Herança complexa das doenças multifatoriais comuns

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Herança complexa das 
doenças multifatoriais 
comuns 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DE DOENÇAS 
MULTIFATORIAIS OU COMPLEXAS 
 Nessa herança ocorre participação de vários genes 
(polialelos), presentes nas doenças mais comuns. 
Envolve doenças do dia a dia que são multifatoriais 
 Interações complexas de variantes genéticas 
(componentes genéticos  um locus ou múltiplos loci, 
a qual promove o efeito poligênico/multigênico) + 
exposições ambientais + eventos casuais = 
desencadear, acelerar ou proteger contra o processo 
da doença. 
 Assim, observa-se uma origem multifatorial para o 
desenvolvimento do padrão de herança complexa. 
 Exemplos de doenças: infarto do miocárdio, câncer, 
doenças mentais, diabetes, Alzheimer, etc. 
 São heranças mais comuns do que heranças 
monogênicas, genômicas e cromossômicas. 
 
 Doenças multifatoriais têm a participação de vários 
genes (poligênico) no distúrbio genético. 
o Genes denominados de QTL (quantitative trait loci), 
em que cada locus apresenta participação em 
porcentagem específica no fenótipo da doença. 
o Ex.: altura dos humanos apresentam mais de 200 
loci relacionado a estatura. 
 Cada gene e/ou fator ambiental tem pequeno efeito no 
fenótipo. 
 Cada gene participa com porcentagem especifica na 
predisposição ou causa de dada doença. Isso é 
importante para prevenção de doenças. Iaao pode ser 
feito com o melhoramento genético de plantas e 
animais – tecnicas moleculares de rastreio de QTL. 
 Genes individuais seguem os princípios mendelianos, 
mas a doença como um todo não (padrão de herança 
da doença é não mendeliano porque tenho vários 
genes envolvidos). 
 
 No câncer de colo de útero, tenho vários alelos 
associados que aumentam a tendência do individuo 
em apresentar a doença. 
 PADRAO DE HERANÇA DA DOENÇA = NÃO MENDELIANO 
 Doenças multifatoriais apresentam como 
característica a agregação familiar. 
 Agregação familiar: doença mais frequente nas famílias 
do que na população geral. Os familiares de indivíduos 
afetados compartilham maior proporção de 
informações genéticas e exposições ambientais do que 
na população em geral. 
o Similaridade genética maior entre parentes do que 
quando comparado a população como um todo. 
o Membros da mesma família compartilham sua 
informação genética e estão expostos aos mesmos 
fatores ambientais, em uma proporção maior do 
que os indivíduos escolhidos aleatoriamente na 
população. Assim, parentes são mais propensos a 
interações gene-gene e gene-ambiente. 
 
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o É mais provável também que pessoas de uma 
mesma família tenham exposições ambientais 
semelhantes do que quando comparado à 
população como um todo. 
o Os familiares de indivíduos afetados compartilham 
maior proporção de informações genéticas e 
exposições ambientais do que na população. 
 Em doenças monogênicas, há um peso maior o caráter 
genético do que nas poligênicas. Em doenças 
multifatoriais, existem vários genes com uma grande 
influência do ambiente sobre estes genes. 
 
 No caso da diabetes mellitus tipo II, há vários genes 
relacionados a tal doença, tendo cada gene um efeito 
sobre o desenvolvimento e fisiopatologia da DM II. 
o Genes hoje excluídos como principais contribuintes 
para DM tipo II: 
 Receptor de insulina; 
 Gene da insulina; 
 Fator de crescimento semelhante à insulina (IGF 
2); 
 Genes de transporte de glicose (GLUT). 
 
o Hoje sabe-se que existem várias rotas envolvidas 
com o desenvolvimento de uma doença. 
o Genes hoje comprovados como contribuintes 
significativos para a ocorrência de diabetes tipo II: 
GENE FUNÇÃO GÊNICA 
KCNJ11 Canal de potássio de 
ilhotas pancreáticas 
SUR1 (ABCC8) Receptor de sulfonilureia 
TCF7L2 Regula a expressão do 
gene de pró-glucagon 
IGF2BP2 Proteína de ligação ao 
receptor de IGF2 
ID1 Principal regulador da 
formação e diferenciação 
de células beta 
Conexina 32/ Conexina 34 Proteínas de junções tipo 
gap 
FTO Influencia massa de 
gordura e peso 
Antígeno FAT/CD36 Metabolismo de ácidos 
graxos 
NR4A1/NR4A3 Fatores de crescimento 
Tomosina-2 Inibidor da secreção de 
insulina 
HMGA1 Diminui produção de 
receptor de insulina 
 
 À medida que o número de fatores genéticos adversos e 
ambientais se acumula, as chances de expressão da 
doença aumentam igualmente. 
 
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 Se houver ambiente favorável isso reduz a chance de 
ter a expressão da doença mesmo tendo favores 
genéticos de predisposição. 
CARACTERÍSTICAS QUALITATIVAS E 
QUANTITATIVAS 
 Os fenótipos complexos dos distúrbios multifatoriais 
podem ser divididos em caracteres qualitativos e 
quantitativos. 
 Classificados em: 
o Caracteres qualitativos ou discretos: ter o não ter 
fenótipo ou doença; 
o Caracteres quantitativos contínuos: avaliados em 
medidas fisiológicas ou bioquímicas, como altura, 
peso, pressão sanguínea, colesterol sérico, IMC, 
que estão associadas a muitas doenças comuns na 
população. 
 
 
CARACTERES QUANTITATIVOS 
 Um dos critérios para reconhecimento da herança 
multifatorial através de quantidades biológicas 
mensuráveis. 
DISTRIBUIÇÃO NORMAL 
 Forma de descrever os fenótipos quantitativos: 
distribuição normal. 
 Medidas fisiológicas avaliadas em uma população, um 
gráfico do número de indivíduos em uma população 
tendo um valor quantitativo específico, produzindo 
uma curva familiar em forma de sino, conhecida como 
distribuição normal (gaussiana). 
 Devido a variação constante, é necessário obter o 
intervalo normal. 
 Em um gráfico de frequências da população de um 
valor normalmente distribuído, a posição do pico no 
gráfico e o formato do gráfico são determinados por 
duas quantidades, a média (μ) e a variância (σ2), 
respectivamente. 
o Média: média aritmética dos valores. Devido ao fato 
de mais pessoas terem, para os caracteres, valores 
mais próximos à média, a curva tem seu pico no 
valor da média. 
o Variância (ou a sua raiz quadrada, o desvio-padrão, 
σ): medida do grau de espalhamento dos valores, 
para ambos os lados, a partir da média, e, portanto, 
determina a largura da curva. 
 Qualquer medida fisiológica que pode ser mensurada 
com média e variância é um fenótipo quantitativo. 
 A variância de uma medida avaliada em uma população 
é chamada de variância fenotípica total. 
 
 
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 Valores de normalidade são obtidos avaliando várias 
pessoas de ambos os sexos e verificar a tendência de 
valor (média), instaurando intervalos considerados 
normais pela incidência na maior parte da população. 
 
 
 COMPARTILHAMENTO DE ALELOS ENTRE FAMILIARES - 
Quanto mais próximo é o parentesco entre 2 
individuos de uma família, mais alelos eles tem em 
comum 
o Parentes de 1 grau – pai/filho, irmãos ou irmãos 
dizigoticos 
o Quanto maior o grau de parentesco maior sera a 
chance de serem afetados 
O EFEITO DA VARIAÇÃO GENÉTICA NOS CARACTERES 
QUANTITATIVOS PODE SER MEDIDO E DESCRITO POR 
 Análise de correlação familiar: 
o Estudos familiares de agregação familiar podem ser 
utilizados para determinar o papel da 
hereditariedade em caracteres qualitativos (são 
medidas). 
o Correlação: a tendência para os valores de uma 
medida fisiológica serem mais semelhantes entre 
parentes do que na população em geral é medida 
pelo grau de correlação. 
o Coeficiente de correlação (r): avaliação estatística 
aplicada para um par de medidas como, por 
exemplo, a pressão sanguínea de uma pessoa e a 
média da pressão sanguínea dos irmãos desta 
pessoa. 
 Correlação positiva: ocorre quando, quanto 
maior a medida de um paciente, maior a medida 
dos parentes do paciente. Ex.: se for encontrada 
que quanto maior a pressão sanguínea de um 
paciente, maior é a pressão sanguínea dos 
parentes do paciente. 
 Correlação negativa: existe quando, quanto 
maior o aumento da medida de um paciente, 
menor é a medida nos parentes do paciente. As 
medidas ainda assim são correlacionadas,mas 
na direção oposta. 
 
o O valor de r pode variar de 0 (quando não existe 
correlação) a +1 (correlação positiva perfeita) ou -1 
(correlação negativa perfeita). 
 
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o A correlação entre os parentes pode ser usada para 
estimar a influência genética em um traço 
quantitativo, se for suposto que o grau de 
similaridade dos valores do traço medido entre os 
parentes for proporcional ao número de alelos que 
eles compartilham nos loci relevantes para este 
traço. 
o Quanto mais intimamente relacionados são os 
indivíduos de uma família, maior a probabilidade de 
compartilharem os alelos nos loci que determinam 
um traço quantitativo, e mais fortemente 
correlacionados serão seus valores. 
 Herdabilidade (h²): 
o Utilizado para quantificar o papel das diferenças 
genéticas na determinação da variabilidade dos 
caracteres quantitativos. 
o A herdabilidade é definida como a fração da 
variância fenotípica total de um traço quantitativo 
causada pelos genes, e é, então, a medida da 
extensão na qual os diferentes alelos em vários loci 
são responsáveis pela variabilidade em um dado 
traço quantitativo visto através de uma população. 
o Determina quanto as diferenças genéticas entre 
indivíduos em uma população contribuem para a 
variabilidade de característica quantitativa. Indica 
se o papel dos genes na determinação de um 
fenótipo é grande ou pequeno. Indica qual a forma 
de um componente genético em um fenótipo que 
está sendo analisado. 
o Quando maior a herdabilidade. maior a 
contribuição dos genes sobre os fenótipos. 
 h²= 0  os genes não contribuem com nada 
para a variação fenotípica. 
 h²=1  os genes são totalmente responsáveis 
pela variação fenotípica. 
 
 
 
CARACTERES QUALITATIVOS 
AGREGAÇÃO FAMILIAR 
 Indivíduos afetados por uma doença podem estar 
agregados em famílias  agregação familiar. 
 Compartilhamento de alelos entre familiares: quanto 
mais próximo é o parentesco entre dois indivíduos de 
uma família, mais alelos eles têm em comum. 
 Gêmeos monozigóticos (mesmos alelos em cada locus) 
tem maior grau de similaridade que parentes de 1º 
grau (pai-filho, irmãos ou irmãos dizigóticos). 
 Quando maior o grau de parentesco, maior será a 
chance de serem afetados. 
 Par pai-filho: filho tem em cada locus exatamente 1 dos 
2 alelos em comum com cada um dos seus pais (50% 
dos alelos). 
 
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 Irmãos (incluindo gêmeos dizigóticos) também têm 
50% dos alelos em comum com seus outros irmãos. 
 
 Se determinados alelos aumentam a probabilidade de 
desenvolver uma doença ou fenótipo e o indivíduo 
afetado tem maior número de parentes afetados do 
que estimado na população geral trata-se de agregação 
familiar de caracteres qualitativos. 
 Quando dois indivíduos relacionados na mesma família 
têm a mesma doença, diz-se que eles estão em 
concordância para um distúrbio. Contrariamente, 
quando apenas um membro do par de parentes é 
afetado e o outro não, eles estão em discordância para 
a doença. 
 Razão de risco relativo: forma de avaliar a agregação 
familiar de uma doença, por meio da comparação da 
frequência da doença nos parentes do probando 
afetado com a frequência/prevalência na população 
geral. Quando maior a razão do risco relativo, maior a 
agregação familiar. 
 
 O valor de λr é uma medida de agregação familiar que 
depende do risco da recorrência da doença na família 
e da prevalência na população; quanto maior é o λr, 
maior é a agregação familiar. 
 λr = 1  indica que a probabilidade de um parente 
desenvolver a doença não é maior que de qualquer 
outro indivíduo da população. Um parente não é mais 
suscetível a desenvolver a doença do que qualquer 
indivíduo na população. 
 
 Quanto maior o grau de parentesco, maior será a 
chance de terem tal fenótipo. 
 CORRELAÇÃO FAMILIAR – a tendência para os valores 
de uma medida fisiológica serem mais semelhantes 
entre parentes do que na população em geral é medida 
pelo grau de correlação 
 R=1 CORRELAÇÃO PERFEITA 
 R=0 INEXISTENTE 
INFLUÊNCIA GENÉTICAS E AMBIENTAIS PELOS 
ESTUDOS DE GÊMEOS 
 O estudo com gêmeos promove auxílio na contribuição 
relativa dos genes e do ambiente na causa da doença. 
 Gêmeos monozigóticos (MZ): 
o Surgem da clivagem de um único zigoto fertilizado 
em dois zigotos distintos. 
o Iniciam o desenvolvimento com genótipos idênticos 
em todos os loci e são sempre do mesmo sexo. 
o Clones naturais. 
o Grande similaridade genética. 
o Ocorrência: 0,3% de todos os nascimentos. 
 Gêmeos dizigóticos (DZ): 
o Surgem da fertilização simultânea de dois ovócitos 
por dois espermatozoides. 
o Como são irmãos, dividem, em média, 50% dos 
alelos em todos os loci: 50% feminino, 50% 
masculino. 
o Ocorrência: depende da população 0,2-1%. 
 O estudo com gêmeos: 
o Gêmeos MZ são geneticamente idênticos, qualquer 
diferença entre eles resultará do ambiente. 
 
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o Gêmeos DZ: Não partilham todos os genes, mas 
cresceram em ambientes similares. Se houver 
diferenças fenotípicas causadas pelo ambiente, as 
diferenças em DZ deverão ser semelhantes aos MZ. 
o As diferenças genéticas entre irmãos DZ são tão 
grandes quanto em irmãos não gêmeos. 
o Estudos de gêmeos, em geral, resulta da 
comparação entre gêmeos MZ e DZ do mesmo 
sexo. 
o Quando os gêmeos tem a mesma doença, são 
chamados de concordantes para a doença/fenótipo. 
 A concordância de uma doença menor que 100% 
em gêmeos MZ é uma forte evidência de que 
fatores não-genéticos têm papel imprescindível 
na doença. 
 A maior concordância em gêmeos MZ versus 
gêmeos DZ é uma forte evidência de um 
componente genético para a doença 
o Quando um membro é afetado e o outro não, são 
chamados de discordantes para a doença/fenótipo. 
COMO AVALIAR SE APENAS O GENÓTIPO É SUFICIENTE 
PARA O DESENVOLVIMENTO DE UMA CERTA DOEN ÇA? 
1. Uso de gêmeos MZ: ferramenta poderosa para 
determinar se apenas o genótipo é suficiente para 
produzir tal doença. 
o Se o fenótipo/doença for determinado 
completamente por genes, então os gêmeos MZ 
são 100% concordantes. 
o Se houver qualquer diferença entre eles, o 
ambiente é o principal fator. 
o Quando há uma concordância menor que 100% em 
gêmeos MZ, há forte evidência de fatores não 
genéticos na predisposição da doença (infecções ou 
dieta, mutação somática, epigenéticos). 
 
2. Comparação das taxas de concordância em MZ e DZ do 
mesmo sexo (em geral): 
o Gêmeos MZ (genótipo igual) e gêmeos DZ (50% do 
genótipo igual) do mesmo sexo compartilham 
mesmo ambiente intrauterino, ambiente 
doméstico, mesmos pais. 
o Se a taxa de concordância for similar entre MZ e DZ, 
não há influência gênica para a característica 
avaliada. Baixo fator genético associado. 
o Se a taxa de concordância de MZ for maior que de 
DZ, há forte evidência do componente genético da 
doença. 
 
 
3. HERDABILIDADE: indica se o papel dos genes na 
determinação de um fenótipo é grande ou pequeno. 
a. Determina quanto as diferenças genéticas 
entre indivíduos em uma população 
contribuem para a variabilidade de 
características quantitativas. 
b. Indica se o papel dos genes na determinação 
de um fenótipo é grande ou pequeno 
o Quando maior a herdabilidade, maior a 
contribuição dos genes sobre os fenótipos. 
 h²= 0  os genes não contribuem com nada 
para a variação fenotípica. 
 h²=1  os genes são totalmente responsáveis 
pela variação fenotípica. 
 A herdabilidade é válida apenas para a 
população na qual ela é medida 
 
 
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LIMITAÇÕES DOS ESTUDOS COM GÊMEOS 
 MZ não apresentam necessariamente os mesmos 
genes e expressão gênica. 
o Inativação aleatória do cromossomo X; 
o Rearranjos somáticos nos loci da imunoglobulina e 
do receptor de linfócitos T. 
 Exposições ambientais podem ser diferentes: 
o Ao atingirem a maturidade seguem caminhos 
diferentes; 
o Ambiente intrauterino: diferenças em relação ao 
suprimentosanguíneo, desenvolvimento 
intrauterino e peso ao nascer. 
 Medidas de concordância da doença em MZ fornecem 
média imprecisa se os alelos relevantes ou fatores 
ambientais forem diferentes nos diferentes pares de 
genes. 
 Viés de averiguação: averiguação tardia dos gêmeos, 
recrutamento do gêmeo para participar do estudo uma 
vez que o outro gêmeo tem a doença. 
DOENÇAS MULTIFATORIAIS COM CONTRIBUIÇÃO 
GENÉTICA E AMBIENTAIS CONHECIDOS 
INTERAÇÕES GENE-AMBIENTE NA TROMBOSE VENOSA 
CEREBRAL 
 Hipercoagulabilidade: coágulos venosos ou arteriais 
inapropriadamente que resultam em trombofilia, 
complicações e risco de vida. 
 Formação de coágulos no sistema nervoso cerebral 
leva a oclusão vascular (mesmo sem infecção ou 
tumor). 
 Atuação de 3 fatores de predisposição: 2 genéticos e 1 
ambiental. 
o Mutação no gene que regula o fator de coagulação 
V (Fator V de Leiden); 
o Mutação no gene que regula o fator de coagulação 
protrombina; 
o Uso de contraceptivos orais. 
 
 Fator V de Leiden: 
o Mutação: Substituição do aminoácido arginina por 
glutamina na posição 506 da cadeia polipeptídica 
(Arg506Glu); 
o Tal mutação afeta o sítio de clivagem para a 
degradação desse fator, impedindo sua 
degradação. 
o Fator V de Leiden ficará sempre ativo, aumentando 
o efeito pró-coagulante. 
o Fator de risco no desenvolvimento de trombose: 
 Heterozigotos: risco 7 vezes maior que a 
população em geral. 
 Homozigotos: risco 80 vezes maior que a 
população geral. 
 Protrombina: 
o Mutação: Substituição de G para A na posição 
20210 na região 3’ não traduzida do gene 
(20210G>A); 
o Aumento nos níveis de mRNA promove elevados 
níveis de protrombina. 
 
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o Aumento da expressão de protrombina, que facilita 
a formação de coágulos. 
o Fator de risco no desenvolvimento da trombose: 
 Heterozigotos: 3 a 6 vezes maior o risco que a 
população em geral. 
 Uso de contraceptivos orais: 
o Contraceptivos orais contêm estrogênio sintético. 
o Isso aumenta os níveis de fatores de coagulação. 
o Fator de risco: 
 14 a 22 vezes independente dos genótipos de 
Fator V e de Protrombina. 
 30 a 150 vezes o risco de trombose venosa 
cerebral com o uso de contraceptivos orais + 
heterozigoto para protrombina. 
INTERAÇÕES GENE-AMBIENTE NA TROMBOSE VENOSA 
PROFUNDA 
 Formação de coágulo sanguíneo numa veia profunda; 
 Geralmente membros inferiores; 
 Afeta 1 a cada 1000 pessoas por ano; 
 Sintomas: dor, inchaço, vermelhidão ou sensação de 
calor na área afetada; 
 Fatores ambientais: cirurgia recente, trauma, falta de 
movimento, obesidade, tabagismo, contracepção 
hormonal, gravidez, doença maligna e idade avançada. 
 Heterozigotos para mutação no Fator V de Leiden: 
o Aumenta o risco da doença em 7 vezes; 
o Associado aos contraceptivos orais, aumenta o risco 
em 30 vezes. 
 Heterozigotos para a mutação da Protrombina: 
o Aumenta o risco em 2 a 3 vezes; 
o Heterozigotos compostos (fator V e protrombina), 
aumenta o risco em 20 vezes. 
DOENÇA DE ALZHEIMER (DA) 
 Doença neurodegenerativa fatal; 
 Afeta 1 a 2% da população dos EUA; 
 Causa mais comum de demência em adultos mais 
velhos e metade dos casos de demência; 
 Perda crônica e progressiva da memória e de outras 
funções cognitivas; 
 Risco para doença de Alzheimer: 12,1 homens e 20,3 
mulheres (população geral); 
 Maioria Herança complexa que manifesta: 60 a 90 
anos; 
 Fatores de risco: idade, gênero e histórico familiar; 
 Concordância em gêmeos MZ de 50% e em DZ de 18%, 
mostrando um fator extremamente genético. 
 7 a 10% formas monogênicas altamente penetrante, 
manifestação pode ser mais cedo. 
 A presença dos genes abaixo aumenta a chance do 
desenvolvimento precoce da doença. 
 
 Alelos significativos associados com DA de início tardio: 
o Locus da apolipoproteína E (ApoE): 
 Alelos ε2, ε3 e ε4. 
 Componente do LDL (remoção do colesterol); 
 Constituinte das placas amilóides por se ligar ao 
peptídeo Aβ. 
 
 Homozigotos ε4 ε4 tem forte associação de DA. 
-60% de DA aos 85 anos na população com os 
alelos; 
-10% de DA aos 85 anos na população sem os 
alelos. 
-Grande interferência genética. 
GENÓTIPO RISCO DE DA 
ε4/ε4 Elevado 
ε3/ ε4 Alto 
ε3/ ε3 Normal 
ε2/ ε3 Baixo 
ε2/ ε4 Próximo ao normal 
 Outros fatores genéticos e ambientais devem 
ser importantes: 
-Existem homozigotos ε4/ ε4 que vivem até 
idade avançada sem evidências da doença. 
-50 a75% dos heterozigotos nunca desenvolvem 
a doença. 
 Fatores ambientais: 
o Exposição ou ingestão de substâncias tóxicas: 
álcool, chumbo e solventes orgânicos; 
 
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o Medicamentos diversos; 
o Trauma craniano; 
o Exposição à radiação; 
o Estilo de vida; 
o Estresse; 
o Infecções; 
o Idade: fator indiscutível.