TUTORIA UCT17 SP5 - 6 módulo

Prévia do material em texto

TUTORIA SP5
https://sanarflix.sanar.com.br/aluno/?_gl=1*1oy2p3l*_ga*ODg3MzUzNTAxLjE2Nzc0Mjc0ODI.*_ga_Y6LEKXZD1K*MTY3NzY5ODI0My4zLjAuMTY3NzY5ODI0My42MC4wLjA.#/portal/sala-aula/5daa10ef4340d20011fb2438/5daa10354340d20011fb2435/video/5daa0f6b75f1530028c2ffb2
I) LEUCEMIAS AGUDAS (GERAL)
A leucemia aguda é o resultado de um evento maligno ou de eventos que ocorrem em um precursor hematopoético inicial. Em vez de proliferar e se diferenciar normalmente, a célula afetada dá origem a uma linhagem que não se diferencia e continua a proliferar de maneira descontrolada. Como resultado, as células mieloides imaturas na leucemia mieloide aguda (LMA) ou as células linfoides na leucemia linfoblástica aguda (LLA) – com frequência denominadas blastos – se acumulam rapidamente e, de modo progressivo, substituem a medula óssea, diminuindo a produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas normais. Esta perda da função normal da medula óssea, por sua vez, dá origem às complicações clínicas comuns da leucemia aguda: anemia, infecção e sangramentos. Com o passar do tempo, os blastos leucêmicos são liberados para a corrente sanguínea e inevitavelmente ocupam os linfonodos, o baço e outros órgãos. Se não tratada, a leucemia aguda é muitas vezes rapidamente fatal; a maior parte dos pacientes morre dentro de diversas semanas a meses após o diagnóstico. Com a terapia apropriada, contudo, a história natural da leucemia aguda pode ser acentuadamente alterada, e muitos pacientes podem ser curados.
Estima-se que 19.940 novos casos de LMA e 6.150 novos casos de LLA tenham ocorrido nos EUA em 2020, levando a 11.180 mortes em virtude de LMA e 1.520 mortes em virtude de LLA.¹ A incidência de leucemia aguda permaneceu relativamente estável ao longo das últimas três décadas. Existe uma variação substancial na incidência entre as regiões do mundo e dentro das mesmas.² Ainda que a leucemia aguda seja responsável por apenas aproximadamente 2% das mortes por câncer, o impacto da leucemia se destaca em virtude da idade jovem de alguns pacientes. Por exemplo, com incidência máxima entre os 2 e 10 anos, a LLA é o câncer mais comum em crianças com menos de 15 anos e é responsável por um terço de todas as mortes por câncer na infância. A incidência de LMA aumenta gradualmente com a idade, sem um pico precoce. A idade mediana ao diagnóstico de LMA é de aproximadamente 67 anos.
Na maioria dos casos, a leucemia aguda se desenvolve sem um motivo conhecido, mas algumas vezes é possível identificar uma causa.
CAUSAS:
Predisposição genética
A taxa de concordância é de virtualmente 100% em gêmeos idênticos se um gêmeo desenvolve leucemia durante o primeiro ano de vida. Mutações em linhagens germinativas únicas em RUNX1, CEBPA, GATA2 e SRP72 causam síndromes raras, evoluindo para leucemia aguda sem outras manifestações. A incidência de leucemia aguda aumenta acentuadamente nas síndromes que envolvem defeitos no reparo do DNA, tais como a anemia de Fanconi e a síndrome de Bloom, e nas síndromes de insuficiência medular associadas a anormalidades ribossômicas (ver Capítulo 156), incluindo a anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond e disqueratose congênita. Mutações na linhagem germinativa em TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) e anormalidades no número dos cromossomos, como nas síndromes de Down e Klinefelter, também estão associadas a aumento da incidência de leucemia aguda.
Radiação
A radiação ionizante é leucemogênica. A incidência de LLA, LMA e leucemia mieloide crônica (LMC) aumenta nos pacientes que recebem radioterapia e entre os sobreviventes das explosões das bombas atômicas de Hiroshima e Nagasaki. A magnitude do risco depende da dose de radiação, de sua distribuição no tempo, e da idade do indivíduo. Riscos maiores resultam de doses mais altas de radiação administradas ao longo de períodos mais breves para pacientes mais jovens. Nas áreas de alta radiação histórica natural (com frequência de radônio), as aberrações cromossômicas são relatadas com mais frequência, mas não tem sido observado um aumento consistente na leucemia aguda. Surgiram preocupações a respeito dos possíveis efeitos leucomogênicos de campos eletromagnéticos não ionizantes de frequência extremamente baixa emitidos por instalações elétricas. Se um tal efeito chegar a existir, a sua magnitude é pequena.
Vírus oncogênicos
A busca por uma causa viral da leucemia tem sido intensa, mas foram encontradas somente duas associações claras. O vírus linfotrópico T humano do tipo 1 (HTLV-1), um RNA vírus com filamento único e envelopado, é um agente causal da leucemia de linfócitos T em adultos (Capítulo 354), cuja transmissão é horizontal por meio de contato sexual ou por hemoderivados. Esta forma distinta de leucemia é observada em agrupamentos geográficos no sudoeste do Japão, na bacia do Caribe e na África. Como foi observado que a soropositividade para o HTLV-1 aparece com frequência crescente em pacientes maciçamente transfundidos e usuários de drogas ilícitas intravenosas, atualmente o rastreamento dos hemoderivados à procura de anticorpos contra o HTLV-1 é uma prática rotineira nos bancos de sangue nos EUA. O vírus Epstein-Barr, o herpes-vírus (DNA vírus) que causa a mononucleose infecciosa, está associado à forma endêmica africana de linfoma/leucemia de Burkitt
Substâncias químicas e fármacos
A exposição ocupacional intensa ao benzeno e a compostos que contêm benzeno, como o querosene e o tetracloreto de carbono, pode levar à lesão da medula óssea, que se manifesta como anemia aplásica, mielodisplasia ou LMA. Tem sido relatada uma relação entre a leucemia e o consumo de tabaco. Em razão do uso crescente da quimioterapia e da radioterapia para outros processos malignos, até 10% das LMA e uma porcentagem menor de LLA são, provavelmente, consequências de uma terapia anterior. A exposição prévia a agentes alquilantes, como melfalana e nitrosureias, está associada ao risco de LMA secundária, que com frequência se manifesta inicialmente como uma síndrome mielodisplásica (Capítulo 172), com frequência com anormalidades nos cromossomos 5, 7 e 8, mas sem características morfológicas distintas. Estas LMA secundárias se desenvolvem tipicamente 4 a 6 anos após a exposição a agentes alquilantes, e a sua incidência pode aumentar com a maior intensidade e duração da exposição aos fármacos. A LMA secundária associada à exposição a inibidores da topoisomerase II, incluindo as epipodofilotoxinas (teniposídeo ou etoposídeo) e a doxorrubicina, tende a apresentar um período de latência mais curto (1 a 2 anos), sem fase mielodisplásica, com morfologia monocítica e envolvendo anormalidades do braço longo do cromossomo 11 (banda q23) ou do cromossomo 21 (banda q22). Tendo em vista que os pacientes com frequência recebem quimioterapia de combinação, muitas vezes é difícil identificar um agente causal único. Em geral, a leucemia secundária responde menos favoravelmente ao tratamento do que a doença de novo. Ainda que a quimioterapia possa levar as células da leucemia e de outros cânceres à senescência, na qual ocorre a interrupção da divisão celular, o escape da senescência induzida pela quimioterapia está associado a células cancerosas com crescimento muito mais rápido.
BIOPATOLOGIA
Clonalidade e célula de origem
As leucemias agudas são distúrbios clonais, e todas as células leucêmicas em determinado paciente são descendentes de uma célula precursora comum. A natureza clonal da leucemia aguda sugere que existam células-tronco leucêmicas com capacidade de autorrenovação e proliferação. As células-tronco leucêmicas na LMA são raras na massa leucêmica, com frequência de 0,2 a 10 por 106, e em geral, porém não invariavelmente, encontram-se na fração CD34++ CD38– primitiva. Sabe-se ainda menos a respeito das células-tronco na LLA.
Morfologia
As células leucêmicas na LMA têm, tipicamente, diâmetro de 12 a 20 nm, com cromatina nuclear bem diferenciada, múltiplos nucléolos e citoplasma que geralmente contém grânulos azurófilos. Os bastões de Auer, que são inclusões citoplasmáticas delgadas e fusiformes,que se coram em vermelho com o método de Wright-Giemsa, são virtualmente patognomônicos da LMA. O sistema morfológico Franco-Americano-Britânico (FAB) divide a LMA em oito subtipos: M0, M1, M2 e M3 refletem graus crescentes de diferenciação das células leucêmicas mieloides; as leucemias M4 e M5 apresentam características da linhagem monocítica; M6 apresenta características da linhagem de células eritroides; e M7 é a leucemia megacariocítica aguda. O sistema da OMS também reconhece a leucemia basofílica aguda e a leucemia aguda com mielofibrose predominante.
As células leucêmicas na LLA tendem a ser menores do que os blastos da LMA e relativamente desprovidos de grânulos. A LLA pode ser dividida de acordo com os critérios FAB nos subgrupos L1, L2 e L3. Os blastos da L1 têm tamanho uniforme, com cromatina nuclear homogênea, nucléolos indistintos e citoplasma escasso com poucos grânulos, se existentes. Os blastos do subgrupo L2 são maiores e com tamanho mais variável, e podem apresentar nucléolos. Os blastos do subgrupo L3 são distintos, com nucléolos proeminentes e citoplasma profundamente basofílico com vacúolos.
Imunofenotipagem
A imunofenotipagem por meio de citometria de fluxo com múltiplos parâmetros é utilizada para determinar o envolvimento das linhagens de leucemias agudas recém-diagnosticadas e para detectar imunofenótipos aberrantes, possibilitando a quantificação da doença residual mensurável após a terapia. A maioria dos casos de LMA expressa antígenos observados em células mieloides imaturas normais. As formas mais imaturas de LMA expressam CD34, CD117 e o antígeno leucocitário humano (HLA)-DR, enquanto as formas mais diferenciadas expressam CD13 e CD33. CD14, CD15 e CD11b são expressos em LMA com características monocíticas, as leucemias eritroides expressam CD36 e CD71 e as LMA megacariocíticas expressam CD41a e CD61. Em 10 a 20% dos pacientes, os blastos da LMA de outro modo típicos expressam antígenos geralmente restritos às linhagens das células B ou T. A expressão de um único antígeno linfoide pelas células da LMA não modifica a história natural nem a resposta terapêutica destas leucemias.
aproximadamente 75% dos casos de LLA expressam antígenos da linhagem de linfócitos (células) B e podem ser subdivididos em quatro categorias. O grupo mais imaturo, a LLA pró-células B, expressa CD19 e/ou CD22, mas não CD10, e representa cerca de 10% dos casos de LLA. Em torno de 50 a 60% dos casos de LLA expressam os antígenos de células B precoces CD19 e/ou CD22, além do antígeno comum da LLA (CALLA, ou CD10), uma glicoproteína que também é ocasionalmente observada nos linfócitos precoces normais. Acredita-se que a LLA CALLA-positiva represente um estado precoce de pré-diferenciação de células B. Aproximadamente 10% dos casos de LLA apresentam imunoglobulina intracitoplasmática e são denominados LLA pré-células B. A LLA de células B maduras é identificada pelo achado de imunoglobulina de superfície e é responsável por menos de 5% dos casos de LLA. Em geral, os melhores desfechos terapêuticos entre os tipos de LLA de células B ocorrem com a LLA pré-células B (CALLA-positivas) precoces. Os 25% dos casos de LLA que expressam antígenos da linhagem de linfócitos (células) T podem ser separados em três grupos: (1) LLA de precursores de células T precoces que expressam CD7, mas não CD1a ou CD3; (2) LLA de células T tímicas que expressam CD1a, mas não CD3 de superfície, e (3) LLA de células T maduras que expressam CD3 de superfície. O prognóstico para a LLA de células T tímicas é superior àquele das outras formas de LLA de células T. Em aproximadamente 25% dos pacientes com LLA, as células leucêmicas também expressam um antígeno mieloide, mas com as terapias atuais, isto não afeta o desfecho.
As leucemias agudas de linhagem ambígua são casos raros, sem evidências de diferenciação da linhagem (ou seja, leucemia indiferenciada aguda [LIA]), ou aquelas com blastos que expressam marcadores definitivos de mais de uma linhagem (ou seja, leucemia aguda de fenótipo misto [LAFM]). A LAFM pode conter distintas populações de blastos de diferentes linhagens (bilinear), ou uma única população que expressa características de ambas as linhagens (bifenotípica). Em geral, o prognóstico dos pacientes com LIA ou LAFM é desfavorável quando tratados com a quimioterapia padrão.
Citogenética e biologia molecular
Na maioria dos casos de leucemia aguda, é encontrada uma anormalidade no número ou na estrutura dos cromossomos. Estas anormalidades são (oligo)clonais, envolvendo algumas das ou todas as células malignas em determinado paciente; elas são adquiridas e não são observadas nas células normais do paciente; e são denominadas “não aleatórias”, tendo em vista que as anormalidades específicas são encontradas em múltiplos casos, estando associadas a subtipos morfológicos ou clínicos distintos da doença. Estas anormalidades podem ser simplesmente o ganho ou a perda de cromossomos inteiros, mas com mais frequência incluem translocações, deleções ou inversões cromossômicas. Quando os pacientes com leucemia aguda e uma anormalidade cromossômica recebem tratamento e entram em remissão completa (RC), a anormalidade cromossômica desaparece; quando ocorre a recaída, com frequência a anormalidade reaparece. Em muitos casos, estas anormalidades forneceram indícios sobre a biopatologia da leucemia aguda.
As anormalidades citogenéticas mais comuns na LMA podem ser categorizadas de acordo com a sua biologia de base e a significância prognóstica.5 A translocação t(8;21) e a inversão inv(16) resultam em anormalidades de um fator de transcrição compostas pelo fator de ligação central α (CBF-α) e CBF-β. A t(8;21) resulta na fusão do CBF-α no cromossomo 21 com o gene MTG8 no cromossomo 8, enquanto a inv(16) resulta na fusão de CBF-β no braço q do cromossomo 16 com o gene MYH11 no braço p. Ambas as LMA com “fatores de ligação central” (CBF-LMA) são caracterizadas por alta taxa de remissão completa e sobrevida a longo prazo relativamente favorável para o grupo como um todo. Entretanto, a caracterização mutacional abrangente das CBF-LMA revela um prognóstico clínico, bem como heterogeneidade biológica nesta categoria patogeneticamente única de pacientes.6 Uma translocação adicional com prognóstico favorável, t(15;17), envolve dois genes, PML e RAR-α (um gene que codifica o receptor do ácido retinoico α), e está invariavelmente associada à leucemia promielocítica aguda (LPA), o subtipo M3 de LMA. Outras alterações genéticas podem cooperar com PML-RARα na patogênese da LPA.7 Translocações que envolvem o gene KMT2A (anteriormente MLL), localizado na banda cromossômica 11q23, são observadas em 5 a 7% das LMA. O KMT2A talvez seja o parceiro oncogene mais promíscuo na oncologia, com mais de 30 parceiros de fusão identificados. O prognóstico da LMA associada a KMT2A depende do parceiro de fusão, com t(9;11) predizendo um prognóstico intermediário, mas a maioria dos demais considerados desfavoráveis. A trissomia do cromossomo 8 está entre as anormalidades citogenéticas não aleatórias mais comuns observadas na LMA; é responsável por 9% dos casos e implica um prognóstico intermediário. As trissomias do cromossomo 21, do cromossomo 11 e de outros cromossomos também são observadas em alguns casos. Cada uma das deleções de parte do ou de todo o cromossomo 5 ou 7 são responsáveis por 6 a 8% dos casos de LMA. Estas anormalidades são observadas com maior frequência em pacientes idosos e em pacientes com LMA secundária à mielodisplasia ou à exposição anterior a agentes alquilantes e estão associadas a um prognóstico desfavorável. A ocorrência de múltiplas anormalidades citogenéticas (três ou mais) em casos individuais de LMA define a “citogenética complexa” e também está associada a um prognóstico desfavorável. Os casos com um cariótipo monossômico (ou seja, a existência de duas ou mais monossomias distintas ou de uma monossomia e outra anormalidade estrutural) são particularmente desfavoráveis.
A identificação de anormalidades cromossômicas recidivantes na leucemiaaguda, incluindo translocações, inversões e duplicações genéticas, levou à identificação e à clonagem dos genes envolvidos. Mais recentemente, análises direcionadas e GWAS (estudo de associação genômica ampla) proporcionaram melhor compreensão do cenário genômico da LMA.7b As células da LMA parecem carrear, em média, um total de aproximadamente 13 mutações por célula, muito menos do que é observado nos cânceres epiteliais. Destas, em média 5 mutações estão nos genes mutados de maneira recidivante na LMA (as assim denominadas mutações condutoras), com as remanescentes sendo consideradas mutações passageiras. Entre as mutações condutoras mutadas de maneira recidivante, diversas são de importância terapêutica e prognóstica significativa e, portanto, são parte da avaliação padrão da LMA. O CEBPA, um gene que codifica um fator de transcrição do zíper da leucemia envolvido na diferenciação mieloide, está mutado em 4 a 15% dos casos de LMA e está associado a um prognóstico mais favorável. O NPM1 codifica uma fosfoproteína nucleolar com múltiplas funções. Mutações no NPM1 são encontradas em aproximadamente 30% dos casos de LMA e também estão associadas a prognóstico mais favorável. O FLT3 é um receptor da tirosinoquinase e está mutado em 30 a 35% dos pacientes com LMA, em um quarto do tempo como mutação pontual e em três quartos do tempo como uma duplicação tandem interna. Mutações no FLT3 estão associadas a um desfecho clínico mais desfavorável, no mínimo quando se observa estarem presentes a uma razão alélica alta. Outras mutações condutoras mutadas de modo recidivante na LMA incluem DNMT3A, IDH 1 e 2, NRAS e KRAS, RUNX1, TET2 e TP53. Muito embora a análise em relação ao estado mutacional destes genes esteja apenas lentamente se tornando o padrão, cada vez mais estudos estão sugerindo a sua possível utilidade para o prognóstico e para a seleção do tratamento8 (e-Tabela 173.1).
A anormalidade citogenética mais comum observada em adultos com LLA é o cromossomo Filadélfia (Ph), ou t(9;22). Esta translocação resulta na fusão do gene BCR no cromossomo 22 com o gene da tirosinoquinase ABL1 no cromossomo 9. Isto resulta na ativação constitutiva de ABL1, mas o mecanismo preciso por meio do qual esta atividade leva à leucemia não está claro. A fusão BCR-ABL1 está associada tanto à LLA quanto à LMC, com uma diferença no ponto de quebra de BCR diferenciando ambas. Uma proteína de fusão discretamente menor, de 190 kDa é, geralmente, encontrada na LLA, enquanto uma proteína maior, de 210 kDa, é característica da LMC. A frequência de t(9;22) na LLA aumenta com a idade; ela é encontrada em aproximadamente 5% dos casos infantis e em 25% dos adultos. Antes do desenvolvimento de inibidores da tirosinoquinase específicos, a LLA com t(9;22) tinha prognóstico desfavorável; esquemas mais novos, que combinam inibidores de tirosinoquinase com quimioterapia, estão proporcionando desfechos melhores. Outras translocações observadas na LLA de células B em adultos incluem t(4;11), que é observada em 7% dos casos, envolve os genes KMTZA e AF4, e tem prognóstico desfavorável; e t(8;14), observada em 2 a 4% dos casos, envolve cMYC e o gene da cadeia pesada da imunoglobulina (Ig) e é a translocação associada à leucemia de Burkitt. As LLA de células T com frequência estão associadas a translocações que envolvem os cromossomos 7 ou 14 nos sítios de genes intensificadores de receptores de células T nestes cromossomos. As outras anormalidades citogenéticas mais comuns observadas na LLA em adultos incluem del(9p), observada em 5 a 9% dos casos, del(6q), observada em 5 a 7%, e del(13q), observada em 3 a 5%.
Assim como na LMA, a avaliação dos casos de LLA direcionada e da amplitude do genoma revelou mutações recidivantes, além daquelas já identificadas por meio da citogenética. Entre as mais comuns estão mutações em PAX5 e IKZF1, observadas em 30 e 25% dos casos de LLA de células B, respectivamente, e mutações em NOTCH1, observadas em 35% dos casos de LLA de células T. Uma forma de LLA de risco desfavorável, recentemente descrita, é denominada LLA semelhante ao Ph, e é responsável por 20 a 25% das LLA em adultos.9 As células de leucemia não apresentam a translocação BCR-ABL1 clássica, mas apresentam mutações de ativação da quinase em outros genes na mesma via de sinalização, incluindo CRLF2, com frequência em combinação com mutações em JAK2. Estudos iniciais sugeriram diferenças substanciais entre os cenários genômicos da LMA em adultos e na pediatria.10
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os sinais e sintomas da leucemia aguda normalmente são de início rápido, desenvolvendo-se ao longo de poucas semanas a poucos meses, no máximo; eles resultam da diminuição da função normal da medula e da invasão dos órgãos normais pelos blastos leucêmicos. A anemia encontra-se presente ao diagnóstico na maioria dos pacientes e causa fadiga, palidez, cefaleia e, nos pacientes predispostos, angina ou insuficiência cardíaca. Normalmente a trombocitopenia está presente, e cerca de um terço dos pacientes apresentam sangramento clinicamente evidente ao diagnóstico, em geral na forma de petéquias, equimoses, sangramento gengival, epistaxe ou hemorragia. A maior parte dos pacientes com leucemia aguda está significativamente granulocitopênica ao diagnóstico. Como resultado, cerca de um terço dos pacientes com LMA e significativamente menos pacientes com LLA apresentam infecções significativas ou de risco à vida quando observadas inicialmente, a maior parte das quais tem origem bacteriana.
Além de suprimir a função normal da medula, as células leucêmicas podem infiltrar os órgãos normais. Em geral, a LLA tende a infiltrar os órgãos normais com mais frequência que a LMA. É comum haver aumento de volume dos linfonodos, do fígado e do baço ao diagnóstico. A dor óssea, que se acredita resultar de infiltrados leucêmicos do periósteo ou da expansão da cavidade medular, é uma queixa comum, em particular nas crianças com LLA. As células leucêmicas algumas vezes infiltram a pele e resultam em uma erupção cutânea elevada e não pruriginosa, uma condição denominada leucemia cútis. Por exemplo, aproximadamente 80% dos pacientes com neoplasias de células dendríticas plasmocitoides blásticas, que são causadas por células dendríticas plasmocitoides que apresentam expressão excessiva da subunidade alfa do receptor de interleucina-3, e que anteriormente eram conhecidas como leucemia/linfoma de células NK, apresentam envolvimento cutâneo, normalmente com nódulos marrons a roxos, com frequência acompanhados por púrpura. As células leucêmicas podem se infiltrar nas leptomeninges e causar meningite leucêmica, que se manifesta tipicamente por cefaleia e náuseas. Na medida em que a doença progride, pode haver o desenvolvimento de paralisia do sistema nervoso central (SNC) e convulsões. Muito embora menos de 5% dos pacientes com LLA apresentem envolvimento do SNC ao diagnóstico, o SNC é um local frequente de recaída; portanto, a profilaxia para o SNC é um componente essencial da terapia da LLA. Tendo em vista que a incidência da doença do SNC é baixa na LLA, não há um benefício comprovado para a vigilância ou a profilaxia para o SNC. É observado o envolvimento testicular na LLA, e os testículos são um local frequente de recaída. Na LMA, coleções de blastos leucêmicos, com frequência denominados cloromas ou mieloblastomas ou sarcomas mieloides, podem ocorrer em virtualmente qualquer tecido mole e têm o aspecto de massas elásticas e de crescimento rápido.
Determinadas manifestações clínicas são únicas de subtipos específicos de leucemia. Os pacientes com LPA comumente apresentam anormalidades da coagulação subclínicas ou clinicamente evidentes, incluindo coagulação intravascular disseminada, causada por tromboplastinas teciduais liberadas pelas células leucêmicas. As leucemias monocíticas ou mielomonocíticas agudas são as formas de LMA com maior probabilidade de apresentar envolvimento extramedular. A leucemia M6 com frequência apresenta uma longa fase prodrômica. Os pacientes com LLA de células T com frequênciaapresentam massas mediastinais.
DIAGNÓSTICO
As anormalidades nos hemogramas de sangue periférico normalmente são a evidência laboratorial inicial da leucemia aguda, com a anemia e a trombocitopenia sendo quase universais; até um quarto apresenta trombocitopenia grave (plaquetas < 20.000/μℓ). Ainda que a maior parte dos pacientes esteja granulocitopênica ao diagnóstico, o leucograma de sangue periférico total é mais variável; aproximadamente 25% dos pacientes apresentam leucogramas muito altos (> 50.000/μℓ), aproximadamente 50% apresentam leucogramas entre 5.000 e 50.000/μℓ, e aproximadamente 25% apresentam leucogramas baixos (< 5.000/μℓ). Na maior parte dos casos, estão presentes blastos no sangue periférico, ainda que, em alguns pacientes, a porcentagem de blastos seja bastante baixa ou haja ausência de blastos.
O diagnóstico de leucemia aguda é estabelecido tipicamente por um aspirado de medula óssea (ou biopsia, se o aspirado não puder ser obtido), normalmente da crista ilíaca posterior. As amostras de aspirados e biopsia da medula normalmente são hipercelulares e contêm 20 a 100% de blastos, que em grande parte substituem a medula normal . Ocasionalmente, além do infiltrado de blastos, estão presentes outras anormalidades, como fibrose da medula (especialmente com a LMA M7) ou necrose da medula óssea. As amostras de medula também devem ser avaliadas por meio de imunofenotipificação e citogenética. Se houver suspeita de LMA, as amostras devem ser avaliadas em relação à presença de mutações em FLT3, NPM1 e CEBPA. Geralmente recomenda-se uma punção lombar diagnóstica em casos de suspeita de LLA, mas não em casos assintomáticos de LMA.
Os tempos de protrombina e de tromboplastina parcial algumas vezes estão elevados. Na LPA, com frequência observa-se redução do fibrinogênio e evidências de CID (Capítulo 166). Outras anormalidades laboratoriais que com frequência estão presentes são hiperuricemia, especialmente na LLA, e aumento da lactato desidrogenase sérica. Em casos de turnover celular alto e morte celular (p. ex., LLA L3), podem ser observadas evidências de síndrome de lise tumoral ao diagnóstico, incluindo hipocalcemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e insuficiência renal. Esta síndrome, que é observada mais comumente logo após o início da terapia, pode ser rapidamente fatal, se não tratada.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico da leucemia aguda normalmente é simples, mas algumas vezes pode ser difícil. Tanto a leucemia quanto a anemia aplásica podem se manifestar com pancitopenia periférica, mas o achado de uma medula hipoplásica, sem blastos, normalmente diferencia a anemia aplásica. Ocasionalmente um paciente apresenta medula hipocelular e uma anormalidade citogenética clonal, que estabelece o diagnóstico de mielodisplasia ou leucemia hipocelular. Diversos outros processos além da leucemia podem levar ao surgimento de células imaturas no sangue periférico. Ainda que outras neoplasias de células redondas pequenas possam infiltrar a medula e mimetizar a leucemia, os marcadores imunológicos são eficazes na diferenciação de ambas. As reações leucemoides a infecções como a tuberculose podem resultar no derramamento de grandes quantidades de células mieloides jovens, mas a proporção de blastos na medula ou no sangue periférico quase nunca alcança os 20% em uma reação leucemoide. A mononucleose infecciosa e outras doenças virais algumas vezes podem se assemelhar à LLA, em particular se grandes quantidades de linfócitos atípicos estiverem presentes no sangue periférico e a doença for acompanhada por trombocitopenia imune ou anemia hemolítica.
TRATAMENTO
Com o desenvolvimento de programas efetivos de quimioterapia de combinação e os avanços no transplante de células hematopoéticas, muitos pacientes com leucemia aguda podem ser curados. Estas medidas terapêuticas são complexas e mais bem realizadas em centros com serviços de suporte adequados e experiência no tratamento da leucemia. Como a leucemia com frequência é de rápida progressão, a terapia específica é tipicamente iniciada de modo tempestivo, habitualmente em cerca de 72 horas. Todavia, o intervalo de tempo desde o diagnóstico até o tratamento na LMA não está relacionado a sobrevida e seria preferível esperar mais alguns dias pelos resultados dos exames genéticos ou outros exames laboratoriais quando as contagens de leucócitos dos pacientes não estão caindo rapidamente de modo que possa ser determinada a melhor opção terapêutica disponível. A meta da quimioterapia inicial é induzir remissão completa (RC) com a restauração da função normal da medula óssea. Em geral, a quimioterapia de indução é intensiva e é acompanhada por toxicidade significativa. Portanto, os pacientes devem ser estabilizados, na medida do possível, antes que a terapia específica para a leucemia seja iniciada.
Preparação do paciente para a terapia
O sangramento grave geralmente resulta da trombocitopenia, que pode ser revertida com transfusões de plaquetas (ver Capítulo 167). Após a interrupção do sangramento trombocitopênico, são recomendadas transfusões de plaquetas profiláticas contínuas para manter a contagem de plaquetas superior a 10.000/μℓ. Ocasionalmente os pacientes também apresentam evidências de CID, em geral associada ao diagnóstico de LPA. Se houver suspeita de LPA como a causa, o ácido todo-trans-retinoico (ATRA) deve ser iniciado, sem esperar pela confirmação molecular do diagnóstico; o fármaco pode ser descontinuado se o diagnóstico não for LPA. Se o sangramento ativo ocorrer em virtude de CID (Capítulo 166), doses baixas de heparina (50 U/kg), administradas por via intravenosa a cada 6 horas, podem ser benéficas. Plaquetas e plasma fresco congelado (ou crioprecipitado) devem ser transfundidos para manter a contagem de plaquetas superior a 50.000/μℓ, e o nível de fibrinogênio superior a 100 mg/dℓ, até que a CID seja reduzida. Se a heparina deve ser administrada profilaticamente para os pacientes com evidências laboratoriais de CID, mas sem sangramentos ativos, é uma questão discutida com frequência, mas não solucionada.
Devem ser obtidas hemoculturas em pacientes com febre e granulocitopenia; enquanto se aguarda pelos resultados da cultura, deve-se presumir que exista uma infecção e antibióticos de amplo espectro devem ser iniciados empiricamente. É melhor controlar uma infecção antes do começo da quimioterapia inicial, se o paciente apresentar contagem de granulócitos adequada. Entretanto, com frequência os pacientes apresentam infecções, mas essencialmente nenhum granulócito; nesta situação, o adiamento da quimioterapia provavelmente não é benéfico.
Pacientes com contagens de blastos muito altas podem desenvolver sintomas atribuíveis ao efeito das massas destas células imaturas no fluxo sanguíneo (leucostase). O papel da leucoférese e/ou hidroxiureia no manejo destes pacientes não está claro. Não existem estudos clínicos randomizados, mas uma revisão sistemática que envolveu 20 estudos e mais de 1.000 pacientes com LMA e leucogramas iniciais superiores a 100.000/μℓ observaram uma taxa de morte precoce de 20%, mas a leucoférese e a hidroxiureia não influenciaram o desfecho. Portanto, as atuais diretrizes sugerem que se prossiga com o tratamento citorredutor com uso da terapia de indução planejada assim que possível.
Antes do tratamento, o manejo em todos os pacientes deve ter por objetivo prevenir a síndrome de lise tumoral. Os pacientes devem ser hidratados e receber 100 a 600 mg de alopurinol por via oral ou intravenosa diariamente antes do início da quimioterapia. O alopurinol evita a conversão da xantina e da hipoxantina em ácido úrico, mas não afeta o ácido úrico formado anteriormente. Os pacientes que apresentam leucogramas muito altos podem apresentar uremia e anúria secundárias aos níveis séricos excessivamente aumentados de ácido úrico e cristalização intratubular, até mesmo antes de iniciar a terapia. Esses pacientes devem ser tratados com 0,20 mg/kg/dia de rasburicase por até 5 dias por via intravenosa, administrada ao longode 30 minutos. A rasburicase promove o catabolismo do ácido úrico formado anteriormente em alantoína. A alcalinização urinária, que no passado era padrão, deixou de ser recomendada, uma vez que, muito embora aumente a solubilidade do ácido úrico, também aumenta a possibilidade de precipitação da xantina e do fosfato de cálcio nos rins.
O diagnóstico de leucemia normalmente implica um profundo choque psicológico para o paciente e a família. Portanto, além de estabilizar o paciente em termos hematológicos e metabólicos, também é válido realizar no mínimo uma conferência formal em que o paciente e a família sejam aconselhados a respeito do significado do diagnóstico de leucemia e das consequências da terapia antes que o tratamento seja iniciado.
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda
Após a condição do paciente ter sido estabilizada, a terapia antileucêmica deve ser iniciada assim que possível. O tratamento da LLA recentemente diagnosticada pode ser dividido em três fases: indução da remissão, terapia pós-remissão e profilaxia para o SNC.
Indução da remissão
O objetivo inicial do tratamento é induzir a RC, definida como a redução dos blastos leucêmicos até níveis indetectáveis e a restauração da função normal da medula. Diversas combinações quimioterápicas diferentes podem ser utilizadas para induzir a remissão; todas incluem a vincristina e a prednisona, e a maior parte adiciona a L-asparaginase e a daunorrubicina, administradas ao longo de um período de 3 a 4 semanas. Com os referidos regimes, a RC é alcançada em 90% das crianças e em 80 a 90% dos adultos (e-Tabela 173.1). Para adultos de 18 a 59 anos com LLA CD20-positiva, cromossomo Ph-negativa, a adição de rituximabe (com início a 375 mg/m2 nos dias 1 e 7 e continuada até um total de 16 a 18 infusões) melhora o desfecho.A1 Tendo em vista que a vincristina, a prednisona e a L-asparaginase são relativamente não tóxicas para os precursores medulares normais, a doença com frequência entra em RC após um período relativamente breve de mielossupressão. A falha em alcançar a RC normalmente ocorre em virtude da resistência das células leucêmicas aos fármacos ou da infecção progressiva. Estas duas complicações ocorrem a uma frequência relativamente igual.
Quimioterapia pós-remissão
Se não houver a administração de terapia adicional após a indução da RC, ocorre recaída em quase todos os casos, normalmente dentro de diversos meses. A quimioterapia após a RC pode ser administrada em diversas combinações, dosagens e cronogramas. O termo quimioterapia de consolidação se refere a ciclos breves de quimioterapia adicional, administrados em doses semelhantes àquelas utilizadas para a indução inicial (os quais requerem novas hospitalizações). Normalmente, para a quimioterapia de consolidação são selecionados fármacos diferentes daqueles utilizados para induzir a remissão inicial. No caso da LLA, estes fármacos incluem dose alta de metotrexato, ciclofosfamida e citarabina, entre outros. A maior parte dos regimes inclui seis a oito ciclos de terapia de consolidação intensiva. A manutenção envolve a administração de uma dose baixa de quimioterapia, diária ou semanalmente, em regime ambulatorial, por longos períodos. O regime de manutenção mais comumente utilizado na LLA combina a 6-mercaptopurina diariamente e o metotrexato semanal ou quinzenalmente. A duração ideal da quimioterapia de manutenção não é conhecida, mas normalmente ela é administrada por 2 a 3 anos. A manutenção é mais benéfica para os pacientes com LLA pró-células B e pré-células B, e menos para a LLA de células T, sem nenhum benefício aparente para os pacientes com LLA de células B maduras. O uso de regimes mais intensivos, semelhantes àqueles utilizados no tratamento da LLA pediátrica, é tolerável em pacientes até os 40 anos e pode melhorar os desfechos.11
Profilaxia para o sistema nervoso central
A maior parte dos agentes quimioterápicos que são administrados por via intravenosa ou oral não tem boa penetração no SNC, e se nenhuma forma de profilaxia para o SNC for administrada, no mínimo 35% dos adultos com LLA desenvolverão leucemia no SNC. Com a profilaxia, a recaída no SNC como um evento isolado ocorre em menos de 10% dos pacientes. A quimioterapia sistêmica com dose alta de metotrexato (p. ex., 200 mg/m2 por via intravenosa ao longo de 2 horas, seguidos por 800 mg/m2 ao longo de 22 horas) e citarabina (p. ex., 3 g/m2 ao longo de 2 horas a cada 12 horas por quatro doses) pode alcançar níveis terapêuticos dos fármacos no interior do SNC. As alternativas são metotrexato intratecal, metotrexato intratecal combinado com 2.400 cGy de radiação em crânio, ou 2.400 cGy no eixo cranioespinal.
Transplante de células-tronco hematopoéticas
O uso de quimiorradioterapia em dose alta, seguido pelo transplante de células-tronco hematopoéticas de um irmão com HLA idêntico, pode curar 20 a 40% dos pacientes com LLA que não alcançam remissão inicial, ou que apresentam recaída após uma RC inicial; ele pode curar 50 a 60% dos pacientes que são submetidos ao transplante durante uma primeira remissão. Muito embora ainda exista um debate considerável, diversos estudos relataram a melhora da sobrevida para os adultos com LLA de risco alto ou risco padrão que recebem um transplante de células-tronco hematopoéticas durante a primeira remissão, em vez de quimioterapia padrão.15 As principais limitações do transplante são doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH), infecções e recidiva da doença. Se não houver um irmão com HLA idêntico, pode ser realizado o transplante de um doador não relacionado compatível ou parcialmente compatível, ou o transplante de sangue de cordão de um doador não relacionado parcialmente compatível, com resultados que se aproximam daqueles observados com doadores relacionados compatíveis.
Tratamento da leucemia mieloide aguda
Indução da remissão
Exceto se os pacientes apresentarem contraindicações à terapia agressiva, o tratamento inicial geralmente inclui uma combinação de uma antraciclina e citarabina (a última a uma dose de 100 a 200 mg/m2/dia durante 7 dias) e leva à RC em 60 a 80% dos pacientes. Estudos clínicos randomizados prospectivos demonstraram que, para os pacientes com 65 anos ou menos, idarrubicina (10 a 12 mg/m2/dia durante 3 dias) ou uma dose mais alta de daunorrubicina (60 a 90 mg/m2/dia durante 3 dias) são superiores à dose convencional de daunorrubucina de 45 mg/m2/dia durante 3 dias. Sempre ocorre mielossupressão profunda quando estes agentes são utilizados nas doses com a capacidade de alcançar a RC. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentarão mais de 5% de blastos remanescentes em sua medula 1 semana pós concluir o primeiro ciclo de indução. A maior parte dos especialistas recomenda iniciar um segundo ciclo em tais circunstâncias. A persistência dos blastos após o primeiro ciclo de indução aparenta estar associada a um aumento do risco de recidiva subsequente da doença. Em aproximadamente 30% dos casos, os blastos da LMA apresentarão mutações em FLT3. Nos referidos pacientes, a adição do inibidor de FLT3 aprovado pela FDA, midostaurina, como parte da indução, consolidação e manutenção, leva à melhora da sobrevida livre de doença e da sobrevida em geral.A4 Diversos estudos clínicos randomizados sugerem que a adição do conjugado anticorpo CD33-fármaco gentuzumabe ozogamicina à indução e à consolidação pode reduzir a recaída e melhorar a sobrevida, sobretudo em pacientes com doença CD33-positiva e risco favorável e, em menor grau, pacientes com doença de risco intermediário.A5 A falha em alcançar a RC normalmente ocorre em virtude da resistência ao fármaco ou das complicações fatais da mielossupressão. Em pacientes com LMA secundária, CPX-351, uma formulação lipossômica de citarabina coencapsulada com daunorrubicina, leva a uma sobrevida melhor do que a quimioterapia convencional.
Terapia pós-remissão
A quimioterapia de consolidação intensiva, com ciclos repetidos de daunorrubicina e citarabina em doses semelhantes àquelas utilizadas para a indução, dose alta de citarabina(1 a 3 g/m2/dia durante 3 a 6 dias), ou outros agentes, prolonga a duração média da remissão e melhora as chances de uma sobrevida livre da doença a longo prazo. Os melhores resultados relatados até o momento em geral têm sido alcançados com ciclos repetidos de dose alta de citarabina. A terapia de manutenção com CC-486, uma formulação oral da azacitidina, melhora significativamente a sobrevida total mediana (de 15 para 25 meses) e a sobrevida sem recidiva (de 5 para 10 meses) em adultos mais velhos que estão em remissão após terapia de indução/pós-remissão intensiva e não podem ser submetidos a transplante alogênico de células hematopoéticas.A6 Na LMA, a recidiva leucêmica ocorre com menos frequência no SNC (aproximadamente 10% do casos) do que nos pacientes com LLA, e mais comumente em pacientes com a variante M4 ou M5. Não existem evidências de que a profilaxia para o SNC melhore a sobrevida na LMA.
MANEJO DAS COMPLICAÇÕES
O tratamento da leucemia aguda, especialmente da LMA, é acompanhado por muitas complicações, as duas mais sérias e frequentes sendo as infecções e os sangramentos. Durante o período granulocitopênico que se segue à quimioterapia de indução e consolidação, o risco de infecção bacteriana é alto. A profilaxia com antibióticos diminuiu significativamente as mortes relacionadas à infeção em pacientes neutropênicos afebris, com os melhores resultados sendo observados com as quinolonas. Apesar da profilaxia, muitos pacientes se tornam febris enquanto estão neutropênicos, e os pacientes ainda podem desenvolver infecções importantes. As espécies bacterianas mais comuns variam um pouco entre os centros médicos, mas as espécies de Staphylococcus (primariamente S. epidermidis) e Enterococcus são os microrganismos gram-positivos mais frequentes, enquanto Pseudomonas aeruginosa e os microrganismos entéricos, como Escherichia coli e espécies de Klebsiella, são os microrganismos gram-negativos mais comumente isolados.
Até mesmo se não for encontrada uma causa para a febre, deve-se presumir que exista uma infecção bacteriana e, em geral, todos os pacientes com febre e neutropenia devem receber antibióticos de amplo espectro (ver Capítulos 158 e 265). É recomendada terapia empírica com um agente intravenoso ativo contra Pseudomonas, como carbapenêmico (p. ex., imipeném-cilastatina), cefalosporina (p. ex., cefepima) ou penicilina (p. ex., piperacilina-tazobactam). A vancomicina não deve ser parte da cobertura padrão na maioria dos pacientes, mas pode ser utilizada naqueles com suspeita de infecção em cateter ou mucosite grave e nos pacientes com instabilidade hemodinâmica ou alteração do estado mental. A combinação com outros agentes ativos contra microrganismos gram-negativos (p. ex., aminoglicosídeos) pode ser necessária. Uma vez iniciados, os antibióticos devem ser continuados até que os pacientes recuperem as suas contagens de granulócitos, mesmo que se tornem afebris antes disto. Se a bacteriemia documentada persistir, apesar dos antibióticos apropriados, o médico deve considerar a remoção dos cateteres de longa permanência.
Infecções fúngicas invasivas também são comuns após a quimioterapia para leucemia aguda e estão associadas a taxas de morbidade e mortalidade significativas. A profilaxia antifúngica está associada a redução significativa das mortes em virtude de infecção fúngica nos pacientes com LMA que recebem quimioterapia de indução. Muitos consideram que posaconazol é mais efetivo do que fluconazol ou itraconazol. Além da granulocitopenia, os pacientes que são submetidos à quimioterapia de indução para leucemia apresentam imunidade celular e humoral deficiente, no mínimo temporariamente e, portanto, estão sujeitos a infecções comuns em outros estados de imunodeficiência, incluindo infecção por Pneumocystis jirovecii (antes denominado Pneumocystis carinii) e diversas infecções virais. A infecção por P. jirovecii pode ser prevenida com o uso profilático de sulfametoxazol-trimetoprima (TMP-SMX). Em pacientes citomegalovírus (CMV)-negativos, hemoderivados CMV-soronegativos ou com redução de leucócitos devem ser utilizados para prevenir a infecção primária. Com frequência herpes-vírus simples complica a mucosite existente, podendo ser prevenido com aciclovir profilático. O aciclovir também é útil para a prevenção e o tratamento de herpes-zóster.
Fatores de crescimento mieloide (fator de estimulação de colônias de granulócitos ou granulócitos-macrófagos), se administrados logo após a conclusão da quimioterapia, abreviam o período de mielossupressão grave, em média, em 4 dias. Na maioria dos estudos, esta recuperação acelerada resultou em menos dias com febre e menor uso de antibióticos, mas não melhorou a taxa de resposta completa ou alterou a sobrevida.
A contagem de plaquetas que sinaliza a necessidade de transfusão de plaquetas tem sido objeto de debates. Tradicionalmente, transfusões de plaquetas de doadores aleatórios eram utilizadas para manter as contagens de plaquetas superiores a 20.000/μℓ; contudo, constatou-se mais recentemente que a redução deste limiar para 10.000/μℓ é segura em pacientes sem sangramentos ativos. Por outro lado, a estratégia de não fazer profilaxia resulta em mais dias com sangramentos e intervalo de tempo menor até o primeiro episódio de sangramento e, portanto, não é recomendada. Em 30 a 50% dos casos, os pacientes inevitavelmente se tornam aloimunizados e necessitam de plaquetas HLA-compatíveis. A DEVH induzida pela transfusão, que se manifesta como erupção cutânea, febre baixa, elevação dos valores das provas de função hepática e hemogramas com contagens decrescentes, pode ser prevenida por meio da irradiação de todos os hemoderivados antes da transfusão.
1. Sobre a leucemia mielóide aguda: etiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento.
A LMA é uma neoplasia maligna clonal dos precursores mieloides da medula óssea, na qual ocorre acúmulo de células pouco diferenciadas na medula óssea e na circulação.
Ocorrem sinais e sintomas devido à ausência de células maduras normalmente produzidas pela medula óssea, incluindo granulócitos (suscetibilidade à infecção) e plaquetas (suscetibilidade ao sangramento). Além disso, se um grande número de mieloblastos malignos imaturos circularem, podem invadir os órgãos e, raras vezes, causar disfunção. Existem subtipos morfológicos distintos (Tab. 66-1) que apresentam manifestações clínicas amplamente superpostas. Convém ressaltar a propensão dos pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) (FAB M3) a desenvolver sangramento e coagulacão intravascular disseminada (CIVD), sobremaneira durante a quimioterapia de indução, devido à liberação de pró-coagulantes de seus grânulos citoplasmáticos.
Incidência e etiologia
Nos EUA, ocorreram cerca de 19.520 casos em 2018. A LMA é responsável por cerca de 80% das leucemias agudas em adultos. A etiologia permanece desconhecida na grande maioria dos casos. À medida que envelhecemos, podem ocorrer mutações em células-tronco normais conferindo uma vantagem proliferativa e estabelecendo a chamada hematopoiese clonal. No caso de hematopoiese clonal, o risco relativo de desenvolver leucemia aguda aumenta, mas o risco absoluto é ainda muito pequeno. Três exposições ambientais aumentam o risco: a exposição crônica ao benzeno, a exposição à radiação e o tratamento prévio com agentes alquilantes (sobretudo em combinação com radioterapia) e inibidores da topoisomerase II (p. ex., doxorrubicina e etoposídeo). A leucemia mielocítica crônica (LMC), a mielodisplasia e as síndromes mieloproliferativas podem evoluir para LMA. Certas anormalidades genéticas estão associadas a variantes morfológicas particulares: t(15;17) com a LPA, inv(16) com a leucemia eosinofílica; outras ocorrem em vários tipos. As anormalidades do cromossomo 11q23 são frequentemente observadas nas leucemias que surgem após exposição a inibidores da topoisomerase II. São observadas deleções do cromossomo 5 ou 7 nas leucemias após radioterapia mais quimioterapia. A anormalidade genética particular temforte influência sobre o desfecho do tratamento. A expressão de MDR1 (bomba de efluxo de resistência a múltiplos fármacos) é comum em pacientes idosos e afeta adversamente o prognóstico.
Características clínicas e laboratoriais
Os sintomas iniciais da leucemia aguda em geral estão presentes há menos de 3 meses; pode ocorrer uma síndrome pré-leucêmica em cerca de 25% dos pacientes com LMA. Os sinais de anemia, palidez, fadiga, fraqueza, palpitações e dispneia aos esforços são mais comuns. A contagem de leucócitos pode estar baixa, normal ou acentuadamente elevada; as células blásticas circulantes podem ou não estar presentes; com leucócitos > 100 × 109 blastos/L, pode ocorrer leucostase nos pulmões e no cérebro. É comum a ocorrência de infecções piogênicas leves da pele. A trombocitopenia acarreta sangramento espontâneo, epistaxe, petéquias, hemorragia conjuntival, sangramento gengival e equimoses, sobretudo com contagens de plaquetas < 20.000/μL. A anorexia e a perda de peso são comuns; pode haver febre.
As infecções bacterianas e fúngicas são comuns; o risco aumenta com uma contagem total de neutrófilos < 5.000/μL, e a quebra das barreiras mucosa e cutânea agrava a suscetibilidade; as infecções podem ser clinicamente ocultas na presença de leucopenia grave, e o reconhecimento imediato exige alto grau de suspeição clínica.
Ocorre hepatoesplenomegalia em cerca de um terço dos pacientes; a meningite leucêmica pode apresentar-se com cefaleia, náuseas, convulsões, papiledema e paralisia de nervos cranianos.
As anormalidades metabólicas podem incluir hiponatremia, hipopotassemia, elevação da LDH sérica, hiperuricemia e (raramente) acidose láctica. Com uma contagem muito alta de células blásticas no sangue, podem ocorrer hiperpotassemia e hipoglicemia espúrias (liberação de potássio e consumo de glicose pelas células tumorais após a coleta de sangue).
O tratamento de suporte com transfusões de hemácias e plaquetas (de doadores soronegativos para CMV, se o paciente for candidato a transplante de medula óssea) é muito importante, assim como a prevenção agressiva, o diagnóstico e o tratamento das infecções. Os fatores de estimulação de colônias oferecem pouco ou nenhum benefício; alguns recomendam seu uso em pacientes mais velhos e naqueles com infecções ativas. A neutropenia febril deve ser tratada com antibióticos de amplo espectro (p. ex., ceftazidima, 1 g a cada 8 h); se a neutropenia febril persistir por mais de 7 dias, deve-se acrescentar um agente antifúngico de amplo espectro.
Ocorre remissão inicial em cerca de 60 a 80% dos pacientes quando tratados com citarabina, 100 a 200 (mg/m2)/dia por infusão contínua durante 7 dias, e daunorrubicina (45 [mg/m2]/dia) ou idarrubicina (12 a 13 [mg/m2]/dia) por 3 dias. A adição de etoposídeo pode melhorar a duração da RC. Metade dos pacientes tratados entra em RC com o primeiro ciclo de tratamento, e outros 25% necessitam de 2 ciclos. Cerca de 10 a 30% dos pacientes obtêm uma sobrevida livre de doença de 5 anos e provável cura. Os pacientes que conseguem RC e apresentam baixo risco de recidiva (células contendo t[8;21] ou inv[16]) recebem 3 a 4 ciclos de citarabina. Os pacientes com alto risco de recidiva podem ser considerados para transplante alogênico de medula óssea.
A resposta ao tratamento após a recidiva é curta, e o prognóstico para pacientes que sofreram recidiva é sombrio. Na LPA, trióxido de arsênico mais ácido trans-retinoico (tretinoína) induz a diferenciação das células leucêmicas e remissões completas moleculares. Uma fração dos pacientes pode desenvolver sintomas pulmonares pelo acúmulo de granulócitos neoplásicos diferenciados no pulmão. Os glicocorticoides podem acelerar a recuperação dessa síndrome.
O transplante de medula óssea de um gêmeo idêntico ou de um irmão com antígeno leucocitário humano (HLA) idêntico constitui o tratamento efetivo para a LMA. O protocolo típico utiliza quimioterapia em altas doses ± irradiação corporal total para destruir a medula óssea do hospedeiro, seguida de infusão de medula do doador. Os riscos são substanciais (a não ser que a medula óssea seja de um gêmeo idêntico). As complicações incluem doença de enxerto contra o hospedeiro, pneumonite intersticial e infecções oportunistas (especialmente CMV). A comparação entre transplante e citarabina em alta dose como tratamento pós-remissão não revelou vantagem clara em qualquer uma das abordagens. Até 30% dos pacientes com leucemia refratária que de outro modo seriam terminais alcançam uma provável cura com o transplante; os resultados são melhores quando o transplante é realizado durante a remissão. Os resultados também são melhores para crianças e adultos jovens.
Muitas terapias novas estão em desenvolvimento, incluindo agentes direcionados a cinases em vias celulares importantes (p. ex., FLT3, KIT, Aurora e cinases do tipo Polo), moduladores epigenéticos (histona desacetilase, DNA metiltransferase e inibidores da isocitrato desidrogenase), agentes quimioterápicos (nucleosídeos), inibidores de BCL2 e imunoterapias (células T CAR, anticorpos, inibidores do checkpoint imune).
2)Leucemia mieloide cronica
A LMC é uma doença maligna clonal, em geral caracterizada por esplenomegalia e produção de números aumentados de granulócitos; a evolução é inicialmente indolente, mas leva a uma fase leucêmica (crise blástica), cujo prognóstico é mais sombrio que o da LMA de novo; a taxa de progressão para a crise blástica varia; a sobrevida global é, em média, de 4 anos a partir do diagnóstico.
Incidência e etiologia
Nos EUA, ocorreram cerca de 8.430 casos em 2018. Mais de 90% dos casos exibem uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, dando origem ao cromossomo Filadélfia (Ph) e a um produto gênico de fusão, denominado BCR-ABL. (BCR é do 9, ABL do 22.) A anormalidade cromossômica aparece em todas as células da medula óssea com exceção das células T. A proteína feita pelo gene quimérico é de 210 kDa na fase crônica e de 190 kDa na transformação blástica aguda. Em alguns pacientes, a fase crônica é clinicamente silenciosa e os pacientes apresentam leucemia aguda com cromossomo Ph.
Características clínicas e laboratoriais
Os sintomas desenvolvem-se de modo gradual; fatigabilidade fácil, mal-estar, anorexia, desconforto abdominal e saciedade precoce devido ao baço aumentado, sudorese excessiva. Alguns pacientes são identificados de modo incidental, com base na contagem de leucócitos elevada. A contagem de leucócitos é habitualmente > 25.000/μL, sendo o aumento constituído por granulócitos e seus precursores até o estágio de mielócito; predominam as formas em bastão e maduras. Os basófilos podem responder por 10 a 15% das células sanguíneas. A contagem de plaquetas apresenta-se normal ou aumentada. Com frequência, verifica-se a presença de anemia. O nível de fosfatase alcalina dos neutrófilos é baixo. A medula óssea é hipercelular, com hiperplasia granulocítica. A contagem de blastos medulares apresenta-se normal ou ligeiramente elevada. Os níveis séricos de vitamina B12, proteínas de ligação da vitamina B12 e LDH estão aumentados proporcionalmente aos leucócitos. Na presença de contagens sanguíneas elevadas, podem-se observar hiperpotassemia e hipoglicemia espúrias.
História natural
A fase crônica tem duração de 2 a 4 anos. A fase acelerada caracteriza-se por anemia desproporcional à atividade da doença ou tratamento. Observa-se uma queda nas contagens de plaquetas. Aparecem anormalidades citogenéticas adicionais. A contagem de células blásticas aumenta. Em geral, em 6 a 8 meses, sobrevém uma crise blástica franca, em que cessa a maturação e predominam os blastos. O quadro clínico é de leucemia aguda. Metade dos casos torna-se LMA, cerca de um terço exibem características morfológicas de leucemia linfocítica aguda, 10% consistem em eritroleucemia e o restante é indiferenciado. A sobrevida na crise blástica é frequentemente < 4 meses.
TRATAMENTO
Leucemia mielocítica crônica
Os critérios de resposta são fornecidos na Tabela 66-2. O transplante de medula óssea alogênicatem o potencial de curar a doença na fase crônica. Entretanto, o primeiro tratamento consiste em imatinibe, uma molécula que inibe a atividade da tirosina-cinase do produto do gene quimérico. Uma dose oral diária de 400 mg induz remissão hematológica completa em mais de 90% dos casos e remissão citogenética em 76%. Se houver um doador compatível disponível, é melhor submeter o paciente ao transplante em remissão completa. Surgiram vários mecanismos de resistência ao imatinibe e é pouco provável que ele induza remissões permanentes quando usado isoladamente; entretanto, o acompanhamento realizado não é suficiente para permitir conclusões definitivas.
3. Sobre a leucemia linfóide aguda: etiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento.
Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
São neoplasias compostas de células B ou T imaturas, as quais são chamadas de linfoblastos
➽ Epidemiologia
O risco de desenvolver é maior em crianças de até 5 anos, 30% das neoplasia infantis. Após essa idade, o risco declina lentamente até a faixa dos 20 anos, começando a aumentar lentamente após os 50 anos. Cerca de 40% dos casos de leucemia linfóide aguda acontecem em adultos.
O risco de uma pessoa desenvolver leucemia linfóide aguda é inferior a 0,1%. Esse risco é ligeiramente maior em homens do que em mulheres e maior em pessoas caucasianas do que negras.
A maioria dos casos de leucemia linfóide aguda ocorre em crianças, mas a maioria das mortes pela doença ocorre em adultos. Isso acontece devido às diferenças da própria doença nas distintas faixas etárias, assim como do tipo de tratamento, uma vez que o organismo das crianças, muitas vezes, pode lidar melhor do que o dos adultos com um tratamento mais agressivo, ou mesmo devido a alguma combinação terapêutica diferente.
Fontes:
· American Cancer Society (08/02/2020)
· Instituto Nacional de Câncer (06/02/2020)
• 85% das LLAs de linfócitos B, manifestam-se na infância. 
• Geralmente ocorre em crianças antes dos 15 anos (incidência máxima aos 3 anos de idade). 
• Acomete mais meninos do que meninas. 
• As LLAs-T se apresentam como “linfomas” tímicos (adolescentes)
➽ Fisiopatologia
• Aproximadamente 90% das LLAs têm alterações cromossômicas estruturais ou numéricas. 
• Desregulam a expressão e a função dos fatores de transcrição que são necessários para o desenvolvimento normal das células B e T
➽ Quadro clínico
São causados pelo baixo número de células sanguíneas normais, pois a medula óssea não consegue mais funcionar adequadamente.
Acontece um excesso de células blásticas leucêmicas anormais e a incapacidade de produzir um número adequado de células normais vermelhas, células brancas e plaquetas.
Os sintomas variam entre anemia e fadiga. Como a contagem de plaquetas fica abaixo do normal, podem ocorrer sangramentos excessivos em pequenos cortes, epistaxe, sangramentos gengivais e nas mulheres o período menstrual pode ser maior com mais perda sanguínea. Com a insuficiência de células brancas, a criança fica suscetível a infecções frequentes e ou repetitivas.
No exame físico, os achados que indicam insuficiência medular são palidez, lesões na pele tipo púrpura ou petéquias, apatia e hemorragias membranas mucosas. Dependendo da origem das células malignas, podem apresentar linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia. As crianças também podem apresentar uma sensibilidade excessiva das dores ósseas e articulares. Excepcionalmente pode haver um comprometimento leucêmico do sistema nervoso central, acarretando em aumento da pressão intracraniana.
• Fadiga - Anemia: Produção de hemácias prejudicada
• Febre - Infecções secundárias pela neutropenia e falta de funcionalidade dos LB
• Hemorragia - Trombocitopenia
Devido a Infiltração neoplásica:
• Dor óssea - Destruição do tecido ósseo e estímulo das fibras gerando a dor
• Linfadenopatia 
• Esplenomegalia e hepatomegalia 
• Manifestações no SNC: cefaleia, vômito, paralisia de nervos
Aparecem de maneira abrupta, LMA possui sintomas parecidos exceto pelas manifestações SNC
Competem com os fatores de crescimento dificultando o crescimento das células normais
➽ Exames diagnósticos ( critérios para indicação do exames, mecanismo de funcionamento do exame - mielograma).
Linfoblastos ocupam grande parte da medula óssea - infiltrado nos linfonodos, baço e órgãos vitais;
Anemia, Palidez, Fraqueza, Cansaço, Hemorragia, Dores ossos, Artralgia
Medula óssea substituída por blastos
Mielograma >= 20% de blastos → leucemia
Hemograma: Precursores linfóides - Agranulócitos
Translocação entre 9 e 22 - Filadélfia 
Acúmulo acima de 20% de Linfoblastos
Imunocitoquímica que faz a diferenciação
PUNÇÃO LOMBAR
O exame do líquido cerebrospinal (LCS) é uma medida diagnóstica de rotina essencial para a LLA. Há diferentes opiniões quanto ao momento em que deve ser efetuada a primeira punção lombar. Um dos procedimentos é adiar o exame até a obtenção de remissão, de modo a evitar a semeadura do sistema nervoso central (SNC) pelas CBLs circulantes do sangue periférico. Por outro lado, o reconhecimento precoce de doença do SNC leva a uma terapia imediata específica para o SNC, que é necessária nesses pacientes. Por conseguinte, outros médicos preferem efetuar a punção lombar antes de iniciar o tratamento. Esse procedimento é restrito a pacientes com contagem plaquetária adequada (> 20 × 109/L), ausência de hemorragia clínica manifesta e ausência de contagem elevada de leucócitos. Por razões de segurança, todos os pacientes devem receber metotrexato intratecal na primeira punção lombar.
➽ Tratamento.
• Prednisona: corticosteróide imunossupressor. 
• Vincristina: bloqueia a mitose com interrupção da metáfase. 
• Daunorrubicina: efeitos citotóxicos/antiproliferativos bloqueando funções bioquímicas e biológicas. 
• Asparaginase: impede a síntese de asparagina, sendo citotóxico para as células. 
• MTX IT: antagonista de ácido fólico
➽ Estadiamento (algo mais generalizado).
A leucemia linfoide aguda por outro lado, normalmente não forma massas tumorais, mas geralmente afeta toda a medula óssea e, em muitos casos, pode se disseminar para outros órgãos, como o fígado, baço e gânglios linfáticos. Por conseguinte, o prognóstico para o paciente com leucemia linfoide aguda depende de outras informações, como subtipo de LLA, idade, e resultados de exames de laboratório.
Diferentes sistemas são utilizados para classificar a leucemia linfóide aguda em subtipos.
Na década de 1970, um grupo de franceses, americanos e britânicos (Classificação Francesa-Americana-Britânica - FAB), especialistas em leucemia dividiram a leucemia linfoide aguda em três subtipos (L1, L2 e L3), baseados na maneira como suas células eram vistas ao microscópio após coloração de rotina. Este sistema foi substituído em função dos novos exames de laboratório que permitem uma classificação da leucemia linfoide aguda com mais precisão.
Os exames de citogenética, citometria de fluxo, e outros exames de laboratório fornecem informações detalhadas sobre o subtipo de leucemia linfóide aguda e o prognóstico do paciente, o que permite classificar a leucemia linfóide aguda em grupos com base no gene e nas alterações cromossômicas nas células leucêmicas.
4. Sobre a leucemia linfóide crônica: etiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento.
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é um processo neoplásico muito bem caracterizado, com origem no compartimento de linfócitos (células) B do sistema imune adaptativo. As células da LLC são comumente identificadas no sangue, na medula óssea, nos linfonodos, no baço, no fígado e, algumas vezes, em outros tecidos corporais dos pacientes. A natureza disseminada dessas células tumorais no momento do diagnóstico é uma característica da leucemia. As células da LLC apresentam, tipicamente, antígenos de superfície idênticos, um rearranjo comum do gene da imunoglobulina, e marcos epigenéticos que sugerem a sua derivação comum de uma única célula transformada. A melhora na compreensão sobre a biologia da LLC levou a avanços terapêuticos significativosno tratamento das complicações e dos sinais/sintomas desta doença, seja com a quimioimunoterapia possivelmente curativa, ou com a imunoterapia com alvo molecular que, em muitos pacientes, é vitalícia e contínua sem comprometimento da sobrevida geral.
EPIDEMIOLOGIA
A LLC é o tipo de leucemia mais prevalente no hemisfério ocidental, estando em segundo lugar em frequência, em seguida somente da leucemia mieloide aguda (LMA). A LLC é uma doença de adultos mais velhos, sendo diagnosticada em uma idade mediana de 72 anos, com aproximadamente um terço dos pacientes tendo menos de 60 anos e 10% tendo menos de 50 anos. A LLC em geral não ocorre em adolescentes ou em adultos jovens. Como a maioria das leucemias em adultos, a LLC ocorre mais comumente em homens e é mais comum em brancos do que em nativos americanos ou negros. A LLC é rara em asiáticos e nativos das ilhas do Pacífico, até mesmo nos imigrantes daquelas áreas que se mudaram para o hemisfério ocidental. Muito embora a idade ao diagnóstico influencie a taxa de mortalidade relacionada à LLC, com as vidas dos pacientes mais velhos sendo proporcionalmente mais abreviada do que nos pacientes mais jovens, não existe uma relação evidente entre raça ou etnia e o desfecho.
A LLC é um câncer no qual uma porcentagem superior à normal (5 a 10%) dos pacientes apresenta um parente em primeiro grau com esta doença. A frequência variada de LLC em diferentes etnias e raças sugere, ainda, uma predisposição genética à LLC. Em alguns pacientes, existem heredogramas impressionantes com múltiplas gerações de ocorrência de LLC. Ao contrário de muitos outros tipos de câncer, não existem genes de predisposição (frequência > 1%) comuns conhecidos que possam ser examinados em relação a códigos de DNA variantes que predisponham ao risco de LLC. Isto provavelmente reflete o papel dos genes de baixa penetrância ou de múltiplos genes colaboradores que contribuem para a predisposição, possivelmente em consonância com a vigilância imune e a exposição ambiental. Em apoio a esta hipótese, podemos citar a ausência de antecipação definida (diagnóstico de LLC mais precoce de acordo com a geração) nas famílias com uma forte predisposição. Na maioria dos pacientes com LLC, não existe uma causa identificável conhecida ou um fator de risco identificado que predisponha à LLC. Estudos epidemiológicos sugeriram uma relação variável com a exposição a pesticidas ou ao benzeno, e entre fazendeiros e indivíduos que residem em cidades, muito embora não existam dados definitivos. Entretanto, a LLC é reconhecida como uma doença ocupacional nos veteranos da Guerra do Vietnã que foram expostos ao Agente Laranja diretamente em ação ou em funções de apoio nas quais esta substância química era utilizada com frequência (http://www.publichealth.va.gov/exposures/agentorange/). A LLC representa o único tipo de leucemia na qual não existe uma relação definitiva com exposição ocupacional ou ambiental à radiação.
BIOPATOLOGIA
Ao longo de muitas décadas de pesquisas, a origem e a progressão da LLC têm se tornado mais claras.1b Dados emergentes sugerem que pacientes com LLC apresentam células-tronco hematopoéticas precursoras primárias linfoides. À medida que estas células se diferenciam em linfócitos B hematopoéticos maduros, a aquisição de mutações, rearranjos genéticos alternativos e alterações epigenéticas do desenvolvimento resulta no surgimento de um pequeno número de linfócitos B com múltiplos rearranjos clonais. Estas células apresentam um imunofenótipo distinto, com a expressão na superfície de CD19, CD20 (fraco), CD22, CD23 e CD200 e a coexpressão do marcador de células T CD5, com uma imunoglobulina de superfície fraca associada, com restrição de kappa ou lambda. No momento da transformação para esse clone, ocorre o desenvolvimento de um rearranjo genético de imunoglobulina distinto, que está associado à doença. Além disso, sempre que ocorre uma transformação na via do desenvolvimento de linfócitos B normais, uma assinatura1 epigenética irá acompanhá-la e persistir durante todo o ciclo da doença.
Linfocitose B monoclonal
Com o tempo e, possivelmente, com mutações ou eventos genéticos adicionais, um ou alguns destes clones selecionados desenvolvem características robustas de crescimento e/ou evasão imune e, ao fim, se expandem no paciente em um nível subclínico da doença. Este precursor subclínico da LLC é denominado linfocitose B monoclonal (LBM; ver também a seguir em Diagnóstico diferencial) e apresenta muitas semelhanças com a gamopatia monoclonal de significado desconhecido (GMSD) na sua relação com o mieloma múltiplo (Capítulo 178). A frequência da LBM aumenta de 3% aos 50 anos para mais de 10 a 15% em pacientes com mais de 80 anos. Dos pacientes com LBM, 1 a 2% progredirão a cada ano até atender os critérios de LLC (ou seja, 5 × 109/ℓ de linfócitos B malignos do fenótipo de LLC no sangue), e o risco de progressão é mais bem previsto por meio da contagem absoluta de linfócitos. Até mesmo no estado precursor inicial da LBM, a supressão imune celular e inata é significante, com um risco maior de infecções e malignidades que aumenta a morbidade neste grupo de pacientes. Esta supressão imune celular e inata profunda inicial reflete a importância da vigilância imune na LLC. Com a progressão até a LLC manifesta e a LLC progressiva posterior que necessita de terapia, a supressão imune se torna ainda mais profunda, enfatizando a interdependência entre a vigilância tumoral e imune no desenvolvimento desta doença.
Genética, mutações e epigenética
A genética da LLC é mais bem caracterizada quando a doença se manifesta plenamente, em vez de no estado precursor (LBM), no qual o desenvolvimento e a significância de muitas destas aberrações não são tão bem definidos. Quando a LLC se manifesta plenamente, observa-se uma célula de origem clonal com um rearranjo da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina não mutada correspondente a um linfócito B de centro pré-germinativo derivado inicial, ou um rearranjo da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina mutada relacionado a um linfócito B de centro pós-germinativo. Isto é tipicamente avaliado em termos clínicos por pesquisa de mutação da IGHV (sequência variável da cadeia pesada de imunoglobulina) para determinar se ela é não mutada (< 2% de variação da linhagem germinativa) ou mutada (≥ 2% de variação da linhagem germinativa). Pacientes com LLC e IGHV não mutada apresentam elevação da ativação da via de sinalização das células B em todos os compartimentos da doença, aumento da proliferação, evolução clonal ao longo do tempo e achados genéticos, mutacionais e epigenéticos selecionados. De modo semelhante, pacientes com IGHV mutada apresentam evidências de ativação da via dos receptores de linfócitos B em compartimentos selecionados, achados genéticos, mutacionais e epigenéticos selecionados, que correspondem a menos proliferação e evolução clonal ao longo do tempo. No momento, a classificação da LLC diferencia entre a doença com IGHV não mutada e IGHV mutada; a integração de diferentes componentes biológicos (particularmente epigenéticos) pode refinar esta diferenciação ainda mais no futuro.
Nossa compreensão genética da LLC foi derivada inicialmente da citogenética de metáfase clássica, que depende do crescimento para a visualização de anormalidades nos cromossomos. Como a LLC é um tumor de linfócitos B de divisão lenta, a análise da citogenética de metáfase obtém sucesso em apenas 20 a 30% dos pacientes e com frequência não identifica pequenas deleções comumente observadas na doença. Portanto, a hibridização in situ fluorescente das células da interfase foi adaptada como uma técnica melhor para identificar deleções comuns e/ou anormalidades de trissomias observadas na LLC, incluindo del(13)(q14) del(11)(q22.3), del(6)(q22), del(17)(p13.1), e trissomias dos cromossomos 12, 8 e 3. Também pode ocorrer a amplificação do cromossomo 2p ou myc. Contrariamente à LMA e à LLA, as translocações balanceadas na LLC são raras e envolvem tipicamente a região dacadeia pesada com BCL2, BCL3 ou parceiros de fusão menos comuns. Mais recentemente têm sido empregados esforços para melhorar a análise do cariótipo da metáfase por meio do uso de citocinas para promover a proliferação das células da LLC in vitro (cariótipo de metáfase estimulada), para aumentar a sensibilidade para identificar a maior parte das aberrações comuns da LLC, as translocações balanceadas e desbalanceadas, e a complexidade genética (3 ou mais aberrações cromossômicas distintas), que anunciam um desfecho adverso. A doença com IGHV não mutado tipicamente abrange a maior parte dos pacientes com del(11)(q22.3), del (17)(p13.1), e cariótipo complexo, enquanto outras aberrações genômicas são menos associadas à mutação de IGHV.
Outros processos biológicos são separados das aberrações genéticas que direcionam a LLC, como as mutações e a modulação epigenética dos genes codificadores e não codificadores. As técnicas de sequenciamento de nova geração desenvolvidas ao longo da última década demonstraram que a LLC apresenta uma taxa de mutações baixa (aproximadamente 20 por exoma examinado), com múltiplas mutações recidivantes, incluindo, entre outras, NOTCH1, SF3B1, ATM, TP53, CH2, POT1, BRAF, BIRC3, EGR2, XPO1, MYD88, RPS15, IKZF3, FBXW7, DDX3X, NFKBIE, MED12 e muitas outras. Somente algumas destas mutações (NOTCH1, SF3B1 e ATM) ocorrem entre 15 e 20% dos pacientes, o que torna a LLC diferente de outras malignidades de células B, tais como a leucemia de células pilosas (BRAF) e a macroglobulinemia de Waldenström (MYD88), nas quais mutação comum virtualmente define a doença. É mais provável que a LLC reflita uma colaboração dessas mutações genéticas específicas com outras características da LLC.2 Isto é mais bem exemplificado por meio da ocorrência de determinadas mutações (NOTCH1, SF3B1, ATM, TP53, XP01, BIRC3 e EGR2) em subtipos de LLC, com LLC com IGHV não mutada, enquanto outras, como MYD88 e KLHL6, são mais frequentes na LLC com IGHV mutado.
Os achados relacionados às características epigenéticas da LLC avançaram ainda mais a nossa compreensão sobre o desenvolvimento e a progressão da LLC. Duas áreas em particular são relevantes. Em primeiro lugar estão os padrões da metilação genética, que é paralela à maturação do desenvolvimento dos linfócitos B normais e que sofre poucas mudanças ao longo da evolução da doença. A referida análise identifica três grupos distintos (LLC programada baixa, intermediária ou alta), que correspondem à LLC com IGHV não mutado, um subconjunto de LLC com IGHV não mutado e mutado, e LLC com IGHV mutado. Em separado destes, a investigação de diversas deleções na LLC, tais como a mais comum, del(13)(q14), demonstra que elas correspondem a pequenas regiões com deleção, nas quais existem microRNAs, como mir-15 e miR-16. Quando silenciados, estes miRs contribuem para a patogênese da LLC ao falhar em suprimir o BCL2 e outros genes, finalmente levando ao desenvolvimento da LLC. De fato, camundongos com silenciamento destes miRs silenciaram uma doença semelhante à LLC humana. Outros miRs subexpressados (miR-34a, mir-29b) e superexpressados (mIR-21, miR-155) também têm sido relacionados à patogênese e à progressão da LLC.
imunossupressão
A disfunção imune desempenha um importante papel de contribuição na progressão inicial e tardia da LLC e é uma causa importante de morbidade e mortalidade nesta doença.3 Até mesmo na fase da LBM precursora, estão presentes evidências de disfunção imune inata, humoral e celular, e estes pacientes apresentam frequência mais alta de infecções sérias e malignidades secundárias do que a população com idade e sexo correspondentes. Na ocasião do diagnóstico de LLC, os linfócitos T demonstram defeitos profundos em função, capacidade proliferativa e secreção de citocinas. Os linfócitos T da LLC demonstram evidências de estimulação crônica e também exibem características de exaustão das células T, que se tornam mais aparentes na medida em que a doença progride. Ao longo do tempo, os linfócitos T regulatórios aumentam e exercem imunossupressão celular adicional. A disfunção imune humoral também é bastante frequente na LLC, com mais de 50% dos pacientes apresentando no mínimo um componente das imunoglobulinas diminuído e com virtualmente todos os subconjuntos se tornando baixos quando os pacientes progrediram para a doença sintomática. Os efeitos imunes celulares e humorais combinados na LLC levam à diminuição da resposta às vacinas, que está presente até mesmo ao diagnóstico e que se torna progressivamente mais agravada com a progressão da doença. Foi demonstrado que as células imunes inatas, incluindo neutrófilos, monócitos, células NK e células dendríticas, também apresentam defeitos funcionais na LLC. Na medida em que a LLC progride, os números absolutos de células NK e monócitos com frequência diminuem em quantidade. Coletivamente, estes defeitos imunes profundos contribuem muito significativamente para as diversas complicações que surgem nos pacientes com LLC na medida em que a doença progride.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Aproximadamente 75% dos pacientes são assintomáticos por ocasião do diagnóstico; o diagnóstico é obtido como uma consequência da linfocitose assintomática observada no momento de um exame físico de rotina ou de uma avaliação em relação a uma enfermidade clínica não relacionada. Em outros casos, os pacientes apresentam um histórico prolongado de aumento de volume de linfonodos assintomático, detectado pelo paciente ou por um profissional de saúde durante um exame físico realizado por outro motivo, ou como parte de uma avaliação de saúde de rotina. Um pequeno grupo de pacientes apresenta aumento de volume de linfonodos ou de baço sintomático (saciedade precoce), sintomas de substituição da medula óssea (fadiga, dispneia, ou petéquias secundárias a anemia e trombocitopenia), anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica imunomediada, ou sinais/sintomas de linfócitos B (febre, sudorese noturna e perda de peso). Nos pacientes que apresentam doença sintomática, é muito mais comum o relato de infecções frequentes, que em geral correspondem à imunossupressão progressiva associada à LLC mais avançada. Uma pequena proporção de pacientes com LLC apresentará doença identificada durante procedimentos de rotina (p. ex., biopsia de próstata, colonoscopia, biopsia cutânea), que demonstram infiltrados teciduais pelas células da LLC.
DIAGNÓSTICO
Exames úteis na avaliação de pacientes com leucemia linfocítica crônica.
Imunofenótipo sanguíneo (citometria de fluxo)
Pesquisa de mutação de IGHV
Citogenética de interfase
Níveis de imunoglobulinas séricas
Pesquisa de mutação de TP53
Nível de b2-microglobulina
Há muitos anos o diagnóstico de LLC tem sido obtido com base em critérios morfológicos de linfócitos maduros em esfregaço sanguíneo, com uma abundância de células manchadas. As células manchadas são um resquício artificial da preparação do esfregaço sanguíneo. A Figura 174.1 demonstra o aspecto linfocítico maduro das células da LLC na medula óssea (painel à esquerda), em linfonodo (acima à direita) e no sangue periférico (abaixo à direita). Ainda que as células da LLC apresentem um aspecto maduro distinto, outras malignidades de células B podem mimetizar este diagnóstico, incluindo linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma da zona marginal, tricoleucemia e linfoma de células T maduras (Capítulo 176). A Tabela 174.1 resume os exames típicos que são mais úteis no exame inicial da LLC. A imunofenotipificação por meio de citometria de fluxo é a mais útil para diferenciar a LLC de outros diagnósticos. As células da LLC apresentam um imunofenótipo relativamente consistente, com expressão de imunoglobulina de superfície (sIg) fraca, CD19, CD20 fraca e CD23, bem como do marcador pancélulas T CD5. A LBM, a precursora da LLC (ver Biopatologia), apresenta um fenótipo idêntico e é diferenciada da LLC por meio de um número absoluto de linfócitos B monoclonais no sangue inferior a 5 × 109/ℓ e da ausência de citopenias, adenopatias e esplenomegalia.