Devolutiva 3

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Descrever e explicar a neoplasia diagnosticada 
EPIDEMIOLOGIA 
➜ O adenocarcinoma ductal infiltrativo do pâncreas (mais comumente conhecido como 
câncer pancreático) é a 3ª maior causa de mortes por câncer nos EUA, atrás somente do 
câncer de pulmão e do cólon. Embora seja substancialmente menos comum do que as 
outras 2 causas, o carcinoma pancreático está próximo do topo da lista de doenças fatais 
porque apresenta uma das taxas mais elevadas de mortalidade. Cerca de 49 mil pessoas 
nos EUA foram diagnosticadas com câncer pancreático em 2015, e praticamente todas 
morreram em curto período de tempo após o diagnóstico; a taxa de sobrevida em 5 anos 
é lastimável, de 8%. 
➜ O adenocarcinoma ductal origina-se do epitélio dos grandes ductos e é a neoplasia 
pancreática mais frequente e mais importante, correspondendo a 90 a 95% de todos os 
tumores do órgão. 
 
FATORES DE RISCO 
➜ O tumor compromete predominantemente indivíduos do gênero masculino, é mais 
comum em negros, com idade entre 60 e 80 anos, sendo muito raro abaixo de 40 anos 
➜ A influência ambiental mais forte é o tabagismo, que dobra o risco. 
➜ A pancreatite crônica e o diabetes melito também estão associados ao risco 
discretamente aumentado de desenvolver câncer pancreático. Essas duas doenças 
apresentam uma ligação bidirecional com o câncer pancreático. Assim, por exemplo, 
tumores originados na cabeça do pâncreas frequentemente causam pancreatite crônica 
no parênquima distal, enquanto diabetes causada por obstrução do ducto e ulterior 
pancreatite pode ser a manifestação de uma neoplasia subjacente. De fato, 
aproximadamente 1% da população adulta mais velha com diabetes recém-iniciada 
abriga um câncer pancreático não suspeitado. 
➜ Grupos familiares de câncer pancreático têm sido descritos, e um número crescente de 
defeitos genéticos hereditários é reconhecido atualmente por aumentar o risco de câncer 
de pâncreas. Por exemplo, as mutações de células germinativas do gene de câncer de 
mama/ovariano familiar BRCA2 são observadas em aproximadamente 10% dos casos que 
surgem em judeus Ashkenazi. 
➜ Embora inúmeros fatores tenham sido extensamente pesquisados, somente tabagismo 
e dieta rica em gordura e pobre em fibras mostram aumento de risco significativo. A 
associação entre adenocarcinoma e pancreatite crônica continua sendo assunto 
controverso. A pancreatite crônica hereditária, no entanto, associa-se comprovadamente 
a maior incidência dessa neoplasia. 
➜ Como em outros cânceres, também no adenocarcinoma pancreático existem 
anormalidades em oncogenes (RAS) e genes supressores de tumor (TP53), além de 
alterações na metilação de certos genes (CDKN2A). 
 
CLASSIFICAÇÃO GERAL 
➜ De acordo com o seu comportamento, os tumores do pâncreas exócrino foram por 
muito tempo divididos em benignos e malignos. Recentemente, adicionou-se uma terceira 
categoria, a das lesões pré-malignas (neoplasia intraepitelial pancreática, de baixo ou alto 
grau). Em 2010, a Organização Mundial da Saúde (OMS) lançou a mais nova versão de sua 
classificação de tumores pancreáticos, que se baseia em critérios histológicos e de 
comportamento clínico. Existem ainda tumores não epiteliais, que incluem neoplasias 
mesenquimais benignas e malignas e linfomas, ambos muito raros. As neoplasias 
pancreáticas podem ser sólidas ou císticas. 
ETIOPATOGÊNESE (mecanismos) 
➜ O câncer pancreático surge como uma consequência de mutações herdadas e 
adquiridas de genes associados ao câncer. 
➜ Em um padrão análogo ao observado na progressão multissequencial do câncer de 
colo do intestino, há um acúmulo progressivo de alterações genéticas no epitélio 
pancreático à medida que ele avança de não neoplásico a lesões precursoras não 
invasivas para um carcinoma invasivo. Enquanto neoplasias mucinosas papilares ductais 
e as neoplasias císticas mucinosas podem progredir para um adenocarcinoma invasivo, 
as lesões antecedentes mais comuns do câncer pancreático surgem nos pequenos ductos 
e dúctulos, e são chamadas neoplasias intraepiteliais pancreáticas (NIPans). 
➜ Evidências a favor da relação precursora das NIPans com a franca malignidade incluem 
as observações de que essas lesões microscópicas são frequentemente encontradas em 
áreas adjacentes aos carcinomas infiltrativos e os dois compartilham uma série de 
alterações genéticas. 
➜ Além disso, as células epiteliais nas NIPans apresentam um drástico encurtamento do 
telômero, o que potencialmente predispõe essas lesões a acumular anormalidades 
cromossômicas patogênicas que podem contribuir para chegar à totalidade do espectro 
das características do câncer. 
 
 
 
➜ O recente sequenciamento do genoma do câncer pancreático confirmou que quatro 
genes são mais comumente afetados por mutações somáticas nessas neoplasias: KRAS, 
CDKNA2A/p16, SMAD4 e TP53: 
• O KRAS é o oncogene mais frequentemente alterado no câncer pancreático; é ativado 
por uma mutação pontual em mais de 90% dos casos. Essas mutações prejudicam a 
atividade intrínseca de GTPase da proteína KRAS de forma que ela fica constitutivamente 
ativa. Por sua vez, KRAS ativa uma série de vias de sinalização intracelulares que 
promovem a carcinogênese 
 
• O p16 (CDKN2A) é o gene supressor de tumor mais frequentemente inativado no câncer 
pancreático, estando inativado em 95% dos casos. A proteína p16 exerce um papel crítico 
no controle do ciclo celular; a sua inativação remove 
um importante ponto de verificação (checkpoint). 
 
• O gene supressor de tumor SMAD4 está inativado em 55% dos cânceres pancreáticos e 
raramente em outros tumores; codifica uma proteína que exerce papel importante na 
transdução de sinal downstream do receptor do fator transformador do crescimento β. 
 
• A inativação do gene supressor de tumor TP53 ocorre em 50% a 70% dos cânceres 
pancreáticos. O produto desse gene, p53, atua tanto para forçar a ocorrência dos pontos 
de verificação (checkpoints) do ciclo celular quanto como indutor de apoptose ou de 
senescência. O BRCA2 também sofre mutação posteriormente em um grupo de cânceres 
pancreáticos. 
ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS (sinais e sintomas) 
➜ Os carcinomas do pâncreas, em geral, permanecem silenciosos até que sua extensão 
afete alguma outra estrutura. 
➜ A dor geralmente é o primeiro sintoma, mas, nesse ponto, esses cânceres 
frequentemente já não têm cura. 
➜ A icterícia obstrutiva pode estar associada aos carcinomas na cabeça do pâncreas, 
mas raramente chama a atenção para o câncer a tempo para uma intervenção oportuna. 
➜ Perda de peso, anorexia, mal-estar generalizado e fraqueza são manifestações da 
doença em estágio avançado. 
➜ A tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau) ocorre em cerca de 10% dos 
pacientes e é atribuída à elaboração dos fatores de agregação de plaquetas e fatores 
pró- coagulantes pelo tumor ou seus produtos necróticos. Como mencionado 
anteriormente, o diabetes recém-iniciado é a primeira manifestação do câncer 
pancreático em alguns pacientes. 
➜ A evolução clínica do carcinoma pancreático é rapidamente progressiva e aflitivamente 
breve. Menos de 20% são ressecáveis no momento do diagnóstico. Reconhece-se que há 
necessidade profunda de biomarcadores capazes de detectar os cânceres pancreáticos 
iniciais e potencialmente curáveis. Embora os níveis séricos de muitas enzimas e 
antígenos (ex: antígenos carcinoembrionário e CA19-9) estejam elevados, esses marcadores 
não são específicos nem sensíveis o suficiente para serem úteis para triagem. Várias 
técnicas de imagem, como ultrassonografia endoscópica e as TC de alta resolução, 
auxiliam na investigação de casos em que há suspeita, mas não são testes de triagem 
práticos 
➜ A cabeça do pâncreas é a sede principal do adenocarcinoma ductal (60 a 70% dos 
casos). Devido à icterícia obstrutiva por obstrução do ducto biliar comum, os tumores da 
cabeça são diagnosticados mais precocemente do que os do corpo ou da cauda 
➜ Os tumores da cabeça do órgão frequentemente comprometemo ducto pancreático 
principal, provocando pancreatite crônica obstrutiva. Nos casos avançados, o tumor pode 
atingir por contiguidade a papila duodenal e o duodeno. Os tumores da cauda do 
pâncreas, diagnosticados mais tardiamente, comumente invadem baço, suprarrenal 
esquerda e estômago. 
➜ O tumor apresenta aos cortes consistência firme, coloração branco-amarelada e 
margens de padrão infiltrativo. Hemorragia e necrose são incomuns, porém microcistos 
podem ser vistos. 
 
 
➜ O tumor tende a ser insidioso, manifestando-se tardiamente por dor abdominal (50%), 
perda de peso (50%) e icterícia obstrutiva (20%). Diabetes melito, geralmente de início 
recente, ocorre em 70% dos casos. Outras manifestações incluem sinais e sintomas de 
pancreatite, tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau), hipoglicemia, 
hipercalcemia e endocardite trombótica não infecciosa. Metástases em linfonodos 
(peripancreáticos e mesentéricos) são comuns; pela via hematogênica, as metástases 
comprometem, em ordem de frequência, fígado, pulmões, suprarrenais, rins, ossos, 
cérebro e pele. 
ICTERÍCIA 
➜ Icterícia é a coloração amarelada da pele e das mucosas devido ao aumento dos níveis 
plasmáticos de bilirrubina. Deve-se considerar que: (1) a pele e as mucosas podem se 
tornar amareladas por outras causas, como fotoativação de carotenos ou uso de certos 
medicamentos, como antimaláricos; (2) os níveis de bilirrubina para levar a icterícia variam 
de acordo com a cor da pele; em pessoas de pele clara, níveis de bilirrubina total de 2,5 
mg/dL geralmente são suficientes para causar icterícia. 
➜ A icterícia se caracteriza por descoloração amarelada dos tecidos, devido à retenção 
de bilirrubina, um pigmento biliar endógeno. Esta condição pode ser o resultado de 
aumento na produção de bilirrubina pela destruição de hemácias, obstrução da 
passagem de bile para o intestino ou condições tóxicas que afetem a capacidade do 
fígado de remover a bilirrubina do sangue. 
➜ A icterícia obstrutiva pode estar associada aos carcinomas na cabeça do pâncreas, 
mas raramente chama a atenção para o câncer a tempo para uma intervenção oportuna. 
➜ A icterícia pode ser notada pela coloração amarelada das mucosas e da pele, as 
regiões mais facilmente identificáveis são a mucosa conjuntival, freio da língua e a 
gengiva (segundo porto 8ª edição) 
➜ Em pessoas negras, a esclerótica costuma apresentar uma coloração amarelada, 
causada por deposição de gordura, que não deve ser confundida com icterícia. 
 
EXAMES E DIAGNÓSTICO (lâminas) 
➜ Aproximadamente 60% dos cânceres pancreáticos surgem na cabeça da glândula, 15% 
no corpo e 5% na cauda; nos demais 20%, a neoplasia envolve difusamente o órgão inteiro. 
➜ 2 aspectos são característicos do câncer pancreático: é altamente invasivo (mesmo os 
em estágio “inicial” invadem extensivamente os tecidos peripancreáticos) e induzem uma 
intensa reação do hospedeiro composta por fibrose densa (resposta desmoplásica) 
➜ A maioria dos carcinomas da cabeça do pâncreas obstrui o ducto biliar comum distal à 
medida que progride. Em 50% desses casos, há acentuada distensão da árvore biliar e os 
pacientes geralmente exibem icterícia. Em contraste, os carcinomas do corpo e da cauda 
do pâncreas não afetam o trato biliar. 
➜ Os cânceres pancreáticos frequentemente se estendem através do espaço 
retroperitoneal, englobando os nervos adjacentes (provoca dor) e ocasionalmente 
invadem o baço, a glândula adrenal, a coluna vertebral, o cólon transverso e o estômago. 
Os linfonodos peripancreáticos, gástricos, mesentéricos, omentais e porta- hepáticos 
frequentemente estão envolvidos e o fígado aumentado como consequência de depósitos 
metastáticos. Metástases a distância podem ocorrer, principalmente em pulmões e ossos. 
➜ Ao exame microscópico, o carcinoma pancreático geralmente é moderadamente pouco 
diferenciado que forma estruturas tubulares abortivas com secreção de mucina ou 
agregados celulares e exibe padrão de crescimento profundamente infiltrativo e 
agressivo. O tumor invasivo é acompanhado por fibrose estromal densa, e há tendência 
de invasão perineural dentro e além do órgão. A invasão linfática também é frequente 
 
 
➜ A maioria é bem ou moderadamente diferenciada e forma estruturas ductais e 
glandulares revestidas por epitélio colunar ou cuboide, com atipia discreta ou moderada 
e evidente padrão infiltrativo. O estroma fibroso é abundante, o que confere consistência 
firme à lesão. O epitélio neoplásico produz mucinas sobretudo ácidas (como os ductos 
interlobulares) e, focalmente, mucinas neutras (como os grandes ductos do pâncreas 
normal) e, portanto, positivas nas colorações de azul alciano e PAS. 
➜ Atividade mitótica, hemorragia e necrose são encontradas mais nos tumores pouco 
diferenciados; nestes, o estroma fibroso é menos evidente, e a produção de mucinas é 
menor, por vezes ausente. Uma característica marcante dos adenocarcinomas ductais 
pancreáticos é a tendência à infiltração perineural, frequentemente levando a extensão 
do tumor para o retroperitônio. 
➜ O adenocarcinoma ductal pancreático pode apresentar algumas variantes histológicas, 
com comportamento biológico semelhante, que são o carcinoma mucinoso não cístico ou 
coloide, o carcinoma de células em anel de sinete, o carcinoma adenoescamoso, o 
carcinoma hepatoide, o carcinoma medular e o carcinoma indiferenciado. O carcinoma 
indiferenciado (anaplásico ou com células gigantes tipo osteoclastos) tem evolução ainda 
menos favorável do que os demais. 
 
 
 
➜ O diagnóstico pode ser feito por meio de métodos de imagem, como ultrassonografia e 
tomografia computadorizada, podendo-se associar quando possível a biópsia por 
endoscopia e a pesquisa de marcadores tumorais séricos, especialmente o CA19.9. 
➜ O prognóstico do adenocarcinoma ductal pancreático é muito ruim. Sobrevida de cinco 
anos ocorre em menos de 5% dos casos. 
 
ECOENDOSCOPIA 
➜ As particularidades anatômicas do pâncreas tornam sua avaliação bastante complexa, 
de modo que não são raras as situações em que o diagnóstico preciso só é definido após 
a intervenção cirúrgica. Nesse contexto, vale destacar a utilidade da ultrassonografia 
endoscópica, também conhecida como ecoendoscopia, para a investigação de afecções 
pancreáticas, notadamente o câncer de pâncreas. No que tange aos nódulos 
pancreáticos, o método tem alta sensibilidade para a detecção dessas lesões, 
especialmente as de dimensões menores, que podem não ser visualizadas em imagens 
obtidas por ressonância magnética e, principalmente, por tomografia computadorizada 
(TC), hoje a técnica mais utilizada para rastrear o adenocarcinoma pancreático. 
➜ Na prática, o transdutor de alta frequência, posicionado por via endoscópica, permite a 
obtenção de imagens detalhadas do órgão, em alta resolução, que superam 
qualitativamente as produzidas por outros exames. Com isso, é possível visualizar 
pequenas lesões pancreáticas, com diâmetro de 2-3 mm, e suas relações com os vasos 
sanguíneos adjacentes, tais como a veia porta e os vasos mesentéricos. 
 
RELACIONAR TRATAMENTO COM A DOENÇA 
OLAPARIBE 
➜ O olaparibe é um inibidor das enzimas PARP de biodisponibilidade oral 
➜ É rapidamente absorvido após administração oral e metabolizado principalmente pela 
CYP3A4, com t1/2 cerca de 12 horas. A exposição ao fármaco aumenta ou diminui quando 
administrado em combinação com um inibidor ou indutor da CYP3A4, respectivamente. 
➜ O olaparibe está aprovado como monoterapia para pacientes com câncer de ovário 
avançado de linhagem germinativa com mutação BRCA, que foram tratadas 
anteriormente com três ou mais linhas de quimioterapia. Os efeitos adversos consistem 
em desconforto GI (náuseas e vômitos) e perda do apetite; fadiga; dor muscular e articular; 
baixas contagens de células sanguíneas e anemia; e, em certas ocasiões, leucemia. Foi 
observada a ocorrência de SMD e pneumonia potencialmente fatais. 
 
 
Explicar a epigenética para o desenvolvimentode neoplasias 
➜ Características do câncer compreendem 6 capacidades biológicas adquiridas durante 
o desenvolvimento em várias etapas de tumores. As características constituem um 
princípio organizador para racionalizar as complexidades da doença neoplásica. Incluem 
sustentar a sinalização proliferativa, evitar supressores de crescimento, resistir à morte 
celular, permitir a imortalidade replicativa, induzir angiogênese e ativar invasão e 
metástase. Subjacente, estão a instabilidade do genoma, que gera a diversidade genética 
que acelera sua aquisição, e a inflamação, que promove múltiplas funções marcantes. O 
progresso na última década adicionou 2 características emergentes de generalidade 
potencial - reprogramação do metabolismo energético e evasão da destruição 
imunológica. Além das células cancerígenas, tumores exibem outra dimensão de 
complexidade: repertório de células recrutadas e ostensivamente normais que contribuem 
para aquisição de características marcantes, criando o "microambiente tumoral". 
 
Apresentar o conceito de pesquisas de fase 3 
 
➜ Nesta fase, o novo produto ou tratamento é comparado com os padrões já existentes. O 
número de pacientes pesquisados varia de 300 a 3.000 e o objetivo principal é determinar 
a relação risco/benefício a curto e longo prazo e o valor terapêutico do produto. 
➜ Exploram-se nesta fase o tipo e o perfil das reações adversas mais frequentes. É muito 
comum que esses estudos sejam randomizados, ou seja, os pacientes são divididos 
aleatoriamente, por sorteio, para os grupos controle (produto/tratamento padrão) ou 
grupo experimental (produto/tratamento em teste). Aproximadamente entre 25 e 30% dos 
produtos testados são aprovados nessa fase. 
 
➜ Fase III: é a última fase de estudo antes da obtenção do registro sanitário e tem por 
objetivo demonstrar a sua eficácia. Somente após a finalização do estudo de fase III e 
obtenção do registro sanitário é que a nova vacina poderá ser disponibilizada para a 
população. 
 
➜ Fase 3 
Objetivo principal: teste de drogas em participantes para avaliar eficácia e segurança. 
Dose: dose terapêutica. 
Quem monitora: pesquisador clínico e médico pessoal. 
Quantos participantes costuma ter: 300-3.000 pessoas com uma doença específica. 
Taxa de sucesso: de 25% a 30%.