomerase e de mais 
quatro espirais da β-oxidação, liberando mais cinco moléculas de acetil-CoA. Desta 
forma, o resultado da oxidação de 1 mol de linoleato é a produção de 9 mols de 
acetil-CoA, 8 mols de NADH, 6 mols de FADH2, além do consumo de 1 mol de NADPH 
e 2 mols de ligações de fosfato rica em energia proveniente da ativação da molécula 
de linoleato a linoleoil-CoA. Como a oxidação do oleato (C18:1 Δ9) não necessita da 
reação catalisada pela 2,4-dienoil-CoA-redutase, o resultado da oxidação de 1 mol de 
oleato é a produção de 9 mols de acetil-CoA, 8 mols de NADH, 7 mols de FADH2 e o 
consumo de 2 mols de ligações de fosfato ricas em energia proveniente da ativação 
da molécula a oleoil-CoA, e, portanto, no que se refere à produção de ATP, o oleato é 
um melhor substrato energético que o linoleato. 
Os ácidos graxos de cadeia ímpar também podem ser oxidados via β-oxidação. 
As etapas são similares às descritas anteriormente, contudo, na última espiral, a 
reação da tiolase libera acetil-CoA e um acil-CoA de três carbonos (o propionil-
-CoA). A acetil-CoA pode ser oxidada no ciclo do ácido cítrico, é claro, mas a 
propionil-CoA entra em uma via diferente, contendo três enzimas.A propionil-
-CoA é primeiro carboxilada ao estereoisômero D dametilmalonil-CoA, através 
de uma reação enzimática muito similar à da piruvato-carboxilase, a qual é 
catalisada pela propionil-CoA-carboxilase (em uma reação dependente de biotina 
e de ATP).A metilmalonil-CoA-epimerase epimeriza a D-metilmalonil-CoA 
ao seu estereoisômero L, o qual é finalmente convertido em succinil-CoA em 
uma reação dependente de vitamina B12. Desta forma, no fígado, essa pequena 
porção de ácido graxo de cadeia ímpar pode ser completamente oxidada no ciclo 
do ácido cítrico ou convertida em glicose através de gliconeogênese.
11Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Regulação da β-oxidação
A oxidação dos ácidos graxos consome um combustível precioso e é regulada de 
forma que ocorra apenas quando houver a necessidade de energia. O processo 
de β-oxidação é regulado pelas necessidades energéticas da célula (ou seja, 
pelos níveis de ATP, NADH, CoASH e AMP). Os ácidos graxos não podem 
ser oxidados mais rápido do que NADH e FADH2 são reoxidados na cadeia 
de transporte de elétrons. O acúmulo de ATP (e, por conseguinte, a redução 
nos níveis de AMP), NADH e FADH2 causam um acúmulo de acetil-CoA e, 
consequentemente, levam a depleção dos estoques de NAD+, FAD e CoASH 
mitocondriais, reduzindo, portanto, a formação de novas moléculas de acil-CoA 
mitocondriais (a partir de acilcarnitina) e a velocidade das reações enzimáticas 
da β-oxidação e do ciclo do ácido cítrico.
Conforme citado anteriormente, otransporte de acil-CoA citosólico para a 
matriz mitocondrial mediado pela carnitina é o passo limitante para a oxidação 
dos ácidos graxos na mitocôndria. A enzima que catalisa a formação de acilcar-
nitina a partir de acil-CoA citosólico e carnitina (a CPTI) é inibida na presença 
de malonil-CoA, o qual é sintetizado pela acetil-CoA-carboxilase. Essa enzima é 
regulada por mecanismos diferentes, alguns dos quais são tecido-dependentes. No 
músculo esquelético e no fígado, ela é inibida quando fosforilada pela proteína-
-cinase dependente de AMP (PKB) e, portanto, é inativada quando os níveis de 
AMP se elevam (como durante o exercício físico, por exemplo). Com a acetil-
-CoA-carboxilaseinibida, os níveis de malonil-CoA diminuem, o que ativa a 
CPTI e aumenta o transporte de ácidos graxos para a matriz mitocondrial. Desta 
forma, a β-oxidação de ácidos graxos é capaz de reestabelecer a homeostase 
de ATP e diminuir os níveis de AMP. No fígado, a acetil-CoA-carboxilase é 
também regulada pela razão insulina/glucagon no sangue. Elevados níveis de 
glicose sanguínea estimulam uma proteína-fosfatase dependente de insulina, a 
qual desfosforila a acetil-CoA-carboxilase e promove a produção de malonil-CoA 
(que é o primeiro intermediário da síntese de ácidos graxos). Já durante o jejum, 
o glucagon ativa a PKA, que inativa a acetil-CoA-carboxilase por fosforilação, 
promovendo, assim, o transporte de acil-CoA para a matriz mitocondrial. Esta 
regulação da acetil-CoA-carboxilase no fígado promovida pela razão insulina/
glucagon é um importante mecanismo que impede a ocorrência do ciclo fútil de 
oxidação de ácidos graxos recém-sintetizados pelo fígado (como o palmitato) 
durante o estado alimentado.
Além disso, a expressão das enzimas da oxidação dos ácidos graxos é 
regulada por transcrição. Um dos mecanismos que promovem a transcrição de 
proteínas envolvidas no metabolismo de ácidos graxos é a ativação do PPARα 
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese12
(um membro da subfamília de receptores nucleares ativados por proliferadores 
de peroxissomas), o qual é ativado na presença de ácidos graxos. No músculo, 
no tecido adiposo e no fígado, a ativação de PPARα estimula a transcrição de 
um grupo de genes essenciais para a oxidação de ácidos graxos, incluindo os 
transportadores de ácidos graxos, CPTI e CPTII, e as acil-CoA-desidrogenases 
de cadeias curta, média, longa e muito longa, o que estimula a capacidade de 
oxidação de ácidos graxos através de β-oxidação. No músculo esquelético, o 
treino para exercícios de resistência aumenta a expressão de PPARα, levando 
a níveis elevados das enzimas de oxidação dos ácidos graxos e aumento da 
capacidade oxidativado miócito. Outro mecanismo é ativado em resposta à 
demanda aumentada por energia do catabolismo das gorduras, como durante 
períodos de jejum. O glucagon, liberado em resposta à baixa concentração 
de glicose no sangue, pode agir por meio do cAMP e do fator de transcrição 
CREB para ativar certos genes para o catabolismo de lipídeos.
Uma vez que a β-oxidação ocorre na mitocôndria, ela é uma rota estritamente aeróbia. 
Desta forma, só ocorre quando há um bom suprimento de oxigênio e níveis adequados 
de mitocôndrias.
Rotas alternativas da oxidação de ácidos graxos
Os ácidos graxos que não são prontamente oxidados na β-oxidação entram 
nas rotas alternativas de oxidação, incluindo a α-oxidação e a β-oxidação 
peroxissomal e a ω-oxidação no retículo endoplasmático. Em mamíferos, 
aβ-oxidação peroxissomal encurta cadeias de ácidos graxos de cadeia muito 
longa para facilitar sua degradação pelo sistema de β-oxidação mitocondrial. A 
α-oxidação atua em cadeias de ácidos graxos de cadeia ramificada, auxiliando 
a β-oxidação peroxissomal através da remoção do grupo carboxil ligado à 
coenzima A, processo que move o grupo metil (a ramificação) do carbono β 
para o carbono α, permitindo que a molécula seja oxidada por β-oxidação. 
Desta forma, tanto a α-oxidação quanto a β-oxidação peroxissomal são essen-
cialmente rotas de encurtamento de cadeia, as quais atuam (com a ω-oxidação 
do retículo endoplasmático) para diminuir níveis de ácidos graxos insolúveis 
13Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
em água ou de compostos xenobióticos com estrutura semelhante à dos ácidos 
graxos, que se tornariam tóxicos para as células em altas concentrações.
As enzimas acil-CoA-sintetase de cadeia longa (C12-C20) e de cadeia muito 
longa (C14-C26) estão presentes na membrana peroxissomal, e os acil-CoA 
entram no peroxissoma através de transporte independente de carnitina, de 
forma que a velocidade de oxidação de acil-CoA no peroxissoma é regulada 
pela disponibilidade de substratos. As reações da β-oxidação peroxissomal 
são muito semelhantes às da β-oxidação mitocondrial (embora sejam cata-
lisadas por enzimas diferentes). Contudo, duas características diferenciam 
estas duas rotas oxidativas. A primeira é que a oxidação de ácidos graxos de 
cadeia linear nos peroxissomas para após a cadeia atingir o comprimento de 
4C a 6C. A segunda é que a primeira enzima da β-oxidação peroxissomal é 
uma oxidase (em contraste com a desidrogenase da β-oxidação mitocondrial). 
Essa enzima doa elétrons diretamente para o oxigênio molecular (O2), que 
é reduzido a peróxido de hidrogênio (H2O2), enquanto que a desidrogenase 
mitocondrial doa seus elétrons para a cadeia mitocondrial de transporte de 
elétrons. Assim, a primeira etapa da β-oxidação peroxissomal não está ligada 
à produção de ATP, e, portanto, a oxidação peroxissomal é menos eficiente 
que a mitocondrial no que se refere à produção de ATP.
Quando os ácidos graxos possuem ramificações em sua cadeia (como é o 
caso do ácido fitânico, um ácido graxo C20 multimetilado), a presença de um 
grupamento metil no Cβ torna a β-oxidação impossível, e esses ácidos graxos 
ramificados são catabolizados nos peroxissomas através de α-oxidação. Nesse 
processo, a acil-CoA tem seu Cα hidroxilado pela fitanoil-CoA-hidroxilase 
(em uma reação que envolve oxigênio molecular), e esse Cα é então oxidado 
a um grupo carboxila (por isso a rota é denominada α-oxidação) através de 
uma reação que libera o grupo carboxila original como CO2, e encurta a cadeia 
acil-CoA original em um carbono. A remoção do primeiro carbono da cadeia 
faz com que os grupos metila (originalmente encontrados no Cβ) apareçam 
no Cα durante a espiral da β-oxidação. Desta forma, a acil-CoA resultante 
é oxidada através da β-oxidação peroxissomal, a qual libera propionil-CoA 
e acetil-CoA em voltas alternadas da espiral.Os produtos da oxidação de 
ácidos graxos peroxissomal (acil-CoA de cadeia média e curta e acetil-CoA) 
são transferidos da CoA para a carnitina e transportados para a mitocôndria, 
onde serão transferidos novamente para CoASH (produzindo acil-CoA e/ou 
acetil-CoA) e oxidados pela β-oxidação (no caso das acil-CoA) ou pelo ciclo 
do ácido cítrico (no caso de acetil-CoA).
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese14
Você sabia que os ácidos graxos de cadeias média e longa são convertidos em 
ácidos dicarboxílicos pela ω-oxidação?
Uma terceira rota alternativa para a oxidação de ácidos graxos é a ω-oxidação, 
através de um processo catalisado por enzimas exclusivas do retículo endoplasmático 
do fígado e dos rins. A primeira reação é a oxidação do grupo metila presente no Cω 
(o carbono mais distante do grupo carboxila) a um álcool, em uma reação catalisada 
por uma oxidase de função mista que utiliza citocromo P450, NADPH e O2. A molécula 
resultante é, então,oxidada por mais duas enzimas que atuam sobre o carbono ω 
aálcool-desidrogenase (que oxida o grupamento hidroxil a umaldeído em uma reação 
que produz NADH) e a aldeído-desidrogenase (que oxida o grupamentoaldeído a 
um ácido carboxílico em uma reação que também produz NADH). A combinação 
destas três reações resulta na produção de um ácido graxocom um grupo carbo-
xil em cada extremidade,o qualpode ter uma CoA acoplada em cada extremidade 
e ser transportado para a mitocôndria para ser oxidado por β-oxidação. Em cada 
passagem pela β-oxidação, esses ácidos graxos de “terminação dupla” geram ácidos 
dicarboxílicos,tal como o ácido succínico, que pode entrar no ciclodo ácido cítrico, 
e o ácido adípico, que pode passar para o sangue como, ou ser excretado, na urina 
como ácido dicarboxílico de cadeia média.
Cetogênese
A produção de corpos cetônicos (através de um processo denominado ceto-
gênese) ocorre quando há uma elevada taxa de oxidação de ácidos graxos no 
fígado. Quando a atividade da β-oxidação destas células excede a capacidade 
da mitocôndria de reciclar NADH e FADH2 na cadeia de transporte de elétrons 
(causando uma depleção dos estoques de NAD+, FAD e CoASH mitocondriais,além de um acúmulo de acetil-CoA), o excesso de acetil-CoA é utilizado para 
produção dos corpos cetônicos acetoacetato e β-hidroxibutirato. Os corpos 
cetônicos (os quais são equivalentes hidrossolúveis dos ácidos graxos) pro-
duzidos no fígado são liberados na corrente sanguínea, onde servirão como 
combustíveis para vários tecidos periféricos, em particular para o coração 
e para o músculo esquelético, além do encéfalo durante jejum prolongado.
15Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
As moléculas de acetil-CoA produzidas por β-oxidação não entram no ciclodo ácido 
cítrico para serem completamente oxidadas a CO2 e H2O devido ao fato de que, durante 
o estado de jejum (condição em que a cetogênese ocorre), os intermediários do ciclo 
foram drenados para uso como substrato na gliconeogênese. Como resultado, o 
acúmulo de acetil-CoA acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade 
de oxidação destes substratos pelos tecidos extra-hepáticos.
A síntese de corpos cetônicos ocorre na matriz mitocondrial, sendo que pri-
meira etapa na formação de acetoacetato é a condensação enzimática de duas 
moléculas de acetil-CoA. Essa reação é simplesmente o inverso da última etapa 
da β-oxidação, catalisada pela tiolase, resultando na produção de uma molécula de 
acetoacetil-CoA, a qual é condensada com uma terceira molécula de acetil-CoA, 
resultando na produção de β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), catalisada 
pela HMG-CoA-sintase. A HMG-CoA é degradada a acetoacetato e a acetil-CoA 
em uma clivagem catalisada pela HMG-CoA-liase. O acetoacetato produzido pode 
passar diretamente para o sangue ou pode ser reduzido pela β-hidroxibutirato-
desidrogenase (através de uma reação que consome um NADH) a β-hidroxibutirato, 
o qual é liberado no sangue. Essa reação é prontamente reversível e interconverte 
esses corpos cetônicos, os quais existem em uma razão de equilíbrio determinada 
pela razão NADH/NAD+ da matriz mitocondrial, de forma que, em situações 
normais, a proporção destes dois corpos cetônicos no sangue é de 1:1.
Você sabia que o diagnóstico de diabetes melito é facilitado pelo hálito com 
odor acetonado?
Um destino alternativo do acetoacetato é a descarboxilação a acetona. Em pessoas 
saudáveis, a acetona é formada em quantidade muito pequena a partir de acetoacetato, 
que é facilmente descarboxilado espontaneamente ou pela ação da acetoacetato-
-descarboxilase. Apesar de uma pequena quantidade de acetona poder ser meta-
bolizada pelo corpo, esta molécula é volátil e, portanto, é expirada pelos pulmões.
Como pessoas com diabetes não tratado produzem grandes quantidades de ace-
toacetato (devido ao fato de se encontrarem constantemente em um estado que se 
assemelha ao jejum), seu sangue contém quantidades significativas de acetona, que 
é tóxica. A alta expiração de acetona causa um odor característico no hálito destas 
pessoas, o qual muitas vezes facilita o diagnóstico desta doença.
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese16
Oxidação de corpos cetônicos como substratos 
energéticos
Os corpos cetônicos podem ser utilizados como substratos energéticos na 
maioria dos tecidos, incluindo músculo esquelético, encéfalo, certas células 
dos rins, adipócitos e células da mucosa intestinal. Após serem captados pelos 
tecidos, o β-hidroxibutirato e o acetoacetato são transportados para a matriz 
mitocondrial, compartimento onde a oxidação de corpos cetônicos ocorre. 
O β-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato através da reação reversível 
daβ-hidroxibutirato-desidrogenase, a qual produz uma molécula de NADH. 
O acetoacetato é, então, ativado ao seu éster de coenzima A pela transferência 
da CoA do succinil-CoA em uma reação catalisada pela β-cetoacil-CoA-
transferase (tambémchamada succinil-CoA: acetoacetato-CoA-transferase 
ou tioforase).Nesta reação, a energia liberada na conversão de succinil-CoA a 
succinato, a qual seria usada para síntese de GTP, é utilizada na transferência 
da CoA para o acetoacetato (produzindo acetoacetil-CoA), e, portanto, a ati-
vação de acetoacetato custa uma ligação de fosfato rica em energia. Embora 
o fígado produza corpos cetônicos (ver Figura 4), ele não os usa, uma vez que 
a enzima tioforase não está presente em quantidade suficiente neste tecido. A 
próxima reação é a clivagem de acetoacetil-CoA pela tiolase, a mesma enzima 
envolvida na β-oxidação.
Uma vez que a oxidação de corpos cetônicos ocorre na mitocôndria, ela é uma rota 
estritamente aeróbia. Desta forma, os eritrócitos não são capazes de utilizá-los como 
substrato energético.
17Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Figura 4. Formação de corpos cetônicos e exportação a partir 
do fígado.
Fonte: Smith, Marks e Lieberman (2007, p. 431).
Uma vez que a ativação de acetoacetato consome uma ligação de fosfato 
rica em energia, a liberação de energia a partir desta molécula é equivalente à 
liberação de energia pela oxidação de duas moléculas de acetil-CoA (20 ATP) 
menos a energia de ativação, resultando em uma produção líquida de 19 ATP. 
Como a oxidação de β-hidroxibutirato a acetoacetato libera um NADH, a ener-
gia total liberada por molécula de β-hidroxibutirato é equivalente a 21,5 ATP.
A regulação da síntese de corpos cetônicos ocorre através dos mesmos 
mecanismos que estimulam a oxidação de ácidos graxos no fígado, uma vez que 
a principal fonte de precursores para a cetogênese é o acetil-CoA proveniente 
da β-oxidação (embora corpos cetônicos também possam ser produzidos a 
partir do catabolismo dos aminoácidos leucina, isoleucina, lisina, triptofano, 
fenilalanina e tirosina, os quais são chamados aminoácidos cetogênicos). Um 
mecanismo de regulação adicional da cetogênese é a transcrição aumentada 
da enzima HMG-CoA-sintase mitocondrial, a qual é estimulada à medida 
que o tempo de jejum aumenta. A elevada expressão desta enzima causa um 
aumento da velocidade de produção de corpos cetônicos no fígado.
Oxidação de ácidos graxos e cetogênese18
Você sabe quais são as rotas alternativas do metabolismo de corpos cetônicos?
O acetoacetato pode ter outros destinos que não a oxidação mitocondrial para 
produção de ATP. Ele pode ser ativado a acetoacetil-CoA ainda no citosol, por uma 
enzima similar a acil-CoA-sintetase (ou tiocinase). O destino deste acetoacetil-CoA 
citosólico pode ser a clivagem desta molécula a duas moléculas de acetil-CoA por 
uma isoenzima citosólica da tiolase. A acetil-CoA citosólica é utilizada em processos 
como a síntese de acetilcolina nas células neuronais. Outro destino possível para o 
acetoacetil-CoA citosólico pode ser a síntese citosólica de colesterol, que também 
envolve a produção de HMG-CoA; contudo, esta reação é catalisada por uma isoenzima 
citosólica da HMG-CoA-sintetase mitocondrial.
NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de bioquímica de Lehninger. 6. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2014.
SMITH, C.; MARKS, A. D.; LIEBERMAN, M. Bioquímica Médica Básica de Marks: uma 
abordagem clínica. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
Leituras recomendadas
RODWELL, V. W. et al. Bioquímica ilustrada de Harper. 30. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017.
VOET, D.; VOET, J. G. Bioquímica. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. 1512 p. 
19Oxidação de ácidos graxos e cetogênese
Dica do professor
Na Dica do Professor, você verá como ocorre a mobilização das reservas lipídicas no organismo 
quando há necessidade de oxidação de ácidos graxos para a produção de ATP, além de identificar 
as rotas responsáveis pela oxidação dessas moléculas e dos fatores que contribuem para o 
processo de cetogênese. 
Acompanhe!
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Exercícios
1) Se uma molécula de ácido graxo de cadeia ímpar saturada contendo 17 átomos de carbono 
fosse completamente oxidada por β-oxidação mitocondrial, seguida de oxidação no ciclo do 
ácido cítrico, qual seria a quantidade de ATP produzidapor essa molécula em comparação a 
uma molécula de palmitato (ácido graxo saturado contendo 16 átomos de carbono)? 
A) Cerca de 6 ATP a mais que o palmitato devido à molécula possuir um carbono a mais que o 
palmitato.
B) Nenhuma das duas moléculas produziria ATP uma vez que nenhuma delas é oxidada por β-
oxidação mitocondrial.
C) As duas moléculas de ácidos graxos produziriam a mesma quantidade de ATP, uma vez que 
ambas são oxidadas pelas mesmas reações na β-oxidação.
D) 106 ATP a menos que o palmitato, já que ácidos graxos de cadeia ímpar não podem ser 
oxidados por β-oxidação.
E) 6 ATP a menos que a oxidação do palmitato devido à produção de uma molécula de 
propionil-CoA na última volta da espiral da β-oxidação.
2) Uma pessoa com deficiência na síntese de carnitina e que não está ingerindo quantidades 
adequadas de carnitina apresentaria quais alterações metabólicas durante os períodos de 
jejum noturno? 
A) Hiperglicemia e aumentada excreção de glicose na urina.
B) Níveis elevados de ácidos dicarboxílicos no sangue e na urina.
C) Níveis de ácidos graxos de cadeia ramificada estariam aumentados no sangue.
D) Síntese de corpos cetônicos aumentada.
E) Níveis de ácidos graxos de cadeia muito longa estariam aumentados no sangue.
Tanto a α-oxidação peroxissomal quanto a β-oxidação peroxissomal são vias do 
metabolismo de ácidos graxos que ocorrem em uma organela denominada perossixoma. 
3) 
Sabendo que tanto a β-oxidação peroxissomal quanto a β-oxidação mitocondrial oxidam 
ácidos graxos liberando, principalmente, acetil-CoA, qual a função da α-oxidação? 
A) Oxidar ácidos graxos de cadeia longa com um número ímpar de átomos de carbono.
B) Oxidar ácidos graxos de cadeia média.
C) Auxiliar a ω-oxidação peroxissomal na oxidação de ácidos graxos de cadeia ramificada.
D) Auxiliar a β-oxidação peroxissomal na oxidação de ácidos graxos de cadeia ramificada.
E) Oxidar ácidos graxos de cadeia longa.
4) Em qual das situações listadas abaixo os ácidos graxos seriam a principal fonte de substrato 
energético para o organismo? 
A) Imediatamente após uma refeição rica em carboidratos.
B) Durante uma competição de corrida de 100 metros.
C) 60 minutos após a administração de insulina de ação rápida.
D) Enquanto estiver correndo os últimos quilômetros de uma maratona.
E) 30 minutos após comer batata frita no jantar.
5) A ausência (expressão insuficiente) de qual enzima da rota de oxidação de corpos cetônicos 
não permite que o fígado utilize corpos cetônicos para a produção de ATP? 
A) Tioforase.
B) HMG-CoA-sintase.
C) Tioloase.
D) Succinato-tiocinase.
E) β-hidroxibutirato-desidrogenase.
Na prática
A deficiência de enzimas da β-oxidação pode causar diversas doenças, com diversos sintomas e 
distúrbios metabólicos, como vômitos, esteatose hepática, hipoglicemia hipocetótica, acúmulo de 
ácidos graxos no sangue e excreção urinária de metabólitos que não são excretados sobre 
condições normais. A seguir você verá as consequências para a saúde da incapacidade de oxidar 
ácidos graxos a partir de triagliceróis. 
Confira.
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https://statics-marketplace.plataforma.grupoa.education/sagah/f17287d6-a8cf-4f33-b8d4-0d0b83e497dd/e323b994-0569-4404-849d-0c1e28174f22.jpg
Saiba +
Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo as sugestões do professor:
No vídeo seguinte, você poderá ver os processos de mobilização 
e digestão de triacilgliceróis no adipócito, o transporte de 
ácidos graxos para a matriz mitocondrial dos tecidos que 
oxidam essas moléculas e a rota da β-oxidação
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Síndrome HELLP e defeitos de beta oxidação de ácidos graxos 
de cadeia longa hidroxi-acil: um estudo de casa-controle
Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar.
Disfunções do ciclo de beta-oxidação
Aponte a câmera para o código e acesse o link do conteúdo ou clique no código para acessar.
https://www.youtube.com/embed/EZ6_7yTR0XE
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17144/tde-29082016-114203/publico/MARIANASETANNIGRECCOOrig.pdf
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/pediatria/disfun%C3%A7%C3%B5es-metab%C3%B3licas-heredit%C3%A1rias/disfun%C3%A7%C3%B5es-do-ciclo-de-beta-oxida%C3%A7%C3%A3o