Resumo de Genética - Mitocôndrias e Doenças Mitocondriais

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Genética 
Mitocôndrias e Doenças Mitocondriais 
Funções das Mitocôndrias 
› Produção das moléculas de ATP – fosforilação oxidativa. 
› Manutenção dos níveis de cálcio intracelulares. 
› Regulação de processos que gram a apoptose da célula. 
Características 
› Organelas dinâmicas – estão associadas ao citoesqueleto microtubular -> 
determina a orientação e a distruibuição em diferentes tipos celulares 
› Em algumas células elas são fixas em locais de alta demanda energética – céls. 
musculares (entre as miofibrilas) e sptz (flagelo). 
Estrutura 
› Matriz envolta por duas membranas (externa e interna). 
o Externa – permeável a íons e certas moléculas. 
o Interna – têm as cristas mitocondriais. 
o Matriz – onde se encontra o material genética da mit. 
› DNA mitocondrial – circular, 37 genes, sofre 10x mais mutações que o DNA 
nuclear. 
› O funcionamento da mitocôndria depende tanto da expressão gênica do seu 
DNA quanto do DNA nuclear. 
Teoria da Endossimbiose 
› A origem das mitocôndrias se deu com a fagocitose e a relação simbiótica entre 
uma arqueia e uma bactéria aeróbica. 
› A arqueia provém o núcleo e a bactéria aeróbica serve como um produtor de 
ATP. 
› Com o passar do tempo, a maior parte do material genético dessa bactéria foi 
transferido para o genoma nuclear da célula hospedeira ou foi perdido -> 
gerando a depêndencia total da mitocôndria ao DNA nuclear. 
Herança DNA Mitocondrial 
› Em muitos animais, ocorre a herança uniparental do DNAmit -> sempre herdada 
pelo gameta materno. 
› Desde a década de 30, sabe-se que o sptz penetra inteiramente no óvulo! 
› Existem mecanimos celulares que geram a destruição das mitocôndrias oriundas 
do sptz logo após a fecundação do óvulo. 
o As mitocôndrias do sptz são sinalizadas para destruição com a ubiquitina. 
Doenças Mitocondriais 
Podem ser classificadas geneticamente em: 
1. De aparecimento esporádico – por rearranjos do DNAmt, duplicações ou 
deleções. 
2. Por herança materna – mutações passadas de mães para filhos. 
3. Por herança mendeliana – geradas por efeitos no DNA nuclear -> produz ptns 
mitocondriais defeituosas; pode ser passada por ambos os progenitores. 
1 – esporádicas 
› Acometem apenas o DNAmt. 
› Mutação espontânea que ocorre após a fertilização do ovócito. 
› Síndrome de Kearns-Sayre (SKS), oftalmoplegia externa crônica progressiva 
(OECP) e síndrome de Person. 
SKS 
 Sintomas costumam surgir na infância. 
 Principais sintomas: oftalmoplegia, ptose e retinite pigmentosa. 
 Outros sintomas: ataxia, comprometimento cardíaco, diabetes mellitus, surdez e 
sinais de neurodegeneração. 
 Tratamento: ainda não existe cura e os métodos não são muito eficazes. 
o Os sintomas pode ser suavizados com alguns colírios e medicamentos. 
Síndrome de Pearson 
 Os sintomas surgem na infância. 
 Principais sintomas: anemia sideroblástica (eritroblastos em anel), leucopenia, 
trombocitopenia e insuficência pancreática. 
 Intensidade dos sintomas e variável e podem levar a morte em grande parte dos 
casos. 
 Os pacientes que sobrevivem, posteriormente desenvolvem a SKS. 
 Tartamento: não há cura e tratamento de suporte (transfusão de sangue frquente) 
não altera o desenvolvimento da doença. 
OECP 
 Começa no início da fase adulta e é lentamente progressiva. 
 Tipo mais brando. 
 Principais sintomas: oftamoplegia, ptose e fraqueza muscular nos MMSS e MMII. 
 Tratamento: a ptose pode ser corriga cirurgicamente e alguns tratamentos são 
testados; ainda não há cura. 
2. Herança materna 
› Síndromes clínicas clássicas das doenças mit. -> mutações em diversos loci do 
DNAmt. 
› Epilepsia mioclônica e miopatia com RRF (MERRF); encefalomiopatias 
mitocondriais, acidose láctica e episódios similares a acidentes vasculares 
cerebrais (MELAS); doença de Leigh e neuropatia, ataxia, retinite pgmentosa 
(NARP); neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON). 
MERF 
 Começa em qualquer idade. 
 Principais sintomas: epilepsia, ataxia cerebelar e miopatia. 
 Outros sintomas: demência, atrofia óptica, neuropatia periférica, surdez, 
disfunção tubular proximal... 
 Exames: biópsia muscular mostra RRF – fibras vermelhas irregulares que se 
referem ao acúmulo anormal de mitocôndrias abaixo da membrana celular. 
 Tratamento: não há cura e sequer tratamentos efetivos. 
MELAS 
 Sintomas começam em qualquer idade. 
 Principais sintomas: AVCs, convulsões, enxaquecas. 
 Outros sintomas: miopatia, ataxia, cardiomiopatia, diabetes mellitus, rinite 
pigmentosa... 
 Diagnóstico difícil – sintomas se assemelham a outras doenças mitocondriais. 
 Tratamento: não há cura, mas tratamentos podem melhorar os sintomas. 
NARP 
 Primeiros sintomas aparecem no início da infância. 
 Principais sintomas: anormalidade dos nervos craniano, disfunção respiratória e 
ataxia associada a imagens de ressonância magnética mostrando hipersinais em 
T2. 
 Outros sintomas: atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia, crises 
convulsivas, ataxia, níveis elevados de lactato e alanina no sangue e retinite 
pigmentosa. 
 Tratamento: dirigido apenas aos sintomas; não há cura. 
LHON 
 Aparece dos 12-30 anos de idade. 
 Principais sintomas: telagiectasias ao redor da papila óptica e edema nas fibras 
nervosas ao redor do disco óptico. 
 A doença é progressiva e pode gerar cegueira total ou parcial. 
 Tratamento: não há cura, mas controle dos sintomas. 
3. Herança Mendeliana 
› Capítulo recente da genética mitocondrial. 
› Os efeitos do DNA nuclear afetam sempre direta ou indiretamente enzimas dos 
complexos proteicos do sistema de fosforilação oxidativa. 
o Todas as subunidades do complexo precisam de ptns que são codificadas 
pelo DNA nuclear. 
Alteração no Complexo I 
 O maior complexo enzimático. 
 São as mais comuns – pois o complexo I tem mais subunidades codificados pelo 
DNAn. 
 Pacientes apresentam a síndrome de NARP como principal manifestação clínica. 
 Com miopatia associada em 50% dos casos. 
 Sintomas surgem ao nascer ou na primeira infância. 
Alteração do Complexo II 
 Mutações dos genes nucleares associados ao complexo II. 
 Manifestações clínicas incluem fenótipos de: 
o SKS, NARP; 
o Fraqueza muscular e cardiomiopatia hipertrófica. 
o Atrofia óptica com ataxia cerebelar. 
o Tumor no carpo carotídeo hereditário. 
DOENÇAS MITOCONDRIAIS 
• As doenças mitocondriais são difíceis de diagnosticar – sobreposição entre os 
sintomas de cada uma delas; o mesmo gene mutado pode levar ao 
desenvolvimento de doenças diferentes. 
• A intensidade dos sintomas pode ser explicado devido ao fenômeno da 
heteroplasmia -> ocorre no DNAmt e indica a presença de DNAmt normal e 
mutado na mesma célula e tecido. 
o Quanto mais DNA mutado presente, maior os sintomas. 
• Pessoas da mesma família podem herdar porções diferentes de DNAmt mutado 
e não mutado -> afetando diretamente a gravidade da doença. 
DNAmt e sua relação com 
envelhecimento e saúde 
▪ Indivíduos mais idosos tem maior frequência de DNAmt mutado do que os mais 
jovens. 
▪ As mutações do DNAmt são uma das causas do organismo ou são simples 
consequências desse envelhecimento? 
▪ O envelhecimento está diretamente relacionado com a quantidade de mutações 
no DNAmt -> exercícios físicos atrasam os sintomas desse envelhecimento.