Linfomas

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Linfomas 
UNIT - Medicina P6- Bianca Lima de Souza
TUTORIA
Compreender a epidemiologia, etiopatogenia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento do Linfoma de Hodgkin
INTRODUÇÃO
· O linfoma de Hodgkin (LH) é um tipo singular de linfoma. 
· O estadiamento clínico nessa doença é um bom indicador prognóstico e um elemento fundamental a considerar na escolha do tratamento.
· As duas principais modalidades terapêuticas são a radioterapia e a quimioterapia. 
· O linfoma de Hodgkin tornou-se um dos melhores exemplos de neoplasia curável, quando abordada corretamente.
EPIDEMIOLOGIA
· Estima-se que, em 2010, houve aproximadamente 8.500 casos novos LH nos Estados Unidos e 1.300 mortes. 
· Essa incidência representa aproximadamente 12% dos casos de linfomas não Hodgkin e 1% do total das neoplasias malignas. 
· Idade-incidência países desenvolvidos: padrão bimodal (baixa incidência na infância, primeiro pico em torno dos 20 anos, um platô de baixa incidência ao longo da meia-idade e um aumento progressivo da incidência a partir dos 55 anos). 
· Primeiro pico é formado, em sua ampla maioria, por casos de esclerose nodular. 
· Países pobres, com economias agrícolas: não se verifica o padrão bimodal; há uma incidência um pouco maior na primeira infância, não há o pico em jovens, e ocorre um aumento contínuo a partir dos 40 anos. 
· Tipo histológico predominante é a celularidade mista. 
ETIOPATOGENIA
· O fator etiológico mais estudado e mais provavelmente implicado na etiologia do linfoma de Hodgkin é o vírus Epstein-Barr (EBV). 
· Nos EUA e na Europa ocidental, as células do linfoma de Hodgkin contêm o EBV em aproximadamente 20 a 50% dos casos. 
· No Brasil, a positividade parece ser de aproximadamente 50% em adultos e 80% em crianças. 
· A positividade é maior nos casos de celularidade mista. 
· Nos casos positivos, o EBV é monoclonal (célula foi infectada antes de sua transformação neoplásica).
· A infecção é latente, com a expressão das proteínas EBNA-1, ENBA-2 e LMP-1. 
· A LMP-1 exerce uma atividade transformadora sobre as células B, e sua expressão parece conferir vantagem proliferativa às células infectadas.
· O antecedente de mononucleose infecciosa confirmado através de sorologia confere um risco três vezes maior de linfoma de Hodgkin.
· Parece haver também um componente genético na etiologia do linfoma de Hodgkin: incidência duas a três vezes mais elevada em judeus. 
· A incidência em irmãos gêmeos monozigóticos é maior do que em gêmeos dizigóticos. 
· Em vista da baixa incidência do linfoma de Hodgkin, a agregação familiar observada representa um risco muito baixo de que um familiar de um paciente com linfoma de Hodgkin venha a desenvolver a doença.
QUADRO CLÍNICO
LINFADENOMEGALIA 
· Apresentação mais comum do linfoma de Hodgkin: aparecimento de uma tumoração cervical indolor, com consistência de borracha, causada pelo aumento de um gânglio ou de um grupo de gânglios linfáticos. 
· A tumoração pode ter sido observada recentemente ou estar presente há vários meses e seu tamanho pode flutuar de forma traiçoeira. 
· Em ¾ dos casos, o primeiro gânglio é percebido na região cervical; 
· Em ¼ o gânglio é axilar ou inguinal. 
· Ocasionalmente, o gânglio é levemente doloroso à palpação, ou torna-se dolorido com a ingestão de álcool. 
· A maioria dos pacientes que se apresentam sem linfadenomegalia periférica tem uma massa mediastinal revelada em radiografia de tórax, solicitada devido a sintomas respiratórios, ou raramente um prurido intenso e disseminado. 
· Outra apresentação menos comum é o envolvimento dos gânglios abdominais ou retroperitoneais.
OUTROS SINTOMAS 
· Aproximadamente ⅓ dos pacientes apresentam sintomas sistêmicos por ocasião do diagnóstico.
· Emagrecimento, sudorese noturna e febre estão presentes em ¼ dos pacientes, e prurido em ⅛ .
· A febre é manifestação característica do linfoma de Hodgkin: Inicialmente é baixa, vespertina, e pode passar despercebida, mas progride para uma febre alta e debilitante quando o linfoma não é controlado. 
· O padrão de febre pode ser constante ou remitente. 
· A defervescência da febre, durante a noite, é acompanhada de sudorese profunda. 
· Febre de Pel-Ebstein: raramente vista, caracterizada por períodos de uma a duas semanas de febre alta, separados por intervalos afebris da mesma duração.
ENVOLVIMENTO DO MEDIASTINO
· O envolvimento mediastinal ocorre em ⅔ dos casos. 
· Inicialmente, o linfoma de Hodgkin torácico envolve o mediastino anterior e os gânglios paratraqueais e traqueobrônquicos. 
· Com a progressão, os hilos pulmonares e a parede torácica podem ser acometidos. 
· Presença de massa expansiva intratorácica: tosse seca e dispneia que pioram com a posição supina, dor torácica, rouquidão, pneumonite obstrutiva e síndrome da veia cava superior. 
· O envolvimento mediastinal pode ser inteiramente assintomático.
BAÇO
· O baço, envolvido em ⅓ dos pacientes, é a estrutura intra-abdominal mais comumente acometida pelo linfoma de Hodgkin. 
· A avaliação do envolvimento esplênico através do exame físico é pouco confiável.
MEDULA ÓSSEA 
· O envolvimento da medula óssea ocorre em 3 a 15% dos pacientes. 
· A maioria desses pacientes apresenta sintomas constitucionais. 
· A disseminação para os ossos também ocorre em 5 a 15% dos paciente;
· Caracteriza-se por dor óssea e pelo aspecto radiográfico, que pode ser lítico, blástico ou misto. 
· Ossos mais acometidos: coluna vertebral, pelve, arcos costais, fêmur e esterno.
ÁREAS EXTRALINFÁTICAS 
· Áreas extralinfáticas raramente envolvidas no linfoma de Hodgkin incluem a pele, o trato gastrintestinal e o SNC. 
· Essas áreas são mais comumente envolvidas em linfomas não Hodgkin ou linfoma de Hodgkin associado à infecção pelo HIV. 
· A compressão medular é a principal forma de envolvimento do sistema nervoso, e embora rara, requer menção pela gravidade. 
· A coluna torácica é a mais comumente acometida, e a dor é o primeiro sintoma. 
· Fraqueza muscular, alterações sensoriais e disfunção esfincteriana são sinais indicativos de compressão medular grave.
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS 
· Anemia de doença crônica, de moderada intensidade, pode ser encontrada em pacientes com doença avançada e sintomas constitucionais. 
· Alguns pacientes apresentam anemia grave que pode estar relacionada:
· Infiltração extensa da medula óssea e fibrose medular;
· Hiperesplenismo;
· Anemia hemolítica Coombs-positiva. 
· A elevação da velocidade de Hemossedimentação (VHS) correlaciona-se com diversos indicadores de progressão da doença:
· Número de áreas linfóides envolvidas;
· Presença de sintomas sistêmicos;
· Presença de grande massa. 
· VHS elevada após o tratamento pode ser evidência de doença residual. 
· Pacientes com linfoma em atividade também podem apresentar leucocitose neutrofílica eosinofilia e trombocitose. 
· Neutrofilia e linfopenia estão associadas a um pior prognóstico. 
· Eosinofilia é usualmente discreta, mas pode ser acentuada, sobretudo em pacientes com prurido. 
· Manifestações raras: neutropenia autoimune, síndrome hemofagocítica e púrpura trombocitopênica trombótica.
DIAGNÓSTICO
· O diagnóstico do linfoma de Hodgkin é feito por meio da avaliação histopatológica de tecido obtido por biópsia. 
· Para um diagnóstico confiável é essencial que o material obtido na biópsia seja adequado e entregue imediatamente a um hematopatologista qualificado.
· Sempre que possível, um gânglio linfático inteiro deve ser retirado para avaliação. 
· O tecido a ser biopsiado deve ser escolhido pelo clínico e pelo cirurgião. 
· Em geral, o maior gânglio palpável deve ser o escolhido, e sempre que possível deve ser tentada a excisão completa do gânglio. 
· Deve-se evitar a biópsia de gânglios inguinais se houver outras cadeias periféricas acometidas.
Se houver somente envolvimento de órgãos ou gân-
glios linfáticos profundos, recomenda-se abordá-los por
toracoscopia ou laparoscopia, se possível. Outra opção é
a core-needle biopsy guiada por imagem. Uma vantagem desse
procedimento é que pode ser feito com anestesia local eem regime ambulatorial. Entretanto, o método tem como
desvantagem principal a obtenção, por vezes, de material
pouco representativo.
TRATAMENTO
2. Diferenciar o Linfoma de Hodgkin e o Linfoma Não Hodgkin
· O diagnóstico diferencial entre o linfoma de Hodgkin e os linfomas não Hodgkin só pode ser definido pelo patologista. 
· Entretanto, algumas características clínicas que ajudam a diferenciar o linfoma de Hodgkin dos linfomas não Hodgkin:
3. Entender o estadiamento dos linfomas
O estadiamento do linfoma de Hodgkin cumpre quatro oEMetivos . au[ilia na seleção da aEordagem teraprutica mais adequada; 2. tem valor prognóstico; 3. assegura a identifcação de todas as ireas acometidas Tue deverão ser reavaliadas ao fnal do tratamento para a comprovação da remissão completa; e 4. permite a comparação dos resultados entre diferentes instituições e entre diferentes tratamentos.
A história natural do linfoma de Hodgkin sugere que ele surge em uma única área linfoide e dissemina-se de forma ordenada e razoavelmente previsível para as áreas linfoides contíguas e também para estruturas não linfoides contíguas. O sistema de estadiamento de Ann Arbor foi proposto com base nessas observações em 1971, e receEeu algumas modifcaç}es em uma conferrncia internacional realizada em 1988 na região de Cotswolds, Inglaterra (Tabela 52.3).3
Os procedimentos recomendados por essa conferência para o estadiamento do linfoma de Hodgkin estão descritos na Tabela 52.4.
Pacientes com estádio IIIA, IIIB, IVA e IVB eram tradicionalmente denominados como “estádios avançados”, mas atualmente há forte tendência a incluir também o estádio ,,% nessa categoria. 2 signifcado prognystico da classifcação dos pacientes em doença locali]ada ou avançada será tratado mais adiante.
BIOPSIA DE MEDULA ÓSSEA NO ESTADIAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN
A Biópsia de Medula Óssea (BMO) é o procedimento-padrão para avaliar o envolvimento da medula óssea no linfoma de Hodgkin. Como esse envolvimento não é difuso, mas sim multifocal, a recomendação por muitos anos foi de biópsia bilateral, que aumenta em aproximadamente 10 a 20% a sensibilidade do exame. No entanto, devido à dor associada ao procedimento, muitos preferem reali]ar apenas a Eiypsia unilateral. $demais foram identifcados subgrupos de pacientes nos quais a probabilidade de acometimento medular é baixa. Isto levou muitos experts a recomendar que a BMO seja obtida somente quando há febre ou citopenias ao diagnóstico (leucócitos < 4000/μL, hemoglobina < 12 g/dL para mulheres e < 13 g/dL para homens, ou contagem de plaquetas < 125.000/μL).4
A recente introdução do PET/TC no manejo de pacientes com LH vem propiciando um reexame do papel da BMO. O envolvimento difusamente homogêneo do esqueleto não é considerado evidência de LH, pois a biópsia nesses pacientes é consistentemente negativa. Em contrapartida, o envolvimento multifocal é altamente preditivo de infltração pela doença. Esses pacientes apresentam soErevida livre de progressão semelhante à dos pacientes com BMO positiva, e a captação no esqueleto desaparece após o tratamento.
Em uma série retrospectiva com 454 pacientes com LH submetidos a um PET/TC no momento do estadiamento foi avaliado se o resultado da biópsia de medula óssea adicionou informação com relevância clínica. Lesões multifocais no esqueleto foram detectadas pelo PET/TC em 18% dos pacientes, e apenas 6% apresentaram BMO positiva.
Nenhum paciente com BMO positiva apresentava estádio I ou II no estadiamento que incluía PET/TC. A BMO mudou o estadiamento para cima em cinco pacientes, mas todos já estavam em estádio III antes da BMO. Portanto, a principal observação desse estudo foi a de que em nenhum dos 454 pacientes a abordagem terapêutica teria sido modifcada pela adição da %M2.5
Diante desses dados, é possível hoje formular duas recomendações sobre a realização de BMO no LH. Em pacientes cujo estadiamento não inclui um PET/TC, a BMO está indicada quando há sintomas B ou citopenia. Se o PETTC f]er parte dos e[ames de estadiamento a %M2 pode ser dispensada.
MÉTODOS DE IMAGEM NO ESTADIAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN 
O avanço obtido nas últimas duas décadas nos métodos de avaliação por imagem trouxe grandes benefícios para o estadiamento dos pacientes com linfomas e tornou desnecessária e obsoleta a realização de procedimentos cirúrgicos para estadiamento.
$ Tomografa Computadori]ada (TC) é KoMe o procedimento radiológico padrão. Deve-se solicitar TC de tórax, aEdome e pelve. $ tomografa do pescoço emEora não seMa imprescindível, vem sendo solicitada com mais frequência.
A administração intravenosa de contraste permite melhor distinção entre gânglios linfáticos e vasos. Ocasionalmente, a TC de abdômen apresenta achados duvidosos no fígado e baço. O aumento desses órgãos não implica necessariamente envolvimento pelo linfoma. Por vezes é necessário complementar a avaliação com ultrassonografa para descartar a presença de lesões sólidas, ou com ressonância nuclear magnética, que pode caracterizar melhor as anormalidades hepáticas quando há imagens ambíguas na TC.
Uma limitação da TC é não prover informação funcional o Tue impede a identifcação de doença Tuando não há aumento de volume nas estruturas acometidas. A Tomografa por Emissão de Pysitrons (PET) supera essa limitação. Utiliza como traçador moléculas de desoxiglicose marcadas com um isótopo radiativo de meia-vida curta, o Á~or- Tue emite pysitrons. $s células neoplisicas trm uma alta atividade metabólica, e as moléculas de 18F-Áuorodeoxiglicose concentram-se preferencialmente no tecido neoplásico. Foram desenvolvidos, na última década, sistemas integrados PET/TC, que permitem realizar, em um mesmo exame, a avaliação anatômica e funcional.
Recomenda-se, sempre que possível, a solicitação do PET/TC para o estadiamento. Com o PET/TC é possível identifcar mais les}es Tue com outros e[ames de imagem e verifca-se progressão do estidio em apro[imadamente 25% dos casos. Ademais, a obtenção de um PET/TC antes do tratamento permite uma melhor interpretação dos achados posteriores.
Por outro lado, a falta de correlação dos achados de imagem com os achados histopatológicos nos estudos sobre estadiamento com PET/TC é uma limitação que persiste na literatura. Também não há ainda dados que comprovem que a progressão do estádio proporcionada pelo exame se traduza em vantagem na sobrevida dos pacientes.
4. Citar as complicações da quimioterapia e radioterapia