Carcinogênese - Patologia

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Júlia Assis Silva - Turma IV
CARCINOGÊNESE
Patologia
FORMAÇÃO DO CÂNCER
● Associada a multiplicação de células alteradas que vão se acumular e dar origem a
um tumor.
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ETAPAS DA CARCINOGÊNESE
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Iniciação
● Agentes carcinogênicos causam dano ao DNA e a partir desse dano pode haver
desenvolvimento normal do tecido por reparo do DNA ou por apoptose da célula
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mutada, mas caso não haja reparo pode ser que essa característica fique na célula
e ela se prolifere desenvolvendo um tumor.
● Mutações não dão certeza de desenvolver um câncer.
● Para ter a iniciação tem que ter a mutação pelo agente carcinogênio e uma mitose.
● Quais tipos de processos são inibidos? Alteração de genes de reparo do DNA e
de genes supressores de tumor.
● ⇒ Não consegue controlar a proliferação e diferenciação das células.
● As células “iniciadas” permanecem latentes até que sobre elas atuem agentes
promotores.
● Agentes iniciadores são eletrofílicos pois tem afinidade por compostos
nucleofílicos (proteínas, RNA e DNA). São os que geram dano ao DNA.
● As alterações supostamente iniciam-se em células-tronco de baixa replicação.
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Promoção
● Agentes promotores vão na célula que sofreu mitose e estimulam a célula a se
proliferar. Pode ser controlada e contida pela apoptose ou pela retirada do
estímulo de promoção.
● Uma vez mutada ou “iniciada” a célula passará para uma nova etapa. A “fixação”
das alterações genômicas com muita proliferação induzida pelos agentes
promotores.
● Agentes promotores: liberação de fatores de crescimento, hormônios, inflamação
e processos que induzem à proliferação celular.
● Quanto mais divisões celulares, principalmente em células que já trazem
alteração do DNA, maior a chance de ter novas mutações geradas pelas mitoses
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frequentes e essa célula já tem problema de correção do DNA vindo da iniciação.
● Tem características das células da iniciação e células com outras características.
● Processo demorado, diferente da iniciação. Reversível caso seja retirado o agente
causador. Diretamente dependente de exposição e intensidade.
● Não provocam mutações, são as mitoses descontroladas que causam dano ao DNA.
Progressão
● Não é mais reversível, na grande maioria dos casos, a célula está adquirindo
novas características e é já câncer. As células tumorais continuam em proliferação
mas agora com novos tipos celulares devido a mutações.
● É na progressão que podem surgir células metastáticas.
● Isso quer dizer células mais estáveis e de diferenciação equilibrada? Não, a
progressão é um processo de adaptação, faz com que se torne mais evasiva,
infiltrativa, agressiva, pode desenvolver características metastáticas.
● Maior agressividade = Maior malignidade.
● Depende das mutações sucessivas e diferentes populações celulares.
● Os clones melhores adaptados (+malignos+agressivos) prevalecem.
● As involuções são raras (ganglioneuroblastoma transformado em
ganglioneuroma, nesse caso sofreu tanto mutação que o gene voltou ao normal).
● Autonomia de progressão, não precisa mais de estímulo de agente promotor,
agora ela prolifera sozinha. As mutações que sofreu na progressão deram a ele
autonomia proliferativa.
● Células que não morrem e não dá pra parar a divisão→ célula imortalizada.
● A identificação clínica ocorre na fase de progressão
● Iniciação sem promoção não causa câncer, aplicação de promotor sem iniciação
não tem câncer (pois agentes promotores não geram mutação).
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CRESCIMENTO TUMORAL
● Fração de crescimento: citometria de fluxo. Verificar as células que estão em
proliferação. A maior frequência ocorre na fase inicial do desenvolvimento do
tumor (mitoses são mais comuns na iniciação) e reduz durante e evolução do
tumor.
● Índice de marcação: porcentagem de células na fase S do ciclo celular, que
representa a síntese de proteínas para duplicação inclusive do DNA.
● ⇒ Qual a importância? É nessa fase que aumenta as mutações, quanto mais
células nessa fase maior a chance de mutações.
● Tempo de duplicação: quanto tempo o tumor leva para chegar ao dobro do seu
tamanho. Confrontar número de mitoses com número de apoptoses, se a taxa de
mitoses for muito maior que a apoptose, ele duplica com menos tempo.
● ⇒ Algumas dessas células tumorais podem fazer parte da fração de crescimento
trazendo a taxa de duplicação aumentada dessa fase→ interfere no cálculo,
precisa repetir para entender o contexto atual.
● ⇒ Quantas células estão em G0 e pararam o processo. Quantas células que se
diferenciam completamente voltando a conformação normal. Quantas morreram
ou foram destruídas.
ONCOGENES
● Genes relacionados à transformação celular que levam à formação das células
cancerígenas.
● Podem estar presentes em vírus e são homólogos aos presentes nas células
humanas→ oncogenes virais (V-onc). Como os vírus infectam todos os organismos
ele acaba adquirindo e incorporando parte dos genes para ele.
● Proto-oncogenes: são genes que podem dar origem a oncogenes, relacionados ao
controle do ciclo celular e diferenciação celular. Se sofrem uma mutação se
tornam oncogenes celulares (C-onc). Grande parte dos genes conhecidos codifica
fatores de transcrição e proteínas reguladoras do crescimento ou proteínas
envolvidas na sobrevivência celular e interações célula-célula e célula-matriz.
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● A inserção de um promotor no proto-ONC causa aumento da síntese de proteínas
que induzem a replicação celular.
● A ação de um único oncogene seria suficiente para a formação do câncer? Não.
Genes supressores de tumor
● São genes que controlam o ciclo celular e evitam proliferação e diferenciação e
induzem morte celular. Impedem a progressão do câncer.
● São proto-oncogenes.
● Perda ou defeito de um alelo pode gerar alteração de suas funções→ podem ser
herdados ou adquiridos.
○ Indivíduo heterozigoto: um alelo normal.
○ Indivíduo homozigoto: perda dos dois alelos normais→mais agressivo.
Gene RB
● Gene do retinoblastoma que produz a proteína do retinoblastoma (pRB).
● Controla a passagem de G1 para S, permitindo que haja a duplicação de DNA.
● Indivíduos que têm a inativação das duas cópias do gene podem desenvolver um
retinoblastoma até os 5 anos de idade. Depois dos 5 anos os retinoblastoma estão
diferenciados em retinócitos e não tem como desenvolver retinoblastoma mais.
● Porém esse gene está em todas as células e essa pessoa pode desenvolver outros
tipos de câncer.
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Gene P53
● Controle da proliferação, reparo e síntese de DNA, controla a apoptose,
diferenciação celular e senescência celular.
● Junto com o gene RB são “guardiões do genoma”.
● Quando sofre mutação ou tem uma proteína que a impede de exercer sua função
causa câncer.
● 50% das neoplasias têm algum tipo de alteração na P53 e são mais comuns em
etapa de progressão e metástase.
● A p53 alterada se liga a p53 normal e impede seu funcionamento em casos de
mutação.
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● Porque os elefantes raramente são acometidos por câncer? Eles tem 20 alelos
de p53, se tiver 1 alterado ainda tem vários alelos para fazer a p53 normal.
ESTADIAMENTO DO CÂNCER
● É específica para cada tipo de câncer.
● Quanto maior o grau de estadiamento mais grave é a classificação de TNM.
Graduação do câncer
● Para se graduar tem que se prestar atenção nos aspectos morfológicos.
● Sarcomas: são graduados em baixo grau e alto grau com base na celularidade,
atipia nuclear, mitose e presença ou não de necrose.
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● Carcinomas mamários: os critérios consideram a percentagem de células com
capacidade de formar estruturas glandulares, o nível de atipia celular e o número
de mitoses em 10 campos de grande aumento.
● Adenocarcinomas: como o colorretal e do endométrio, dependem mais da
porcentagem de estruturas glandulares.
● Carcinomas de células escamosas: dependem do grau de ceratinização das suas
células, individual ou com formação de pérolas córneas (indica invasividade),
enquanto atividade mitótica não participa da graduação.
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AGENTES CARCINOGÊNICOS
● Agentes físicos, químicos e biológicos.
Biológicos
● Vírus deRNA que carrega um oncogene viral (v-ONC). Em contato com a célula ele
insere o cDNA no DNA do hospedeiro ativando o proto-oncogene. Ex: leucemia de
células T por HTLV-1 e 2.
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● HPV: tem tropismo por epitélio escamoso e associa-se às displasias e carcinomas
de colo do útero. Pode gerar um carcinoma in situ (displasia) ou um carcinoma
verdadeiro. O risco para carcinoma se dá pela integração do DNA.
○ E6→ bloqueia p53. E7→ bloqueia pRB.
● Vírus de DNA: vírus da hepatite B causa chance de carcinoma hepatocelular
(CHC) pois tem integração precoce e aleatória do DNA viral, ativação de genes que
levam a imortalidade de hepatócitos e inflamação crônica (liberação de radicais
livres e fatores de crescimento) e regeneração da hepatite também relacionada.
● Vírus 8 da herpes humana: transmissão facilitada pelo hiv, coinfecção entre eles,
associado ao sarcoma de kaposi (hemangiosarcoma) presente no endotélio.
● ⇒ Hemangiossarcoma: tipo de câncer de células de vasos sanguíneos, endotélio.
● ⇒ Endotélio alterado pelo vírus produz proteínas semelhantes a fatores de
crescimento endotelial→ a mutação no endotélio produz essas características.
Porém o hiv induz o endotélio normal sem alterações a produzir os fatores de
crescimento.O agente promotor induz o próprio endotélio, é o HIV, faz com que
haja fixação da característica e a progressão para o câncer.
● ⇒ Agente iniciador herpes e promotor HIV.
Químicos
● Fuligem decorrente da queimação→ câncer de pele
● Ação direta: ação direta sobre o gene, é o agente lesivo, não precisa ser ativada,
atua assim como foi apresentada ao organismo, agem sem ativação metabólica,
são agentes alquilantes ou acilantes, possuem atividade eletrofílica intrínseca e
consequentemente são nucleofílicos, provocam câncer diretamente.
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● Ação indireta: precisam ser metabolizados em compostos ativos para terem ação
de carcinógenos. O metabolismo é feito por uma variedade de enzimas solúveis ou
associadas a membranas. Citocromo p-450. Seus metabólitos que são
carcinogênicos, na tentativa de eliminar a substância formammetabólitos ruins.
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● Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica.
Produzidos por combustão do carvão, tabaco e petróleo, presente em alimentos
defumados.
● Agentes alquilantes: quimioterápicos para tratar câncer, ação direta,
carcinógenos fracos, porém quanto maior o tempo de exposição mais a chance.
● Azocompostos: corante utilizado na indústria de alimentos, cor
amarelo-manteiga.
● Nitrosaminas: presentes em embutidos, durante seu processo de ativação os
nitritos se tornam nitrosaminas e causam câncer gástrico.
● Aflatoxinas: substâncias produzidas por cepas de um fungo.
● Asbesto: amianto, o grande problema é a inalação, exposto ao risco quem fabrica,
corta, construção civil. Pó do amianto.
● Carcinógenos inorgânicos: sacarina e ciclamatos, adoçante, causam câncer de
bexiga em ratos mas não se sabe o que causa na espécie humana.
● Radiação ionizante de alta energia: eletromagnéticas (raios x, raios gama),
partículas (nêutrons, prótons, alfa, beta) causam tumores.
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