TUTORIA UCT17 SP5 - 6 módulo

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TUTORIA SP5
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I) LEUCEMIAS AGUDAS (GERAL)
A leucemia aguda é o resultado de um evento maligno ou de eventos que ocorrem em um precursor hematopoético inicial. Em vez de proliferar e se diferenciar normalmente, a célula afetada dá origem a uma linhagem que não se diferencia e continua a proliferar de maneira descontrolada. Como resultado, as células mieloides imaturas na leucemia mieloide aguda (LMA) ou as células linfoides na leucemia linfoblástica aguda (LLA) – com frequência denominadas blastos – se acumulam rapidamente e, de modo progressivo, substituem a medula óssea, diminuindo a produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas normais. Esta perda da função normal da medula óssea, por sua vez, dá origem às complicações clínicas comuns da leucemia aguda: anemia, infecção e sangramentos. Com o passar do tempo, os blastos leucêmicos são liberados para a corrente sanguínea e inevitavelmente ocupam os linfonodos, o baço e outros órgãos. Se não tratada, a leucemia aguda é muitas vezes rapidamente fatal; a maior parte dos pacientes morre dentro de diversas semanas a meses após o diagnóstico. Com a terapia apropriada, contudo, a história natural da leucemia aguda pode ser acentuadamente alterada, e muitos pacientes podem ser curados.
Estima-se que 19.940 novos casos de LMA e 6.150 novos casos de LLA tenham ocorrido nos EUA em 2020, levando a 11.180 mortes em virtude de LMA e 1.520 mortes em virtude de LLA.¹ A incidência de leucemia aguda permaneceu relativamente estável ao longo das últimas três décadas. Existe uma variação substancial na incidência entre as regiões do mundo e dentro das mesmas.² Ainda que a leucemia aguda seja responsável por apenas aproximadamente 2% das mortes por câncer, o impacto da leucemia se destaca em virtude da idade jovem de alguns pacientes. Por exemplo, com incidência máxima entre os 2 e 10 anos, a LLA é o câncer mais comum em crianças com menos de 15 anos e é responsável por um terço de todas as mortes por câncer na infância. A incidência de LMA aumenta gradualmente com a idade, sem um pico precoce. A idade mediana ao diagnóstico de LMA é de aproximadamente 67 anos.
Na maioria dos casos, a leucemia aguda se desenvolve sem um motivo conhecido, mas algumas vezes é possível identificar uma causa.
CAUSAS:
Predisposição genética
A taxa de concordância é de virtualmente 100% em gêmeos idênticos se um gêmeo desenvolve leucemia durante o primeiro ano de vida. Mutações em linhagens germinativas únicas em RUNX1, CEBPA, GATA2 e SRP72 causam síndromes raras, evoluindo para leucemia aguda sem outras manifestações. A incidência de leucemia aguda aumenta acentuadamente nas síndromes que envolvem defeitos no reparo do DNA, tais como a anemia de Fanconi e a síndrome de Bloom, e nas síndromes de insuficiência medular associadas a anormalidades ribossômicas (ver Capítulo 156), incluindo a anemia de Diamond-Blackfan, síndrome de Shwachman-Diamond e disqueratose congênita. Mutações na linhagem germinativa em TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) e anormalidades no número dos cromossomos, como nas síndromes de Down e Klinefelter, também estão associadas a aumento da incidência de leucemia aguda.
Radiação
A radiação ionizante é leucemogênica. A incidência de LLA, LMA e leucemia mieloide crônica (LMC) aumenta nos pacientes que recebem radioterapia e entre os sobreviventes das explosões das bombas atômicas de Hiroshima e Nagasaki. A magnitude do risco depende da dose de radiação, de sua distribuição no tempo, e da idade do indivíduo. Riscos maiores resultam de doses mais altas de radiação administradas ao longo de períodos mais breves para pacientes mais jovens. Nas áreas de alta radiação histórica natural (com frequência de radônio), as aberrações cromossômicas são relatadas com mais frequência, mas não tem sido observado um aumento consistente na leucemia aguda. Surgiram preocupações a respeito dos possíveis efeitos leucomogênicos de campos eletromagnéticos não ionizantes de frequência extremamente baixa emitidos por instalações elétricas. Se um tal efeito chegar a existir, a sua magnitude é pequena.
Vírus oncogênicos
A busca por uma causa viral da leucemia tem sido intensa, mas foram encontradas somente duas associações claras. O vírus linfotrópico T humano do tipo 1 (HTLV-1), um RNA vírus com filamento único e envelopado, é um agente causal da leucemia de linfócitos T em adultos (Capítulo 354), cuja transmissão é horizontal por meio de contato sexual ou por hemoderivados. Esta forma distinta de leucemia é observada em agrupamentos geográficos no sudoeste do Japão, na bacia do Caribe e na África. Como foi observado que a soropositividade para o HTLV-1 aparece com frequência crescente em pacientes maciçamente transfundidos e usuários de drogas ilícitas intravenosas, atualmente o rastreamento dos hemoderivados à procura de anticorpos contra o HTLV-1 é uma prática rotineira nos bancos de sangue nos EUA. O vírus Epstein-Barr, o herpes-vírus (DNA vírus) que causa a mononucleose infecciosa, está associado à forma endêmica africana de linfoma/leucemia de Burkitt
Substâncias químicas e fármacos
A exposição ocupacional intensa ao benzeno e a compostos que contêm benzeno, como o querosene e o tetracloreto de carbono, pode levar à lesão da medula óssea, que se manifesta como anemia aplásica, mielodisplasia ou LMA. Tem sido relatada uma relação entre a leucemia e o consumo de tabaco. Em razão do uso crescente da quimioterapia e da radioterapia para outros processos malignos, até 10% das LMA e uma porcentagem menor de LLA são, provavelmente, consequências de uma terapia anterior. A exposição prévia a agentes alquilantes, como melfalana e nitrosureias, está associada ao risco de LMA secundária, que com frequência se manifesta inicialmente como uma síndrome mielodisplásica (Capítulo 172), com frequência com anormalidades nos cromossomos 5, 7 e 8, mas sem características morfológicas distintas. Estas LMA secundárias se desenvolvem tipicamente 4 a 6 anos após a exposição a agentes alquilantes, e a sua incidência pode aumentar com a maior intensidade e duração da exposição aos fármacos. A LMA secundária associada à exposição a inibidores da topoisomerase II, incluindo as epipodofilotoxinas (teniposídeo ou etoposídeo) e a doxorrubicina, tende a apresentar um período de latência mais curto (1 a 2 anos), sem fase mielodisplásica, com morfologia monocítica e envolvendo anormalidades do braço longo do cromossomo 11 (banda q23) ou do cromossomo 21 (banda q22). Tendo em vista que os pacientes com frequência recebem quimioterapia de combinação, muitas vezes é difícil identificar um agente causal único. Em geral, a leucemia secundária responde menos favoravelmente ao tratamento do que a doença de novo. Ainda que a quimioterapia possa levar as células da leucemia e de outros cânceres à senescência, na qual ocorre a interrupção da divisão celular, o escape da senescência induzida pela quimioterapia está associado a células cancerosas com crescimento muito mais rápido.
BIOPATOLOGIA
Clonalidade e célula de origem
As leucemias agudas são distúrbios clonais, e todas as células leucêmicas em determinado paciente são descendentes de uma célula precursora comum. A natureza clonal da leucemia aguda sugere que existam células-tronco leucêmicas com capacidade de autorrenovação e proliferação. As células-tronco leucêmicas na LMA são raras na massa leucêmica, com frequência de 0,2 a 10 por 106, e em geral, porém não invariavelmente, encontram-se na fração CD34++ CD38– primitiva. Sabe-se ainda menos a respeito das células-tronco na LLA.
Morfologia
As células leucêmicas na LMA têm, tipicamente, diâmetro de 12 a 20 nm, com cromatina nuclear bem diferenciada, múltiplos nucléolos e citoplasma que geralmente contém grânulos azurófilos. Os bastões de Auer, que são inclusões citoplasmáticas delgadas e fusiformes,que se coram em vermelho com o método de Wright-Giemsa, são virtualmente patognomônicos da LMA. O sistema morfológico Franco-Americano-Britânico (FAB) divide a LMA em oito subtipos: M0, M1, M2 e M3 refletem graus crescentes de diferenciação das células leucêmicas mieloides; as leucemias M4 e M5 apresentam características da linhagem monocítica; M6 apresenta características da linhagem de células eritroides; e M7 é a leucemia megacariocítica aguda. O sistema da OMS também reconhece a leucemia basofílica aguda e a leucemia aguda com mielofibrose predominante.
As células leucêmicas na LLA tendem a ser menores do que os blastos da LMA e relativamente desprovidos de grânulos. A LLA pode ser dividida de acordo com os critérios FAB nos subgrupos L1, L2 e L3. Os blastos da L1 têm tamanho uniforme, com cromatina nuclear homogênea, nucléolos indistintos e citoplasma escasso com poucos grânulos, se existentes. Os blastos do subgrupo L2 são maiores e com tamanho mais variável, e podem apresentar nucléolos. Os blastos do subgrupo L3 são distintos, com nucléolos proeminentes e citoplasma profundamente basofílico com vacúolos.
Imunofenotipagem
A imunofenotipagem por meio de citometria de fluxo com múltiplos parâmetros é utilizada para determinar o envolvimento das linhagens de leucemias agudas recém-diagnosticadas e para detectar imunofenótipos aberrantes, possibilitando a quantificação da doença residual mensurável após a terapia. A maioria dos casos de LMA expressa antígenos observados em células mieloides imaturas normais. As formas mais imaturas de LMA expressam CD34, CD117 e o antígeno leucocitário humano (HLA)-DR, enquanto as formas mais diferenciadas expressam CD13 e CD33. CD14, CD15 e CD11b são expressos em LMA com características monocíticas, as leucemias eritroides expressam CD36 e CD71 e as LMA megacariocíticas expressam CD41a e CD61. Em 10 a 20% dos pacientes, os blastos da LMA de outro modo típicos expressam antígenos geralmente restritos às linhagens das células B ou T. A expressão de um único antígeno linfoide pelas células da LMA não modifica a história natural nem a resposta terapêutica destas leucemias.
aproximadamente 75% dos casos de LLA expressam antígenos da linhagem de linfócitos (células) B e podem ser subdivididos em quatro categorias. O grupo mais imaturo, a LLA pró-células B, expressa CD19 e/ou CD22, mas não CD10, e representa cerca de 10% dos casos de LLA. Em torno de 50 a 60% dos casos de LLA expressam os antígenos de células B precoces CD19 e/ou CD22, além do antígeno comum da LLA (CALLA, ou CD10), uma glicoproteína que também é ocasionalmente observada nos linfócitos precoces normais. Acredita-se que a LLA CALLA-positiva represente um estado precoce de pré-diferenciação de células B. Aproximadamente 10% dos casos de LLA apresentam imunoglobulina intracitoplasmática e são denominados LLA pré-células B. A LLA de células B maduras é identificada pelo achado de imunoglobulina de superfície e é responsável por menos de 5% dos casos de LLA. Em geral, os melhores desfechos terapêuticos entre os tipos de LLA de células B ocorrem com a LLA pré-células B (CALLA-positivas) precoces. Os 25% dos casos de LLA que expressam antígenos da linhagem de linfócitos (células) T podem ser separados em três grupos: (1) LLA de precursores de células T precoces que expressam CD7, mas não CD1a ou CD3; (2) LLA de células T tímicas que expressam CD1a, mas não CD3 de superfície, e (3) LLA de células T maduras que expressam CD3 de superfície. O prognóstico para a LLA de células T tímicas é superior àquele das outras formas de LLA de células T. Em aproximadamente 25% dos pacientes com LLA, as células leucêmicas também expressam um antígeno mieloide, mas com as terapias atuais, isto não afeta o desfecho.
As leucemias agudas de linhagem ambígua são casos raros, sem evidências de diferenciação da linhagem (ou seja, leucemia indiferenciada aguda [LIA]), ou aquelas com blastos que expressam marcadores definitivos de mais de uma linhagem (ou seja, leucemia aguda de fenótipo misto [LAFM]). A LAFM pode conter distintas populações de blastos de diferentes linhagens (bilinear), ou uma única população que expressa características de ambas as linhagens (bifenotípica). Em geral, o prognóstico dos pacientes com LIA ou LAFM é desfavorável quando tratados com a quimioterapia padrão.
Citogenética e biologia molecular
Na maioria dos casos de leucemia aguda, é encontrada uma anormalidade no número ou na estrutura dos cromossomos. Estas anormalidades são (oligo)clonais, envolvendo algumas das ou todas as células malignas em determinado paciente; elas são adquiridas e não são observadas nas células normais do paciente; e são denominadas “não aleatórias”, tendo em vista que as anormalidades específicas são encontradas em múltiplos casos, estando associadas a subtipos morfológicos ou clínicos distintos da doença. Estas anormalidades podem ser simplesmente o ganho ou a perda de cromossomos inteiros, mas com mais frequência incluem translocações, deleções ou inversões cromossômicas. Quando os pacientes com leucemia aguda e uma anormalidade cromossômica recebem tratamento e entram em remissão completa (RC), a anormalidade cromossômica desaparece; quando ocorre a recaída, com frequência a anormalidade reaparece. Em muitos casos, estas anormalidades forneceram indícios sobre a biopatologia da leucemia aguda.
As anormalidades citogenéticas mais comuns na LMA podem ser categorizadas de acordo com a sua biologia de base e a significância prognóstica.5 A translocação t(8;21) e a inversão inv(16) resultam em anormalidades de um fator de transcrição compostas pelo fator de ligação central α (CBF-α) e CBF-β. A t(8;21) resulta na fusão do CBF-α no cromossomo 21 com o gene MTG8 no cromossomo 8, enquanto a inv(16) resulta na fusão de CBF-β no braço q do cromossomo 16 com o gene MYH11 no braço p. Ambas as LMA com “fatores de ligação central” (CBF-LMA) são caracterizadas por alta taxa de remissão completa e sobrevida a longo prazo relativamente favorável para o grupo como um todo. Entretanto, a caracterização mutacional abrangente das CBF-LMA revela um prognóstico clínico, bem como heterogeneidade biológica nesta categoria patogeneticamente única de pacientes.6 Uma translocação adicional com prognóstico favorável, t(15;17), envolve dois genes, PML e RAR-α (um gene que codifica o receptor do ácido retinoico α), e está invariavelmente associada à leucemia promielocítica aguda (LPA), o subtipo M3 de LMA. Outras alterações genéticas podem cooperar com PML-RARα na patogênese da LPA.7 Translocações que envolvem o gene KMT2A (anteriormente MLL), localizado na banda cromossômica 11q23, são observadas em 5 a 7% das LMA. O KMT2A talvez seja o parceiro oncogene mais promíscuo na oncologia, com mais de 30 parceiros de fusão identificados. O prognóstico da LMA associada a KMT2A depende do parceiro de fusão, com t(9;11) predizendo um prognóstico intermediário, mas a maioria dos demais considerados desfavoráveis. A trissomia do cromossomo 8 está entre as anormalidades citogenéticas não aleatórias mais comuns observadas na LMA; é responsável por 9% dos casos e implica um prognóstico intermediário. As trissomias do cromossomo 21, do cromossomo 11 e de outros cromossomos também são observadas em alguns casos. Cada uma das deleções de parte do ou de todo o cromossomo 5 ou 7 são responsáveis por 6 a 8% dos casos de LMA. Estas anormalidades são observadas com maior frequência em pacientes idosos e em pacientes com LMA secundária à mielodisplasia ou à exposição anterior a agentes alquilantes e estão associadas a um prognóstico desfavorável. A ocorrência de múltiplas anormalidades citogenéticas (três ou mais) em casos individuais de LMA define a “citogenética complexa” e também está associada a um prognóstico desfavorável. Os casos com um cariótipo monossômico (ou seja, a existência de duas ou mais monossomias distintas ou de uma monossomia e outra anormalidade estrutural) são particularmente desfavoráveis.
A identificação de anormalidades cromossômicas recidivantes na leucemiaaguda, incluindo translocações, inversões e duplicações genéticas, levou à identificação e à clonagem dos genes envolvidos. Mais recentemente, análises direcionadas e GWAS (estudo de associação genômica ampla) proporcionaram melhor compreensão do cenário genômico da LMA.7b As células da LMA parecem carrear, em média, um total de aproximadamente 13 mutações por célula, muito menos do que é observado nos cânceres epiteliais. Destas, em média 5 mutações estão nos genes mutados de maneira recidivante na LMA (as assim denominadas mutações condutoras), com as remanescentes sendo consideradas mutações passageiras. Entre as mutações condutoras mutadas de maneira recidivante, diversas são de importância terapêutica e prognóstica significativa e, portanto, são parte da avaliação padrão da LMA. O CEBPA, um gene que codifica um fator de transcrição do zíper da leucemia envolvido na diferenciação mieloide, está mutado em 4 a 15% dos casos de LMA e está associado a um prognóstico mais favorável. O NPM1 codifica uma fosfoproteína nucleolar com múltiplas funções. Mutações no NPM1 são encontradas em aproximadamente 30% dos casos de LMA e também estão associadas a prognóstico mais favorável. O FLT3 é um receptor da tirosinoquinase e está mutado em 30 a 35% dos pacientes com LMA, em um quarto do tempo como mutação pontual e em três quartos do tempo como uma duplicação tandem interna. Mutações no FLT3 estão associadas a um desfecho clínico mais desfavorável, no mínimo quando se observa estarem presentes a uma razão alélica alta. Outras mutações condutoras mutadas de modo recidivante na LMA incluem DNMT3A, IDH 1 e 2, NRAS e KRAS, RUNX1, TET2 e TP53. Muito embora a análise em relação ao estado mutacional destes genes esteja apenas lentamente se tornando o padrão, cada vez mais estudos estão sugerindo a sua possível utilidade para o prognóstico e para a seleção do tratamento8 (e-Tabela 173.1).
A anormalidade citogenética mais comum observada em adultos com LLA é o cromossomo Filadélfia (Ph), ou t(9;22). Esta translocação resulta na fusão do gene BCR no cromossomo 22 com o gene da tirosinoquinase ABL1 no cromossomo 9. Isto resulta na ativação constitutiva de ABL1, mas o mecanismo preciso por meio do qual esta atividade leva à leucemia não está claro. A fusão BCR-ABL1 está associada tanto à LLA quanto à LMC, com uma diferença no ponto de quebra de BCR diferenciando ambas. Uma proteína de fusão discretamente menor, de 190 kDa é, geralmente, encontrada na LLA, enquanto uma proteína maior, de 210 kDa, é característica da LMC. A frequência de t(9;22) na LLA aumenta com a idade; ela é encontrada em aproximadamente 5% dos casos infantis e em 25% dos adultos. Antes do desenvolvimento de inibidores da tirosinoquinase específicos, a LLA com t(9;22) tinha prognóstico desfavorável; esquemas mais novos, que combinam inibidores de tirosinoquinase com quimioterapia, estão proporcionando desfechos melhores. Outras translocações observadas na LLA de células B em adultos incluem t(4;11), que é observada em 7% dos casos, envolve os genes KMTZA e AF4, e tem prognóstico desfavorável; e t(8;14), observada em 2 a 4% dos casos, envolve cMYC e o gene da cadeia pesada da imunoglobulina (Ig) e é a translocação associada à leucemia de Burkitt. As LLA de células T com frequência estão associadas a translocações que envolvem os cromossomos 7 ou 14 nos sítios de genes intensificadores de receptores de células T nestes cromossomos. As outras anormalidades citogenéticas mais comuns observadas na LLA em adultos incluem del(9p), observada em 5 a 9% dos casos, del(6q), observada em 5 a 7%, e del(13q), observada em 3 a 5%.
Assim como na LMA, a avaliação dos casos de LLA direcionada e da amplitude do genoma revelou mutações recidivantes, além daquelas já identificadas por meio da citogenética. Entre as mais comuns estão mutações em PAX5 e IKZF1, observadas em 30 e 25% dos casos de LLA de células B, respectivamente, e mutações em NOTCH1, observadas em 35% dos casos de LLA de células T. Uma forma de LLA de risco desfavorável, recentemente descrita, é denominada LLA semelhante ao Ph, e é responsável por 20 a 25% das LLA em adultos.9 As células de leucemia não apresentam a translocação BCR-ABL1 clássica, mas apresentam mutações de ativação da quinase em outros genes na mesma via de sinalização, incluindo CRLF2, com frequência em combinação com mutações em JAK2. Estudos iniciais sugeriram diferenças substanciais entre os cenários genômicos da LMA em adultos e na pediatria.10
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os sinais e sintomas da leucemia aguda normalmente são de início rápido, desenvolvendo-se ao longo de poucas semanas a poucos meses, no máximo; eles resultam da diminuição da função normal da medula e da invasão dos órgãos normais pelos blastos leucêmicos. A anemia encontra-se presente ao diagnóstico na maioria dos pacientes e causa fadiga, palidez, cefaleia e, nos pacientes predispostos, angina ou insuficiência cardíaca. Normalmente a trombocitopenia está presente, e cerca de um terço dos pacientes apresentam sangramento clinicamente evidente ao diagnóstico, em geral na forma de petéquias, equimoses, sangramento gengival, epistaxe ou hemorragia. A maior parte dos pacientes com leucemia aguda está significativamente granulocitopênica ao diagnóstico. Como resultado, cerca de um terço dos pacientes com LMA e significativamente menos pacientes com LLA apresentam infecções significativas ou de risco à vida quando observadas inicialmente, a maior parte das quais tem origem bacteriana.
Além de suprimir a função normal da medula, as células leucêmicas podem infiltrar os órgãos normais. Em geral, a LLA tende a infiltrar os órgãos normais com mais frequência que a LMA. É comum haver aumento de volume dos linfonodos, do fígado e do baço ao diagnóstico. A dor óssea, que se acredita resultar de infiltrados leucêmicos do periósteo ou da expansão da cavidade medular, é uma queixa comum, em particular nas crianças com LLA. As células leucêmicas algumas vezes infiltram a pele e resultam em uma erupção cutânea elevada e não pruriginosa, uma condição denominada leucemia cútis. Por exemplo, aproximadamente 80% dos pacientes com neoplasias de células dendríticas plasmocitoides blásticas, que são causadas por células dendríticas plasmocitoides que apresentam expressão excessiva da subunidade alfa do receptor de interleucina-3, e que anteriormente eram conhecidas como leucemia/linfoma de células NK, apresentam envolvimento cutâneo, normalmente com nódulos marrons a roxos, com frequência acompanhados por púrpura. As células leucêmicas podem se infiltrar nas leptomeninges e causar meningite leucêmica, que se manifesta tipicamente por cefaleia e náuseas. Na medida em que a doença progride, pode haver o desenvolvimento de paralisia do sistema nervoso central (SNC) e convulsões. Muito embora menos de 5% dos pacientes com LLA apresentem envolvimento do SNC ao diagnóstico, o SNC é um local frequente de recaída; portanto, a profilaxia para o SNC é um componente essencial da terapia da LLA. Tendo em vista que a incidência da doença do SNC é baixa na LLA, não há um benefício comprovado para a vigilância ou a profilaxia para o SNC. É observado o envolvimento testicular na LLA, e os testículos são um local frequente de recaída. Na LMA, coleções de blastos leucêmicos, com frequência denominados cloromas ou mieloblastomas ou sarcomas mieloides, podem ocorrer em virtualmente qualquer tecido mole e têm o aspecto de massas elásticas e de crescimento rápido.
Determinadas manifestações clínicas são únicas de subtipos específicos de leucemia. Os pacientes com LPA comumente apresentam anormalidades da coagulação subclínicas ou clinicamente evidentes, incluindo coagulação intravascular disseminada, causada por tromboplastinas teciduais liberadas pelas células leucêmicas. As leucemias monocíticas ou mielomonocíticas agudas são as formas de LMA com maior probabilidade de apresentar envolvimento extramedular. A leucemia M6 com frequência apresenta uma longa fase prodrômica. Os pacientes com LLA de células T com frequênciaapresentam massas mediastinais.
DIAGNÓSTICO
As anormalidades nos hemogramas de sangue periférico normalmente são a evidência laboratorial inicial da leucemia aguda, com a anemia e a trombocitopenia sendo quase universais; até um quarto apresenta trombocitopenia grave (plaquetas < 20.000/μℓ). Ainda que a maior parte dos pacientes esteja granulocitopênica ao diagnóstico, o leucograma de sangue periférico total é mais variável; aproximadamente 25% dos pacientes apresentam leucogramas muito altos (> 50.000/μℓ), aproximadamente 50% apresentam leucogramas entre 5.000 e 50.000/μℓ, e aproximadamente 25% apresentam leucogramas baixos (< 5.000/μℓ). Na maior parte dos casos, estão presentes blastos no sangue periférico, ainda que, em alguns pacientes, a porcentagem de blastos seja bastante baixa ou haja ausência de blastos.
O diagnóstico de leucemia aguda é estabelecido tipicamente por um aspirado de medula óssea (ou biopsia, se o aspirado não puder ser obtido), normalmente da crista ilíaca posterior. As amostras de aspirados e biopsia da medula normalmente são hipercelulares e contêm 20 a 100% de blastos, que em grande parte substituem a medula normal . Ocasionalmente, além do infiltrado de blastos, estão presentes outras anormalidades, como fibrose da medula (especialmente com a LMA M7) ou necrose da medula óssea. As amostras de medula também devem ser avaliadas por meio de imunofenotipificação e citogenética. Se houver suspeita de LMA, as amostras devem ser avaliadas em relação à presença de mutações em FLT3, NPM1 e CEBPA. Geralmente recomenda-se uma punção lombar diagnóstica em casos de suspeita de LLA, mas não em casos assintomáticos de LMA.
Os tempos de protrombina e de tromboplastina parcial algumas vezes estão elevados. Na LPA, com frequência observa-se redução do fibrinogênio e evidências de CID (Capítulo 166). Outras anormalidades laboratoriais que com frequência estão presentes são hiperuricemia, especialmente na LLA, e aumento da lactato desidrogenase sérica. Em casos de turnover celular alto e morte celular (p. ex., LLA L3), podem ser observadas evidências de síndrome de lise tumoral ao diagnóstico, incluindo hipocalcemia, hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e insuficiência renal. Esta síndrome, que é observada mais comumente logo após o início da terapia, pode ser rapidamente fatal, se não tratada.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico da leucemia aguda normalmente é simples, mas algumas vezes pode ser difícil. Tanto a leucemia quanto a anemia aplásica podem se manifestar com pancitopenia periférica, mas o achado de uma medula hipoplásica, sem blastos, normalmente diferencia a anemia aplásica. Ocasionalmente um paciente apresenta medula hipocelular e uma anormalidade citogenética clonal, que estabelece o diagnóstico de mielodisplasia ou leucemia hipocelular. Diversos outros processos além da leucemia podem levar ao surgimento de células imaturas no sangue periférico. Ainda que outras neoplasias de células redondas pequenas possam infiltrar a medula e mimetizar a leucemia, os marcadores imunológicos são eficazes na diferenciação de ambas. As reações leucemoides a infecções como a tuberculose podem resultar no derramamento de grandes quantidades de células mieloides jovens, mas a proporção de blastos na medula ou no sangue periférico quase nunca alcança os 20% em uma reação leucemoide. A mononucleose infecciosa e outras doenças virais algumas vezes podem se assemelhar à LLA, em particular se grandes quantidades de linfócitos atípicos estiverem presentes no sangue periférico e a doença for acompanhada por trombocitopenia imune ou anemia hemolítica.
TRATAMENTO
Com o desenvolvimento de programas efetivos de quimioterapia de combinação e os avanços no transplante de células hematopoéticas, muitos pacientes com leucemia aguda podem ser curados. Estas medidas terapêuticas são complexas e mais bem realizadas em centros com serviços de suporte adequados e experiência no tratamento da leucemia. Como a leucemia com frequência é de rápida progressão, a terapia específica é tipicamente iniciada de modo tempestivo, habitualmente em cerca de 72 horas. Todavia, o intervalo de tempo desde o diagnóstico até o tratamento na LMA não está relacionado a sobrevida e seria preferível esperar mais alguns dias pelos resultados dos exames genéticos ou outros exames laboratoriais quando as contagens de leucócitos dos pacientes não estão caindo rapidamente de modo que possa ser determinada a melhor opção terapêutica disponível. A meta da quimioterapia inicial é induzir remissão completa (RC) com a restauração da função normal da medula óssea. Em geral, a quimioterapia de indução é intensiva e é acompanhada por toxicidade significativa. Portanto, os pacientes devem ser estabilizados, na medida do possível, antes que a terapia específica para a leucemia seja iniciada.
Preparação do paciente para a terapia
O sangramento grave geralmente resulta da trombocitopenia, que pode ser revertida com transfusões de plaquetas (ver Capítulo 167). Após a interrupção do sangramento trombocitopênico, são recomendadas transfusões de plaquetas profiláticas contínuas para manter a contagem de plaquetas superior a 10.000/μℓ. Ocasionalmente os pacientes também apresentam evidências de CID, em geral associada ao diagnóstico de LPA. Se houver suspeita de LPA como a causa, o ácido todo-trans-retinoico (ATRA) deve ser iniciado, sem esperar pela confirmação molecular do diagnóstico; o fármaco pode ser descontinuado se o diagnóstico não for LPA. Se o sangramento ativo ocorrer em virtude de CID (Capítulo 166), doses baixas de heparina (50 U/kg), administradas por via intravenosa a cada 6 horas, podem ser benéficas. Plaquetas e plasma fresco congelado (ou crioprecipitado) devem ser transfundidos para manter a contagem de plaquetas superior a 50.000/μℓ, e o nível de fibrinogênio superior a 100 mg/dℓ, até que a CID seja reduzida. Se a heparina deve ser administrada profilaticamente para os pacientes com evidências laboratoriais de CID, mas sem sangramentos ativos, é uma questão discutida com frequência, mas não solucionada.
Devem ser obtidas hemoculturas em pacientes com febre e granulocitopenia; enquanto se aguarda pelos resultados da cultura, deve-se presumir que exista uma infecção e antibióticos de amplo espectro devem ser iniciados empiricamente. É melhor controlar uma infecção antes do começo da quimioterapia inicial, se o paciente apresentar contagem de granulócitos adequada. Entretanto, com frequência os pacientes apresentam infecções, mas essencialmente nenhum granulócito; nesta situação, o adiamento da quimioterapia provavelmente não é benéfico.
Pacientes com contagens de blastos muito altas podem desenvolver sintomas atribuíveis ao efeito das massas destas células imaturas no fluxo sanguíneo (leucostase). O papel da leucoférese e/ou hidroxiureia no manejo destes pacientes não está claro. Não existem estudos clínicos randomizados, mas uma revisão sistemática que envolveu 20 estudos e mais de 1.000 pacientes com LMA e leucogramas iniciais superiores a 100.000/μℓ observaram uma taxa de morte precoce de 20%, mas a leucoférese e a hidroxiureia não influenciaram o desfecho. Portanto, as atuais diretrizes sugerem que se prossiga com o tratamento citorredutor com uso da terapia de indução planejada assim que possível.
Antes do tratamento, o manejo em todos os pacientes deve ter por objetivo prevenir a síndrome de lise tumoral. Os pacientes devem ser hidratados e receber 100 a 600 mg de alopurinol por via oral ou intravenosa diariamente antes do início da quimioterapia. O alopurinol evita a conversão da xantina e da hipoxantina em ácido úrico, mas não afeta o ácido úrico formado anteriormente. Os pacientes que apresentam leucogramas muito altos podem apresentar uremia e anúria secundárias aos níveis séricos excessivamente aumentados de ácido úrico e cristalização intratubular, até mesmo antes de iniciar a terapia. Esses pacientes devem ser tratados com 0,20 mg/kg/dia de rasburicase por até 5 dias por via intravenosa, administrada ao longode 30 minutos. A rasburicase promove o catabolismo do ácido úrico formado anteriormente em alantoína. A alcalinização urinária, que no passado era padrão, deixou de ser recomendada, uma vez que, muito embora aumente a solubilidade do ácido úrico, também aumenta a possibilidade de precipitação da xantina e do fosfato de cálcio nos rins.
O diagnóstico de leucemia normalmente implica um profundo choque psicológico para o paciente e a família. Portanto, além de estabilizar o paciente em termos hematológicos e metabólicos, também é válido realizar no mínimo uma conferência formal em que o paciente e a família sejam aconselhados a respeito do significado do diagnóstico de leucemia e das consequências da terapia antes que o tratamento seja iniciado.
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda
Após a condição do paciente ter sido estabilizada, a terapia antileucêmica deve ser iniciada assim que possível. O tratamento da LLA recentemente diagnosticada pode ser dividido em três fases: indução da remissão, terapia pós-remissão e profilaxia para o SNC.
Indução da remissão
O objetivo inicial do tratamento é induzir a RC, definida como a redução dos blastos leucêmicos até níveis indetectáveis e a restauração da função normal da medula. Diversas combinações quimioterápicas diferentes podem ser utilizadas para induzir a remissão; todas incluem a vincristina e a prednisona, e a maior parte adiciona a L-asparaginase e a daunorrubicina, administradas ao longo de um período de 3 a 4 semanas. Com os referidos regimes, a RC é alcançada em 90% das crianças e em 80 a 90% dos adultos (e-Tabela 173.1). Para adultos de 18 a 59 anos com LLA CD20-positiva, cromossomo Ph-negativa, a adição de rituximabe (com início a 375 mg/m2 nos dias 1 e 7 e continuada até um total de 16 a 18 infusões) melhora o desfecho.A1 Tendo em vista que a vincristina, a prednisona e a L-asparaginase são relativamente não tóxicas para os precursores medulares normais, a doença com frequência entra em RC após um período relativamente breve de mielossupressão. A falha em alcançar a RC normalmente ocorre em virtude da resistência das células leucêmicas aos fármacos ou da infecção progressiva. Estas duas complicações ocorrem a uma frequência relativamente igual.
Quimioterapia pós-remissão
Se não houver a administração de terapia adicional após a indução da RC, ocorre recaída em quase todos os casos, normalmente dentro de diversos meses. A quimioterapia após a RC pode ser administrada em diversas combinações, dosagens e cronogramas. O termo quimioterapia de consolidação se refere a ciclos breves de quimioterapia adicional, administrados em doses semelhantes àquelas utilizadas para a indução inicial (os quais requerem novas hospitalizações). Normalmente, para a quimioterapia de consolidação são selecionados fármacos diferentes daqueles utilizados para induzir a remissão inicial. No caso da LLA, estes fármacos incluem dose alta de metotrexato, ciclofosfamida e citarabina, entre outros. A maior parte dos regimes inclui seis a oito ciclos de terapia de consolidação intensiva. A manutenção envolve a administração de uma dose baixa de quimioterapia, diária ou semanalmente, em regime ambulatorial, por longos períodos. O regime de manutenção mais comumente utilizado na LLA combina a 6-mercaptopurina diariamente e o metotrexato semanal ou quinzenalmente. A duração ideal da quimioterapia de manutenção não é conhecida, mas normalmente ela é administrada por 2 a 3 anos. A manutenção é mais benéfica para os pacientes com LLA pró-células B e pré-células B, e menos para a LLA de células T, sem nenhum benefício aparente para os pacientes com LLA de células B maduras. O uso de regimes mais intensivos, semelhantes àqueles utilizados no tratamento da LLA pediátrica, é tolerável em pacientes até os 40 anos e pode melhorar os desfechos.11
Profilaxia para o sistema nervoso central
A maior parte dos agentes quimioterápicos que são administrados por via intravenosa ou oral não tem boa penetração no SNC, e se nenhuma forma de profilaxia para o SNC for administrada, no mínimo 35% dos adultos com LLA desenvolverão leucemia no SNC. Com a profilaxia, a recaída no SNC como um evento isolado ocorre em menos de 10% dos pacientes. A quimioterapia sistêmica com dose alta de metotrexato (p. ex., 200 mg/m2 por via intravenosa ao longo de 2 horas, seguidos por 800 mg/m2 ao longo de 22 horas) e citarabina (p. ex., 3 g/m2 ao longo de 2 horas a cada 12 horas por quatro doses) pode alcançar níveis terapêuticos dos fármacos no interior do SNC. As alternativas são metotrexato intratecal, metotrexato intratecal combinado com 2.400 cGy de radiação em crânio, ou 2.400 cGy no eixo cranioespinal.
Transplante de células-tronco hematopoéticas
O uso de quimiorradioterapia em dose alta, seguido pelo transplante de células-tronco hematopoéticas de um irmão com HLA idêntico, pode curar 20 a 40% dos pacientes com LLA que não alcançam remissão inicial, ou que apresentam recaída após uma RC inicial; ele pode curar 50 a 60% dos pacientes que são submetidos ao transplante durante uma primeira remissão. Muito embora ainda exista um debate considerável, diversos estudos relataram a melhora da sobrevida para os adultos com LLA de risco alto ou risco padrão que recebem um transplante de células-tronco hematopoéticas durante a primeira remissão, em vez de quimioterapia padrão.15 As principais limitações do transplante são doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH), infecções e recidiva da doença. Se não houver um irmão com HLA idêntico, pode ser realizado o transplante de um doador não relacionado compatível ou parcialmente compatível, ou o transplante de sangue de cordão de um doador não relacionado parcialmente compatível, com resultados que se aproximam daqueles observados com doadores relacionados compatíveis.
Tratamento da leucemia mieloide aguda
Indução da remissão
Exceto se os pacientes apresentarem contraindicações à terapia agressiva, o tratamento inicial geralmente inclui uma combinação de uma antraciclina e citarabina (a última a uma dose de 100 a 200 mg/m2/dia durante 7 dias) e leva à RC em 60 a 80% dos pacientes. Estudos clínicos randomizados prospectivos demonstraram que, para os pacientes com 65 anos ou menos, idarrubicina (10 a 12 mg/m2/dia durante 3 dias) ou uma dose mais alta de daunorrubicina (60 a 90 mg/m2/dia durante 3 dias) são superiores à dose convencional de daunorrubucina de 45 mg/m2/dia durante 3 dias. Sempre ocorre mielossupressão profunda quando estes agentes são utilizados nas doses com a capacidade de alcançar a RC. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentarão mais de 5% de blastos remanescentes em sua medula 1 semana pós concluir o primeiro ciclo de indução. A maior parte dos especialistas recomenda iniciar um segundo ciclo em tais circunstâncias. A persistência dos blastos após o primeiro ciclo de indução aparenta estar associada a um aumento do risco de recidiva subsequente da doença. Em aproximadamente 30% dos casos, os blastos da LMA apresentarão mutações em FLT3. Nos referidos pacientes, a adição do inibidor de FLT3 aprovado pela FDA, midostaurina, como parte da indução, consolidação e manutenção, leva à melhora da sobrevida livre de doença e da sobrevida em geral.A4 Diversos estudos clínicos randomizados sugerem que a adição do conjugado anticorpo CD33-fármaco gentuzumabe ozogamicina à indução e à consolidação pode reduzir a recaída e melhorar a sobrevida, sobretudo em pacientes com doença CD33-positiva e risco favorável e, em menor grau, pacientes com doença de risco intermediário.A5 A falha em alcançar a RC normalmente ocorre em virtude da resistência ao fármaco ou das complicações fatais da mielossupressão. Em pacientes com LMA secundária, CPX-351, uma formulação lipossômica de citarabina coencapsulada com daunorrubicina, leva a uma sobrevida melhor do que a quimioterapia convencional.
Terapia pós-remissão
A quimioterapia de consolidação intensiva, com ciclos repetidos de daunorrubicina e citarabina em doses semelhantes àquelas utilizadas para a indução, dose alta de citarabina(1 a 3 g/m2/dia durante 3 a 6 dias), ou outros agentes, prolonga a duração média da remissão e melhora as chances de uma sobrevida livre da doença a longo prazo. Os melhores resultados relatados até o momento em geral têm sido alcançados com ciclos repetidos de dose alta de citarabina. A terapia de manutenção com CC-486, uma formulação oral da azacitidina, melhora significativamente a sobrevida total mediana (de 15 para 25 meses) e a sobrevida sem recidiva (de 5 para 10 meses) em adultos mais velhos que estão em remissão após terapia de indução/pós-remissão intensiva e não podem ser submetidos a transplante alogênico de células hematopoéticas.A6 Na LMA, a recidiva leucêmica ocorre com menos frequência no SNC (aproximadamente 10% do casos) do que nos pacientes com LLA, e mais comumente em pacientes com a variante M4 ou M5. Não existem evidências de que a profilaxia para o SNC melhore a sobrevida na LMA.
MANEJO DAS COMPLICAÇÕES
O tratamento da leucemia aguda, especialmente da LMA, é acompanhado por muitas complicações, as duas mais sérias e frequentes sendo as infecções e os sangramentos. Durante o período granulocitopênico que se segue à quimioterapia de indução e consolidação, o risco de infecção bacteriana é alto. A profilaxia com antibióticos diminuiu significativamente as mortes relacionadas à infeção em pacientes neutropênicos afebris, com os melhores resultados sendo observados com as quinolonas. Apesar da profilaxia, muitos pacientes se tornam febris enquanto estão neutropênicos, e os pacientes ainda podem desenvolver infecções importantes. As espécies bacterianas mais comuns variam um pouco entre os centros médicos, mas as espécies de Staphylococcus (primariamente S. epidermidis) e Enterococcus são os microrganismos gram-positivos mais frequentes, enquanto Pseudomonas aeruginosa e os microrganismos entéricos, como Escherichia coli e espécies de Klebsiella, são os microrganismos gram-negativos mais comumente isolados.
Até mesmo se não for encontrada uma causa para a febre, deve-se presumir que exista uma infecção bacteriana e, em geral, todos os pacientes com febre e neutropenia devem receber antibióticos de amplo espectro (ver Capítulos 158 e 265). É recomendada terapia empírica com um agente intravenoso ativo contra Pseudomonas, como carbapenêmico (p. ex., imipeném-cilastatina), cefalosporina (p. ex., cefepima) ou penicilina (p. ex., piperacilina-tazobactam). A vancomicina não deve ser parte da cobertura padrão na maioria dos pacientes, mas pode ser utilizada naqueles com suspeita de infecção em cateter ou mucosite grave e nos pacientes com instabilidade hemodinâmica ou alteração do estado mental. A combinação com outros agentes ativos contra microrganismos gram-negativos (p. ex., aminoglicosídeos) pode ser necessária. Uma vez iniciados, os antibióticos devem ser continuados até que os pacientes recuperem as suas contagens de granulócitos, mesmo que se tornem afebris antes disto. Se a bacteriemia documentada persistir, apesar dos antibióticos apropriados, o médico deve considerar a remoção dos cateteres de longa permanência.
Infecções fúngicas invasivas também são comuns após a quimioterapia para leucemia aguda e estão associadas a taxas de morbidade e mortalidade significativas. A profilaxia antifúngica está associada a redução significativa das mortes em virtude de infecção fúngica nos pacientes com LMA que recebem quimioterapia de indução. Muitos consideram que posaconazol é mais efetivo do que fluconazol ou itraconazol. Além da granulocitopenia, os pacientes que são submetidos à quimioterapia de indução para leucemia apresentam imunidade celular e humoral deficiente, no mínimo temporariamente e, portanto, estão sujeitos a infecções comuns em outros estados de imunodeficiência, incluindo infecção por Pneumocystis jirovecii (antes denominado Pneumocystis carinii) e diversas infecções virais. A infecção por P. jirovecii pode ser prevenida com o uso profilático de sulfametoxazol-trimetoprima (TMP-SMX). Em pacientes citomegalovírus (CMV)-negativos, hemoderivados CMV-soronegativos ou com redução de leucócitos devem ser utilizados para prevenir a infecção primária. Com frequência herpes-vírus simples complica a mucosite existente, podendo ser prevenido com aciclovir profilático. O aciclovir também é útil para a prevenção e o tratamento de herpes-zóster.
Fatores de crescimento mieloide (fator de estimulação de colônias de granulócitos ou granulócitos-macrófagos), se administrados logo após a conclusão da quimioterapia, abreviam o período de mielossupressão grave, em média, em 4 dias. Na maioria dos estudos, esta recuperação acelerada resultou em menos dias com febre e menor uso de antibióticos, mas não melhorou a taxa de resposta completa ou alterou a sobrevida.
A contagem de plaquetas que sinaliza a necessidade de transfusão de plaquetas tem sido objeto de debates. Tradicionalmente, transfusões de plaquetas de doadores aleatórios eram utilizadas para manter as contagens de plaquetas superiores a 20.000/μℓ; contudo, constatou-se mais recentemente que a redução deste limiar para 10.000/μℓ é segura em pacientes sem sangramentos ativos. Por outro lado, a estratégia de não fazer profilaxia resulta em mais dias com sangramentos e intervalo de tempo menor até o primeiro episódio de sangramento e, portanto, não é recomendada. Em 30 a 50% dos casos, os pacientes inevitavelmente se tornam aloimunizados e necessitam de plaquetas HLA-compatíveis. A DEVH induzida pela transfusão, que se manifesta como erupção cutânea, febre baixa, elevação dos valores das provas de função hepática e hemogramas com contagens decrescentes, pode ser prevenida por meio da irradiação de todos os hemoderivados antes da transfusão.
1. Sobre a leucemia mielóide aguda: etiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento.
A LMA é uma neoplasia maligna clonal dos precursores mieloides da medula óssea, na qual ocorre acúmulo de células pouco diferenciadas na medula óssea e na circulação.
Ocorrem sinais e sintomas devido à ausência de células maduras normalmente produzidas pela medula óssea, incluindo granulócitos (suscetibilidade à infecção) e plaquetas (suscetibilidade ao sangramento). Além disso, se um grande número de mieloblastos malignos imaturos circularem, podem invadir os órgãos e, raras vezes, causar disfunção. Existem subtipos morfológicos distintos (Tab. 66-1) que apresentam manifestações clínicas amplamente superpostas. Convém ressaltar a propensão dos pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) (FAB M3) a desenvolver sangramento e coagulacão intravascular disseminada (CIVD), sobremaneira durante a quimioterapia de indução, devido à liberação de pró-coagulantes de seus grânulos citoplasmáticos.
Incidência e etiologia
Nos EUA, ocorreram cerca de 19.520 casos em 2018. A LMA é responsável por cerca de 80% das leucemias agudas em adultos. A etiologia permanece desconhecida na grande maioria dos casos. À medida que envelhecemos, podem ocorrer mutações em células-tronco normais conferindo uma vantagem proliferativa e estabelecendo a chamada hematopoiese clonal. No caso de hematopoiese clonal, o risco relativo de desenvolver leucemia aguda aumenta, mas o risco absoluto é ainda muito pequeno. Três exposições ambientais aumentam o risco: a exposição crônica ao benzeno, a exposição à radiação e o tratamento prévio com agentes alquilantes (sobretudo em combinação com radioterapia) e inibidores da topoisomerase II (p. ex., doxorrubicina e etoposídeo). A leucemia mielocítica crônica (LMC), a mielodisplasia e as síndromes mieloproliferativas podem evoluir para LMA. Certas anormalidades genéticas estão associadas a variantes morfológicas particulares: t(15;17) com a LPA, inv(16) com a leucemia eosinofílica; outras ocorrem em vários tipos. As anormalidades do cromossomo 11q23 são frequentemente observadas nas leucemias que surgem após exposição a inibidores da topoisomerase II. São observadas deleções do cromossomo 5 ou 7 nas leucemias após radioterapia mais quimioterapia. A anormalidade genética particular temforte influência sobre o desfecho do tratamento. A expressão de MDR1 (bomba de efluxo de resistência a múltiplos fármacos) é comum em pacientes idosos e afeta adversamente o prognóstico.
Características clínicas e laboratoriais
Os sintomas iniciais da leucemia aguda em geral estão presentes há menos de 3 meses; pode ocorrer uma síndrome pré-leucêmica em cerca de 25% dos pacientes com LMA. Os sinais de anemia, palidez, fadiga, fraqueza, palpitações e dispneia aos esforços são mais comuns. A contagem de leucócitos pode estar baixa, normal ou acentuadamente elevada; as células blásticas circulantes podem ou não estar presentes; com leucócitos > 100 × 109 blastos/L, pode ocorrer leucostase nos pulmões e no cérebro. É comum a ocorrência de infecções piogênicas leves da pele. A trombocitopenia acarreta sangramento espontâneo, epistaxe, petéquias, hemorragia conjuntival, sangramento gengival e equimoses, sobretudo com contagens de plaquetas < 20.000/μL. A anorexia e a perda de peso são comuns; pode haver febre.
As infecções bacterianas e fúngicas são comuns; o risco aumenta com uma contagem total de neutrófilos < 5.000/μL, e a quebra das barreiras mucosa e cutânea agrava a suscetibilidade; as infecções podem ser clinicamente ocultas na presença de leucopenia grave, e o reconhecimento imediato exige alto grau de suspeição clínica.
Ocorre hepatoesplenomegalia em cerca de um terço dos pacientes; a meningite leucêmica pode apresentar-se com cefaleia, náuseas, convulsões, papiledema e paralisia de nervos cranianos.
As anormalidades metabólicas podem incluir hiponatremia, hipopotassemia, elevação da LDH sérica, hiperuricemia e (raramente) acidose láctica. Com uma contagem muito alta de células blásticas no sangue, podem ocorrer hiperpotassemia e hipoglicemia espúrias (liberação de potássio e consumo de glicose pelas células tumorais após a coleta de sangue).
O tratamento de suporte com transfusões de hemácias e plaquetas (de doadores soronegativos para CMV, se o paciente for candidato a transplante de medula óssea) é muito importante, assim como a prevenção agressiva, o diagnóstico e o tratamento das infecções. Os fatores de estimulação de colônias oferecem pouco ou nenhum benefício; alguns recomendam seu uso em pacientes mais velhos e naqueles com infecções ativas. A neutropenia febril deve ser tratada com antibióticos de amplo espectro (p. ex., ceftazidima, 1 g a cada 8 h); se a neutropenia febril persistir por mais de 7 dias, deve-se acrescentar um agente antifúngico de amplo espectro.
Ocorre remissão inicial em cerca de 60 a 80% dos pacientes quando tratados com citarabina, 100 a 200 (mg/m2)/dia por infusão contínua durante 7 dias, e daunorrubicina (45 [mg/m2]/dia) ou idarrubicina (12 a 13 [mg/m2]/dia) por 3 dias. A adição de etoposídeo pode melhorar a duração da RC. Metade dos pacientes tratados entra em RC com o primeiro ciclo de tratamento, e outros 25% necessitam de 2 ciclos. Cerca de 10 a 30% dos pacientes obtêm uma sobrevida livre de doença de 5 anos e provável cura. Os pacientes que conseguem RC e apresentam baixo risco de recidiva (células contendo t[8;21] ou inv[16]) recebem 3 a 4 ciclos de citarabina. Os pacientes com alto risco de recidiva podem ser considerados para transplante alogênico de medula óssea.
A resposta ao tratamento após a recidiva é curta, e o prognóstico para pacientes que sofreram recidiva é sombrio. Na LPA, trióxido de arsênico mais ácido trans-retinoico (tretinoína) induz a diferenciação das células leucêmicas e remissões completas moleculares. Uma fração dos pacientes pode desenvolver sintomas pulmonares pelo acúmulo de granulócitos neoplásicos diferenciados no pulmão. Os glicocorticoides podem acelerar a recuperação dessa síndrome.
O transplante de medula óssea de um gêmeo idêntico ou de um irmão com antígeno leucocitário humano (HLA) idêntico constitui o tratamento efetivo para a LMA. O protocolo típico utiliza quimioterapia em altas doses ± irradiação corporal total para destruir a medula óssea do hospedeiro, seguida de infusão de medula do doador. Os riscos são substanciais (a não ser que a medula óssea seja de um gêmeo idêntico). As complicações incluem doença de enxerto contra o hospedeiro, pneumonite intersticial e infecções oportunistas (especialmente CMV). A comparação entre transplante e citarabina em alta dose como tratamento pós-remissão não revelou vantagem clara em qualquer uma das abordagens. Até 30% dos pacientes com leucemia refratária que de outro modo seriam terminais alcançam uma provável cura com o transplante; os resultados são melhores quando o transplante é realizado durante a remissão. Os resultados também são melhores para crianças e adultos jovens.
Muitas terapias novas estão em desenvolvimento, incluindo agentes direcionados a cinases em vias celulares importantes (p. ex., FLT3, KIT, Aurora e cinases do tipo Polo), moduladores epigenéticos (histona desacetilase, DNA metiltransferase e inibidores da isocitrato desidrogenase), agentes quimioterápicos (nucleosídeos), inibidores de BCL2 e imunoterapias (células T CAR, anticorpos, inibidores do checkpoint imune).
2)Leucemia mieloide cronica
A LMC é uma doença maligna clonal, em geral caracterizada por esplenomegalia e produção de números aumentados de granulócitos; a evolução é inicialmente indolente, mas leva a uma fase leucêmica (crise blástica), cujo prognóstico é mais sombrio que o da LMA de novo; a taxa de progressão para a crise blástica varia; a sobrevida global é, em média, de 4 anos a partir do diagnóstico.
Incidência e etiologia
Nos EUA, ocorreram cerca de 8.430 casos em 2018. Mais de 90% dos casos exibem uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, dando origem ao cromossomo Filadélfia (Ph) e a um produto gênico de fusão, denominado BCR-ABL. (BCR é do 9, ABL do 22.) A anormalidade cromossômica aparece em todas as células da medula óssea com exceção das células T. A proteína feita pelo gene quimérico é de 210 kDa na fase crônica e de 190 kDa na transformação blástica aguda. Em alguns pacientes, a fase crônica é clinicamente silenciosa e os pacientes apresentam leucemia aguda com cromossomo Ph.
Características clínicas e laboratoriais
Os sintomas desenvolvem-se de modo gradual; fatigabilidade fácil, mal-estar, anorexia, desconforto abdominal e saciedade precoce devido ao baço aumentado, sudorese excessiva. Alguns pacientes são identificados de modo incidental, com base na contagem de leucócitos elevada. A contagem de leucócitos é habitualmente > 25.000/μL, sendo o aumento constituído por granulócitos e seus precursores até o estágio de mielócito; predominam as formas em bastão e maduras. Os basófilos podem responder por 10 a 15% das células sanguíneas. A contagem de plaquetas apresenta-se normal ou aumentada. Com frequência, verifica-se a presença de anemia. O nível de fosfatase alcalina dos neutrófilos é baixo. A medula óssea é hipercelular, com hiperplasia granulocítica. A contagem de blastos medulares apresenta-se normal ou ligeiramente elevada. Os níveis séricos de vitamina B12, proteínas de ligação da vitamina B12 e LDH estão aumentados proporcionalmente aos leucócitos. Na presença de contagens sanguíneas elevadas, podem-se observar hiperpotassemia e hipoglicemia espúrias.
História natural
A fase crônica tem duração de 2 a 4 anos. A fase acelerada caracteriza-se por anemia desproporcional à atividade da doença ou tratamento. Observa-se uma queda nas contagens de plaquetas. Aparecem anormalidades citogenéticas adicionais. A contagem de células blásticas aumenta. Em geral, em 6 a 8 meses, sobrevém uma crise blástica franca, em que cessa a maturação e predominam os blastos. O quadro clínico é de leucemia aguda. Metade dos casos torna-se LMA, cerca de um terço exibem características morfológicas de leucemia linfocítica aguda, 10% consistem em eritroleucemia e o restante é indiferenciado. A sobrevida na crise blástica é frequentemente < 4 meses.
TRATAMENTO
Leucemia mielocítica crônica
Os critérios de resposta são fornecidos na Tabela 66-2. O transplante de medula óssea alogênicatem o potencial de curar a doença na fase crônica. Entretanto, o primeiro tratamento consiste em imatinibe, uma molécula que inibe a atividade da tirosina-cinase do produto do gene quimérico. Uma dose oral diária de 400 mg induz remissão hematológica completa em mais de 90% dos casos e remissão citogenética em 76%. Se houver um doador compatível disponível, é melhor submeter o paciente ao transplante em remissão completa. Surgiram vários mecanismos de resistência ao imatinibe e é pouco provável que ele induza remissões permanentes quando usado isoladamente; entretanto, o acompanhamento realizado não é suficiente para permitir conclusões definitivas.
3. Sobre a leucemia linfóide aguda: etiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento.
Leucemia Linfoide Aguda (LLA)
São neoplasias compostas de células B ou T imaturas, as quais são chamadas de linfoblastos
➽ Epidemiologia
O risco de desenvolver é maior em crianças de até 5 anos, 30% das neoplasia infantis. Após essa idade, o risco declina lentamente até a faixa dos 20 anos, começando a aumentar lentamente após os 50 anos. Cerca de 40% dos casos de leucemia linfóide aguda acontecem em adultos.
O risco de uma pessoa desenvolver leucemia linfóide aguda é inferior a 0,1%. Esse risco é ligeiramente maior em homens do que em mulheres e maior em pessoas caucasianas do que negras.
A maioria dos casos de leucemia linfóide aguda ocorre em crianças, mas a maioria das mortes pela doença ocorre em adultos. Isso acontece devido às diferenças da própria doença nas distintas faixas etárias, assim como do tipo de tratamento, uma vez que o organismo das crianças, muitas vezes, pode lidar melhor do que o dos adultos com um tratamento mais agressivo, ou mesmo devido a alguma combinação terapêutica diferente.
Fontes:
· American Cancer Society (08/02/2020)
· Instituto Nacional de Câncer (06/02/2020)
• 85% das LLAs de linfócitos B, manifestam-se na infância. 
• Geralmente ocorre em crianças antes dos 15 anos (incidência máxima aos 3 anos de idade). 
• Acomete mais meninos do que meninas. 
• As LLAs-T se apresentam como “linfomas” tímicos (adolescentes)
➽ Fisiopatologia
• Aproximadamente 90% das LLAs têm alterações cromossômicas estruturais ou numéricas. 
• Desregulam a expressão e a função dos fatores de transcrição que são necessários para o desenvolvimento normal das células B e T
➽ Quadro clínico
São causados pelo baixo número de células sanguíneas normais, pois a medula óssea não consegue mais funcionar adequadamente.
Acontece um excesso de células blásticas leucêmicas anormais e a incapacidade de produzir um número adequado de células normais vermelhas, células brancas e plaquetas.
Os sintomas variam entre anemia e fadiga. Como a contagem de plaquetas fica abaixo do normal, podem ocorrer sangramentos excessivos em pequenos cortes, epistaxe, sangramentos gengivais e nas mulheres o período menstrual pode ser maior com mais perda sanguínea. Com a insuficiência de células brancas, a criança fica suscetível a infecções frequentes e ou repetitivas.
No exame físico, os achados que indicam insuficiência medular são palidez, lesões na pele tipo púrpura ou petéquias, apatia e hemorragias membranas mucosas. Dependendo da origem das células malignas, podem apresentar linfadenopatia, esplenomegalia e hepatomegalia. As crianças também podem apresentar uma sensibilidade excessiva das dores ósseas e articulares. Excepcionalmente pode haver um comprometimento leucêmico do sistema nervoso central, acarretando em aumento da pressão intracraniana.
• Fadiga - Anemia: Produção de hemácias prejudicada
• Febre - Infecções secundárias pela neutropenia e falta de funcionalidade dos LB
• Hemorragia - Trombocitopenia
Devido a Infiltração neoplásica:
• Dor óssea - Destruição do tecido ósseo e estímulo das fibras gerando a dor
• Linfadenopatia 
• Esplenomegalia e hepatomegalia 
• Manifestações no SNC: cefaleia, vômito, paralisia de nervos
Aparecem de maneira abrupta, LMA possui sintomas parecidos exceto pelas manifestações SNC
Competem com os fatores de crescimento dificultando o crescimento das células normais
➽ Exames diagnósticos ( critérios para indicação do exames, mecanismo de funcionamento do exame - mielograma).
Linfoblastos ocupam grande parte da medula óssea - infiltrado nos linfonodos, baço e órgãos vitais;
Anemia, Palidez, Fraqueza, Cansaço, Hemorragia, Dores ossos, Artralgia
Medula óssea substituída por blastos
Mielograma >= 20% de blastos → leucemia
Hemograma: Precursores linfóides - Agranulócitos
Translocação entre 9 e 22 - Filadélfia 
Acúmulo acima de 20% de Linfoblastos
Imunocitoquímica que faz a diferenciação
PUNÇÃO LOMBAR
O exame do líquido cerebrospinal (LCS) é uma medida diagnóstica de rotina essencial para a LLA. Há diferentes opiniões quanto ao momento em que deve ser efetuada a primeira punção lombar. Um dos procedimentos é adiar o exame até a obtenção de remissão, de modo a evitar a semeadura do sistema nervoso central (SNC) pelas CBLs circulantes do sangue periférico. Por outro lado, o reconhecimento precoce de doença do SNC leva a uma terapia imediata específica para o SNC, que é necessária nesses pacientes. Por conseguinte, outros médicos preferem efetuar a punção lombar antes de iniciar o tratamento. Esse procedimento é restrito a pacientes com contagem plaquetária adequada (> 20 × 109/L), ausência de hemorragia clínica manifesta e ausência de contagem elevada de leucócitos. Por razões de segurança, todos os pacientes devem receber metotrexato intratecal na primeira punção lombar.
➽ Tratamento.
• Prednisona: corticosteróide imunossupressor. 
• Vincristina: bloqueia a mitose com interrupção da metáfase. 
• Daunorrubicina: efeitos citotóxicos/antiproliferativos bloqueando funções bioquímicas e biológicas. 
• Asparaginase: impede a síntese de asparagina, sendo citotóxico para as células. 
• MTX IT: antagonista de ácido fólico
➽ Estadiamento (algo mais generalizado).
A leucemia linfoide aguda por outro lado, normalmente não forma massas tumorais, mas geralmente afeta toda a medula óssea e, em muitos casos, pode se disseminar para outros órgãos, como o fígado, baço e gânglios linfáticos. Por conseguinte, o prognóstico para o paciente com leucemia linfoide aguda depende de outras informações, como subtipo de LLA, idade, e resultados de exames de laboratório.
Diferentes sistemas são utilizados para classificar a leucemia linfóide aguda em subtipos.
Na década de 1970, um grupo de franceses, americanos e britânicos (Classificação Francesa-Americana-Britânica - FAB), especialistas em leucemia dividiram a leucemia linfoide aguda em três subtipos (L1, L2 e L3), baseados na maneira como suas células eram vistas ao microscópio após coloração de rotina. Este sistema foi substituído em função dos novos exames de laboratório que permitem uma classificação da leucemia linfoide aguda com mais precisão.
Os exames de citogenética, citometria de fluxo, e outros exames de laboratório fornecem informações detalhadas sobre o subtipo de leucemia linfóide aguda e o prognóstico do paciente, o que permite classificar a leucemia linfóide aguda em grupos com base no gene e nas alterações cromossômicas nas células leucêmicas.
4. Sobre a leucemia linfóide crônica: etiologia, quadro clínico, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento.
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é um processo neoplásico muito bem caracterizado, com origem no compartimento de linfócitos (células) B do sistema imune adaptativo. As células da LLC são comumente identificadas no sangue, na medula óssea, nos linfonodos, no baço, no fígado e, algumas vezes, em outros tecidos corporais dos pacientes. A natureza disseminada dessas células tumorais no momento do diagnóstico é uma característica da leucemia. As células da LLC apresentam, tipicamente, antígenos de superfície idênticos, um rearranjo comum do gene da imunoglobulina, e marcos epigenéticos que sugerem a sua derivação comum de uma única célula transformada. A melhora na compreensão sobre a biologia da LLC levou a avanços terapêuticos significativosno tratamento das complicações e dos sinais/sintomas desta doença, seja com a quimioimunoterapia possivelmente curativa, ou com a imunoterapia com alvo molecular que, em muitos pacientes, é vitalícia e contínua sem comprometimento da sobrevida geral.
EPIDEMIOLOGIA
A LLC é o tipo de leucemia mais prevalente no hemisfério ocidental, estando em segundo lugar em frequência, em seguida somente da leucemia mieloide aguda (LMA). A LLC é uma doença de adultos mais velhos, sendo diagnosticada em uma idade mediana de 72 anos, com aproximadamente um terço dos pacientes tendo menos de 60 anos e 10% tendo menos de 50 anos. A LLC em geral não ocorre em adolescentes ou em adultos jovens. Como a maioria das leucemias em adultos, a LLC ocorre mais comumente em homens e é mais comum em brancos do que em nativos americanos ou negros. A LLC é rara em asiáticos e nativos das ilhas do Pacífico, até mesmo nos imigrantes daquelas áreas que se mudaram para o hemisfério ocidental. Muito embora a idade ao diagnóstico influencie a taxa de mortalidade relacionada à LLC, com as vidas dos pacientes mais velhos sendo proporcionalmente mais abreviada do que nos pacientes mais jovens, não existe uma relação evidente entre raça ou etnia e o desfecho.
A LLC é um câncer no qual uma porcentagem superior à normal (5 a 10%) dos pacientes apresenta um parente em primeiro grau com esta doença. A frequência variada de LLC em diferentes etnias e raças sugere, ainda, uma predisposição genética à LLC. Em alguns pacientes, existem heredogramas impressionantes com múltiplas gerações de ocorrência de LLC. Ao contrário de muitos outros tipos de câncer, não existem genes de predisposição (frequência > 1%) comuns conhecidos que possam ser examinados em relação a códigos de DNA variantes que predisponham ao risco de LLC. Isto provavelmente reflete o papel dos genes de baixa penetrância ou de múltiplos genes colaboradores que contribuem para a predisposição, possivelmente em consonância com a vigilância imune e a exposição ambiental. Em apoio a esta hipótese, podemos citar a ausência de antecipação definida (diagnóstico de LLC mais precoce de acordo com a geração) nas famílias com uma forte predisposição. Na maioria dos pacientes com LLC, não existe uma causa identificável conhecida ou um fator de risco identificado que predisponha à LLC. Estudos epidemiológicos sugeriram uma relação variável com a exposição a pesticidas ou ao benzeno, e entre fazendeiros e indivíduos que residem em cidades, muito embora não existam dados definitivos. Entretanto, a LLC é reconhecida como uma doença ocupacional nos veteranos da Guerra do Vietnã que foram expostos ao Agente Laranja diretamente em ação ou em funções de apoio nas quais esta substância química era utilizada com frequência (http://www.publichealth.va.gov/exposures/agentorange/). A LLC representa o único tipo de leucemia na qual não existe uma relação definitiva com exposição ocupacional ou ambiental à radiação.
BIOPATOLOGIA
Ao longo de muitas décadas de pesquisas, a origem e a progressão da LLC têm se tornado mais claras.1b Dados emergentes sugerem que pacientes com LLC apresentam células-tronco hematopoéticas precursoras primárias linfoides. À medida que estas células se diferenciam em linfócitos B hematopoéticos maduros, a aquisição de mutações, rearranjos genéticos alternativos e alterações epigenéticas do desenvolvimento resulta no surgimento de um pequeno número de linfócitos B com múltiplos rearranjos clonais. Estas células apresentam um imunofenótipo distinto, com a expressão na superfície de CD19, CD20 (fraco), CD22, CD23 e CD200 e a coexpressão do marcador de células T CD5, com uma imunoglobulina de superfície fraca associada, com restrição de kappa ou lambda. No momento da transformação para esse clone, ocorre o desenvolvimento de um rearranjo genético de imunoglobulina distinto, que está associado à doença. Além disso, sempre que ocorre uma transformação na via do desenvolvimento de linfócitos B normais, uma assinatura1 epigenética irá acompanhá-la e persistir durante todo o ciclo da doença.
Linfocitose B monoclonal
Com o tempo e, possivelmente, com mutações ou eventos genéticos adicionais, um ou alguns destes clones selecionados desenvolvem características robustas de crescimento e/ou evasão imune e, ao fim, se expandem no paciente em um nível subclínico da doença. Este precursor subclínico da LLC é denominado linfocitose B monoclonal (LBM; ver também a seguir em Diagnóstico diferencial) e apresenta muitas semelhanças com a gamopatia monoclonal de significado desconhecido (GMSD) na sua relação com o mieloma múltiplo (Capítulo 178). A frequência da LBM aumenta de 3% aos 50 anos para mais de 10 a 15% em pacientes com mais de 80 anos. Dos pacientes com LBM, 1 a 2% progredirão a cada ano até atender os critérios de LLC (ou seja, 5 × 109/ℓ de linfócitos B malignos do fenótipo de LLC no sangue), e o risco de progressão é mais bem previsto por meio da contagem absoluta de linfócitos. Até mesmo no estado precursor inicial da LBM, a supressão imune celular e inata é significante, com um risco maior de infecções e malignidades que aumenta a morbidade neste grupo de pacientes. Esta supressão imune celular e inata profunda inicial reflete a importância da vigilância imune na LLC. Com a progressão até a LLC manifesta e a LLC progressiva posterior que necessita de terapia, a supressão imune se torna ainda mais profunda, enfatizando a interdependência entre a vigilância tumoral e imune no desenvolvimento desta doença.
Genética, mutações e epigenética
A genética da LLC é mais bem caracterizada quando a doença se manifesta plenamente, em vez de no estado precursor (LBM), no qual o desenvolvimento e a significância de muitas destas aberrações não são tão bem definidos. Quando a LLC se manifesta plenamente, observa-se uma célula de origem clonal com um rearranjo da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina não mutada correspondente a um linfócito B de centro pré-germinativo derivado inicial, ou um rearranjo da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina mutada relacionado a um linfócito B de centro pós-germinativo. Isto é tipicamente avaliado em termos clínicos por pesquisa de mutação da IGHV (sequência variável da cadeia pesada de imunoglobulina) para determinar se ela é não mutada (< 2% de variação da linhagem germinativa) ou mutada (≥ 2% de variação da linhagem germinativa). Pacientes com LLC e IGHV não mutada apresentam elevação da ativação da via de sinalização das células B em todos os compartimentos da doença, aumento da proliferação, evolução clonal ao longo do tempo e achados genéticos, mutacionais e epigenéticos selecionados. De modo semelhante, pacientes com IGHV mutada apresentam evidências de ativação da via dos receptores de linfócitos B em compartimentos selecionados, achados genéticos, mutacionais e epigenéticos selecionados, que correspondem a menos proliferação e evolução clonal ao longo do tempo. No momento, a classificação da LLC diferencia entre a doença com IGHV não mutada e IGHV mutada; a integração de diferentes componentes biológicos (particularmente epigenéticos) pode refinar esta diferenciação ainda mais no futuro.
Nossa compreensão genética da LLC foi derivada inicialmente da citogenética de metáfase clássica, que depende do crescimento para a visualização de anormalidades nos cromossomos. Como a LLC é um tumor de linfócitos B de divisão lenta, a análise da citogenética de metáfase obtém sucesso em apenas 20 a 30% dos pacientes e com frequência não identifica pequenas deleções comumente observadas na doença. Portanto, a hibridização in situ fluorescente das células da interfase foi adaptada como uma técnica melhor para identificar deleções comuns e/ou anormalidades de trissomias observadas na LLC, incluindo del(13)(q14) del(11)(q22.3), del(6)(q22), del(17)(p13.1), e trissomias dos cromossomos 12, 8 e 3. Também pode ocorrer a amplificação do cromossomo 2p ou myc. Contrariamente à LMA e à LLA, as translocações balanceadas na LLC são raras e envolvem tipicamente a região dacadeia pesada com BCL2, BCL3 ou parceiros de fusão menos comuns. Mais recentemente têm sido empregados esforços para melhorar a análise do cariótipo da metáfase por meio do uso de citocinas para promover a proliferação das células da LLC in vitro (cariótipo de metáfase estimulada), para aumentar a sensibilidade para identificar a maior parte das aberrações comuns da LLC, as translocações balanceadas e desbalanceadas, e a complexidade genética (3 ou mais aberrações cromossômicas distintas), que anunciam um desfecho adverso. A doença com IGHV não mutado tipicamente abrange a maior parte dos pacientes com del(11)(q22.3), del (17)(p13.1), e cariótipo complexo, enquanto outras aberrações genômicas são menos associadas à mutação de IGHV.
Outros processos biológicos são separados das aberrações genéticas que direcionam a LLC, como as mutações e a modulação epigenética dos genes codificadores e não codificadores. As técnicas de sequenciamento de nova geração desenvolvidas ao longo da última década demonstraram que a LLC apresenta uma taxa de mutações baixa (aproximadamente 20 por exoma examinado), com múltiplas mutações recidivantes, incluindo, entre outras, NOTCH1, SF3B1, ATM, TP53, CH2, POT1, BRAF, BIRC3, EGR2, XPO1, MYD88, RPS15, IKZF3, FBXW7, DDX3X, NFKBIE, MED12 e muitas outras. Somente algumas destas mutações (NOTCH1, SF3B1 e ATM) ocorrem entre 15 e 20% dos pacientes, o que torna a LLC diferente de outras malignidades de células B, tais como a leucemia de células pilosas (BRAF) e a macroglobulinemia de Waldenström (MYD88), nas quais mutação comum virtualmente define a doença. É mais provável que a LLC reflita uma colaboração dessas mutações genéticas específicas com outras características da LLC.2 Isto é mais bem exemplificado por meio da ocorrência de determinadas mutações (NOTCH1, SF3B1, ATM, TP53, XP01, BIRC3 e EGR2) em subtipos de LLC, com LLC com IGHV não mutada, enquanto outras, como MYD88 e KLHL6, são mais frequentes na LLC com IGHV mutado.
Os achados relacionados às características epigenéticas da LLC avançaram ainda mais a nossa compreensão sobre o desenvolvimento e a progressão da LLC. Duas áreas em particular são relevantes. Em primeiro lugar estão os padrões da metilação genética, que é paralela à maturação do desenvolvimento dos linfócitos B normais e que sofre poucas mudanças ao longo da evolução da doença. A referida análise identifica três grupos distintos (LLC programada baixa, intermediária ou alta), que correspondem à LLC com IGHV não mutado, um subconjunto de LLC com IGHV não mutado e mutado, e LLC com IGHV mutado. Em separado destes, a investigação de diversas deleções na LLC, tais como a mais comum, del(13)(q14), demonstra que elas correspondem a pequenas regiões com deleção, nas quais existem microRNAs, como mir-15 e miR-16. Quando silenciados, estes miRs contribuem para a patogênese da LLC ao falhar em suprimir o BCL2 e outros genes, finalmente levando ao desenvolvimento da LLC. De fato, camundongos com silenciamento destes miRs silenciaram uma doença semelhante à LLC humana. Outros miRs subexpressados (miR-34a, mir-29b) e superexpressados (mIR-21, miR-155) também têm sido relacionados à patogênese e à progressão da LLC.
imunossupressão
A disfunção imune desempenha um importante papel de contribuição na progressão inicial e tardia da LLC e é uma causa importante de morbidade e mortalidade nesta doença.3 Até mesmo na fase da LBM precursora, estão presentes evidências de disfunção imune inata, humoral e celular, e estes pacientes apresentam frequência mais alta de infecções sérias e malignidades secundárias do que a população com idade e sexo correspondentes. Na ocasião do diagnóstico de LLC, os linfócitos T demonstram defeitos profundos em função, capacidade proliferativa e secreção de citocinas. Os linfócitos T da LLC demonstram evidências de estimulação crônica e também exibem características de exaustão das células T, que se tornam mais aparentes na medida em que a doença progride. Ao longo do tempo, os linfócitos T regulatórios aumentam e exercem imunossupressão celular adicional. A disfunção imune humoral também é bastante frequente na LLC, com mais de 50% dos pacientes apresentando no mínimo um componente das imunoglobulinas diminuído e com virtualmente todos os subconjuntos se tornando baixos quando os pacientes progrediram para a doença sintomática. Os efeitos imunes celulares e humorais combinados na LLC levam à diminuição da resposta às vacinas, que está presente até mesmo ao diagnóstico e que se torna progressivamente mais agravada com a progressão da doença. Foi demonstrado que as células imunes inatas, incluindo neutrófilos, monócitos, células NK e células dendríticas, também apresentam defeitos funcionais na LLC. Na medida em que a LLC progride, os números absolutos de células NK e monócitos com frequência diminuem em quantidade. Coletivamente, estes defeitos imunes profundos contribuem muito significativamente para as diversas complicações que surgem nos pacientes com LLC na medida em que a doença progride.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Aproximadamente 75% dos pacientes são assintomáticos por ocasião do diagnóstico; o diagnóstico é obtido como uma consequência da linfocitose assintomática observada no momento de um exame físico de rotina ou de uma avaliação em relação a uma enfermidade clínica não relacionada. Em outros casos, os pacientes apresentam um histórico prolongado de aumento de volume de linfonodos assintomático, detectado pelo paciente ou por um profissional de saúde durante um exame físico realizado por outro motivo, ou como parte de uma avaliação de saúde de rotina. Um pequeno grupo de pacientes apresenta aumento de volume de linfonodos ou de baço sintomático (saciedade precoce), sintomas de substituição da medula óssea (fadiga, dispneia, ou petéquias secundárias a anemia e trombocitopenia), anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica imunomediada, ou sinais/sintomas de linfócitos B (febre, sudorese noturna e perda de peso). Nos pacientes que apresentam doença sintomática, é muito mais comum o relato de infecções frequentes, que em geral correspondem à imunossupressão progressiva associada à LLC mais avançada. Uma pequena proporção de pacientes com LLC apresentará doença identificada durante procedimentos de rotina (p. ex., biopsia de próstata, colonoscopia, biopsia cutânea), que demonstram infiltrados teciduais pelas células da LLC.
DIAGNÓSTICO
Exames úteis na avaliação de pacientes com leucemia linfocítica crônica.
Imunofenótipo sanguíneo (citometria de fluxo)
Pesquisa de mutação de IGHV
Citogenética de interfase
Níveis de imunoglobulinas séricas
Pesquisa de mutação de TP53
Nível de b2-microglobulina
Há muitos anos o diagnóstico de LLC tem sido obtido com base em critérios morfológicos de linfócitos maduros em esfregaço sanguíneo, com uma abundância de células manchadas. As células manchadas são um resquício artificial da preparação do esfregaço sanguíneo. A Figura 174.1 demonstra o aspecto linfocítico maduro das células da LLC na medula óssea (painel à esquerda), em linfonodo (acima à direita) e no sangue periférico (abaixo à direita). Ainda que as células da LLC apresentem um aspecto maduro distinto, outras malignidades de células B podem mimetizar este diagnóstico, incluindo linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma da zona marginal, tricoleucemia e linfoma de células T maduras (Capítulo 176). A Tabela 174.1 resume os exames típicos que são mais úteis no exame inicial da LLC. A imunofenotipificação por meio de citometria de fluxo é a mais útil para diferenciar a LLC de outros diagnósticos. As células da LLC apresentam um imunofenótipo relativamente consistente, com expressão de imunoglobulina de superfície (sIg) fraca, CD19, CD20 fraca e CD23, bem como do marcador pancélulas T CD5. A LBM, a precursora da LLC (ver Biopatologia), apresenta um fenótipo idêntico e é diferenciada da LLC por meio de um número absoluto de linfócitos B monoclonais no sangue inferior a 5 × 109/ℓ e da ausência de citopenias, adenopatias e esplenomegalia.Uma variante da LLC separada é o linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC; ver Diagnóstico diferencial), no qual existe adenopatia com um imunofenótipo igual ao da LLC, mas o número absoluto de linfócitos B monoclonais no sangue é inferior a 5 × 109/ℓ. Como a LLC e o LLPC compartilham imunofenótipo e características genéticas idênticos, atualmente eles são considerados apresentações diferentes da mesma doença. Um imunofenótipo com CD10, FMC7 ou CD79b (todos tipicamente ausentes nas células da LLC) ou expressão evidente de CD11c, CD20 ou CD25 (todos tipicamente fracos nas células da LLC) sugere malignidade linfoproliferativa de linfócitos B de grau baixo alternativa, ou uma variante que, com frequência, é típica da trissomia do cromossomo 12 (Tabela 174.2). A expressão de CD5 sem CD23 sugere o linfoma de células do manto (Capítulo 176), e devem ser realizadas a hibridização in situ fluorescente (FISH) para t(11;14) ou a coloração imuno-histoquímica para a superexpressão de CCND1, tendo em vista que tanto o tratamento quanto a história natural desta doença são diferentes. A imunofenotipagem de repetição em geral é realizada somente para confirmar a expressão do antígeno tumoral se for realizada terapia à base de anticorpos. Tipicamente, a biopsia e o aspirado de medula óssea não são necessários para a obtenção do diagnóstico de LLC. De modo semelhante, uma biopsia de linfonodo confirmatória não é necessária no momento do diagnóstico de LLC, exceto se houver suspeita de um diagnóstico alternativo. Além disso, o uso da TC ou da PET não tem valia no momento do diagnóstico de LLC para identificar nódulos internos na ausência de sintomas.
Diagnóstico diferencial
Uma ampla variedade de doenças pode causar linfocitose, além da LLC e de suas variantes. Estas incluem infecções, em particular infecções virais como a mononucleose pelo vírus Epstein-Barr (EBV) e o citomegalovírus (especialmente em crianças e adultos jovens), bem como algumas infecções bacterianas e parasitárias, distúrbios inflamatórios crônicos e síndromes autoimunes. Estas formas reativas de linfocitose tendem a exibir linfócitos pleomórficos em esfregaço de sangue periférico, contrariamente aos linfócitos mais monótonos e homogêneos observados com a LLC; quando a dúvida persiste, estudos imunofenotípicos (p. ex., por citometria de fluxo) podem distinguir prontamente a natureza não clonal da linfocitose reativa e a clonalidade da LLC e suas variantes. Os distúrbios a seguir podem compartilhar algumas características da LLC e devem ser diferenciados.
Estadiamento e fatores prognósticos
Dois sistemas de estadiamento da LLC (Rai e Binet) têm sido utilizados há quase 40 anos; elas dependem predominantemente da presença de achados ao exame físico (aumento de volume de linfonodo, baço e fígado) e ao hemograma (linfocitose, anemia e trombocitopenia). Ainda que ambos os sistemas de estadiamento de Rai e Binet sejam preditivos do desfecho da LLC, o primeiro é mais amplamente utilizado nos EUA. Este sistema de estadiamento está demonstrado na Tabela 174.3 e apresenta um desfecho progressivamente mais desfavorável com o aumento do estágio da doença ao diagnóstico. A maioria dos pacientes com LLC apresenta doença em estágio inicial, no qual infelizmente o sistema de estadiamento de Rai não diferencia bem o desfecho. O avanço da nossa compreensão sobre a biologia e a genética da LLC resultou em um modo mais abrangente de estadiar os pacientes com LLC com doença em estágio inicial para predizer o desfecho.4 O Índice Prognóstico Internacional da LLC5 divide os pacientes em cinco grupos distintos com base nas características clínicas, em IGHV, e na existência ou não de mutação TP53 e/ou del(17)(p13.1) e é altamente preditivo do desfecho a longo prazo, até mesmo na doença em estágios 0 a 1 de Rai iniciais. Este sistema de estadiamento também é valioso para predizer o desfecho em pacientes que recebem quimioimunoterapia, mas ainda deve ser testado em relação a outros tratamentos com alvos moleculares utilizados na LLC.
Tendo em vista a pronta disponibilidade das células tumorais da LLC no sangue, estudos prognósticos examinaram o impacto das características específicas da doença sobre (1) o tempo desde o diagnóstico até o tratamento (sobrevida livre de tratamento [SLT]); (2) o tempo desde o diagnóstico até a morte; e (3) a resposta ao tratamento específico e duração. Tendo em vista que com frequência a LLC é assintomática ao diagnóstico e o padrão de tratamento é a observação até o desenvolvimento dos sintomas ou achados laboratoriais relacionados à doença (anemia ou trombocitopenia), a SLT a partir do diagnóstico é o parâmetro mais comum examinado em relação ao desfecho clínico. Parâmetros bem estudados, que demonstram significância prognóstica independente em relação à SLT, são recomendados como parte da avaliação inicial e estão resumidos em seguida.
A citogenética com frequência é examinada com o uso da FISH para aberrações específicas, como del(17)(p13.1) e del(11)(q22.3), que anuncia uma SLT breve (aproximadamente 1 a 2 anos), ainda que possam ser observados intervalos livres de tratamento prolongados em alguns pacientes.6 Contrariamente, outras anormalidades comuns na interfase, tais como del(13)(q14), del(6)(q23) e trissomia do cromossomo 12, conferem um prognóstico intermediário ou favorável, dependendo do status mutacional de IGHV do paciente. A análise do cariótipo estimulado (disponível somente em locais limitados) identifica achados de um prognóstico desfavorável, como as aberrações del(17)(p13.1) e del(11)(q22.3) e também translocações e cariótipo complexo, que, da mesma forma, anunciam uma SLT breve.
A β2-microglobulina (β2M) é um componente proteico extracelular do complexo da classe I do antígeno leucocitário humano. Tem sido demonstrado que a β2M apresenta relevância prognóstica significativa no linfoma e no mieloma múltiplo e está correlacionada à carga da doença na LLC. Diversos estudos demonstraram o seu valor para predizer a SLT. Como a β2M é depurada pelo rim, o comprometimento na função renal afeta este teste significativamente, e ele deve ser descontado nesta condição.
A análise mutacional do gene IGHV sugere que pode haver dois subconjuntos de LLC: as leucemias cujas células de origem atravessaram o centro germinativo, resultando no fenótipo de IGHV mutado, e as leucemias que são derivadas de linfócitos B naïve (não tratadas anteriormente) com a sequência de IGHV não mutado (linhagem germinativa). Aproximadamente 60% dos pacientes com LLC apresentam células com genes IGHV mutados (identidade de sequência < 98% com a linhagem germinativa), enquanto os pacientes remanescentes apresentam células que exibem IGHV não mutado (identidade de sequência ≥ 98% com a linhagem germinativa), típico dos linfócitos B pré-germinativos. A ausência de mutações no gene IGHV está associada a uma sobrevida livre de eventos (SLE) breve em muitos estudos. Pacientes com doença com IGHV não mutado apresentam SLT mediana de 2 a 3 anos, e todos os pacientes inevitavelmente necessitam de terapia em 12 anos de acompanhamento, enquanto aqueles com doença com IGHV mutado apresentam necessidade de aproximadamente 40% de tratamento em média de 6 a 8 anos. Como os pacientes com IGHV não mutado também são predispostos a outras complicações relacionadas à LLC, incluindo distúrbios autoimunes, infecções e transformação de Richter (ver a seguir), este exame fornece um valor preditivo significativo e é parte do IPI da LLC.
Substitutos para a pesquisa de mutação de IGHV têm sido estudados ao longo das últimas duas décadas, em parte em virtude da dificuldade e da confiabilidade deste exame em termos clínicos. Ainda que a expressão de CD38 nas células da LLC tenha sido inicialmente associada às doenças com IGHV sem mutação, estudos subsequentes demonstraram que não é este o caso. A expressão da proteína ZAP-70 das células da LLC ou a ausência de metilação deste gene em 20% ou mais das células demonstraram ser boas substitutas para a pesquisa de mutação da IGHV em diversosestudos de pesquisa, mas a sua operacionalização em um laboratório clínico com reprodutibilidade confiável tem sido desafiadora. Portanto a análise de ZAP-10 não é um exame recomendado para a estratificação do risco.
Mutações genômicas selecionadas têm sido identificadas e, ainda que estejam claramente relacionadas à biologia e à progressão da LLC, somente uma mutação do gene TP53 tem demonstrado afetar consistentemente o desfecho, de modo independente de outras características relativas à SLT.7 Quando o TP53 está mutado, é comum que o outro alelo deste gene seja deletado. Outras mutações condutoras comuns recentemente identificadas, como SF3B1 e NOTCH, estão associadas a sobrevida sem tratamento mais breve, mas comumente estão no grupo de LLC com IGHV não mutado, o que dificulta a determinação do seu impacto diagnóstico independente. A mutação NOTCH1 é uma dentre diversas associadas a uma frequência mais alta de transformação de Richter.
Acompanhamento, prevenção, identificação e manejo das complicações
Ainda que exista algum debate entre os médicos a respeito da necessidade de encaminhar os pacientes com LLC precocemente para o hematologista, o conhecimento da doença, o acompanhamento apropriado, a ausência de evidências para o tratamento inicial na ausência de sintomas e as complicações associadas a esta doença fazem com que esse especialista seja o mais indicado para esses pacientes. A LLC representa um dos poucos cânceres para os quais é recomendada a observação sem terapia (conduta expectante) quando não há sinais/sintomas ou citopenias relacionadas à doença. Esta recomendação é baseada em mais de 40 anos de pesquisas, que demonstram que a administração precoce da terapia menos efetiva com um alquilante, da terapia com análogo de purina e da quimioimunoterapia na LLC genômica de alto risco não melhora a sobrevida global, em comparação com a terapia quando há sinais/sintomas da doença ou citopenias. De fato, a quimioterapia ou a quimioimunoterapia expõe os pacientes a complicações, incluindo citopenias, a um risco de infecções e a malignidades secundárias. É necessária uma discussão detalhada com os pacientes para diminuir a ansiedade associada à conduta expectante. A discussão sobre as complicações associadas à LLC aqui descritas também é importante para possibilitar que os pacientes as reconheçam e sejam proativos no manejo da sua doença.
complicações infecciosas
A imunossupressão é um achado importante na LLC ao diagnóstico, e ela progride na medida em que a doença avança. Os pacientes com LLC correm risco de infecções bacterianas e virais (sobretudo herpes-vírus) inicialmente e, com a progressão da doença e igualmente com o tratamento, também podem ocorrer infecções oportunistas. A imediata avaliação em relação à febre deve ser encorajada, e deve ser implementada uma intervenção precoce para a suspeita de infecção (incluindo influenza). Em virtude da imunossupressão observada na LLC, a resposta a vacinas com polissacarídeos (antigripal e pneumocócica 23-valente) é desfavorável, enquanto a resposta a vacinas com conjugados de proteínas (como pneumocócica 13-valente) é comprometida, em comparação à população normal, ainda que seja detectável. Os pacientes com LLC devem evitar vacinas como microrganismos vivos atenuados em razão do potencial de disseminação. Os pacientes com hipogamaglobulinemia e infecções recidivantes podem se beneficiar da reposição de imunoglobulinas, mas esta é dispendiosa e deve ser decidida caso a caso.
complicações autoimunes
A identificação de linfócitos B policlonais autorreativos com anticorpos direcionados contra si mesmos acompanha a imunossupressão na LLC. Na LLC, esses autoanticorpos policlonais imunoglobulina G (IgG) afetam com mais frequência o sistema hematopoético, que se manifesta como anemia hemolítica autoimune (AHAI) (Capítulo 161), trombocitopenia imunomediada (TPI) (Capítulo 163) e, com muito menos frequência, neutropenia autoimune. A última é discutida em relação à síndrome de grandes linfócitos granulares no Capítulo 158. Não foi demonstrada uma clara ligação com outras doenças autoimunes (artrite reumatoide, lúpus e tireoideopatia). O início das citopenias autoimunes pode ocorrer em uma linhagem, ou às vezes em duas, a qualquer momento durante a evolução da doença. Entretanto, elas ocorrem mais tipicamente na medida em que a doença está se tornando mais ativa. Para um subconjunto de pacientes com AHAI ou para aqueles com TPI com trombocitopenia apenas modesta, estas podem estar compensadas, levando à preservação da hemoglobina, mas com evidências de hemólise ativa (elevação de lactato desidrogenase, haptoglobina baixa, contagem de reticulócitos alta). Em outros pacientes, elas ocorrem abruptamente com o rápido início de fadiga, icterícia, dispneia (AHAI) ou sangramento, petéquias e equimose (TPI). O tratamento das complicações autoimunes da LLC em geral ocorre com terapias imunossupressoras que depletam células B (esteroides, rituximabe). Em muitos pacientes, a AHAI e a TPI são recidivantes enquanto a doença evolui.
cânceres secundários
Em virtude da imunossupressão associada à LLC, cânceres secundários de diversos tipos (pele, melanoma, pulmão, cólon, próstata, mama e rim) são observados com mais frequência, assim como os cânceres associados à imunossupressão, como o tumor de células de Merkel e o distúrbio linfoproliferativo de Epstein-Barr (Capítulo 353). Os pacientes com LLC devem ser orientados a minimizar a exposição à luz ultravioleta, realizar exames dermatológicos anuais e realizar o rastreamento preventivo recomendado para tipos de tumores epiteliais comuns. A emergência de ferramentas de biopsia líquida para rastreamento de cânceres comuns será uma grande promessa para a prevenção na LLC, em virtude do risco mais alto de cânceres secundários nesta população.
transformação de richter
Aproximadamente 5% dos pacientes com LLC desenvolvem um linfoma de grandes células clonalmente correlato (Capítulo 176) ou doença de Hodgkin (Capítulo 177) enquanto a doença progride. Os sinais/sintomas incluem um linfonodo assimétrico com rápido aumento de volume, sinais/sintomas profundos de linfócitos B (incomuns na LLC) e elevação da lactato desidrogenase (LDH) ou valores de absorção padrão altos à tomografia com emissão de pósitrons (PET). A síndrome de Richter relacionada em termos clonais apresenta um desfecho extremamente desfavorável, até mesmo quando tratada com terapia para o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e transplante de células-tronco alogênico. Por outro lado, a transformação de Hodgkin pode apresentar uma história natural semelhante à nova doença e pode ser prescrita a mesma quimioterapia de combinação utilizada para a doença de Hodgkin. De modo semelhante, um número muito pequeno de pacientes com LLC em estágio inicial não tratada anteriormente, que apresentam linfoma de grandes células que não é relacionado com a LLC em termos clonais, apresentam desfecho semelhante ao do LDGCB e possivelmente podem ser curados com quimioterapia combinada.
TRATAMENTO
O início da terapia para a LLC em geral é realizado quando os pacientes apresentam sintomas. O National Cancer Institute, a National Cancer Network e o International Workshop for CLL (IWCLL) estabeleceram diretrizes para o momento do início da terapia para a LLC.8,9 As indicações incluem citopenias; linfadenopatia e/ou hepatoesplenomegalia volumosa, com aumento de volume progressivo, ou sintomática; sinais/sintomas relacionados à doença; e AHAI ou trombocitopenia inadequadamente controlada com a terapia padrão. Além dos critérios oficiais do IWCLL para a terapia, o aumento da frequência de infecções e a anemia lentamente progressiva são outras indicações que podem auxiliar o médico assistente na tomada de decisão sobre quando iniciar a terapia na LLC. O aumento de infecções isoladamente nunca é uma indicação para iniciar a terapia com alvo molecular da LLC.
No momento do início do tratamento, é importante considerar diversas características clínicas, laboratoriais e genômicas. Comoa LLC ocorre mais comumente em pacientes com mais de 70 anos e, com frequência, é tratada até mesmo em uma idade mais avançada, é importante considerar o estado funcional e as comorbidades que aumentam as toxicidades observadas com as terapias utilizadas em particular. Diversos exames prognósticos utilizados para prever o desfecho no momento do diagnóstico são valiosos no momento do início do tratamento, incluindo ter ou não mutação de IGHV, del(17p)(p13.1) e a mutação de TP53. A mutação de IGHV não sofre alterações ao longo do tempo, e não é necessário repetir esta análise. Entretanto, pode ocorrer evolução clonal; portanto, outros exames necessários ou opcionais devem ser considerados. Outros exames que podem ter relevância para as decisões terapêuticas incluem a mutação NOTCH1 (com base na diminuição da resposta à terapia com anticorpos anti-CD20), o cariótipo estimulado (com base no impacto sobre a sinalização de BCR) e sondas FISH altamente selecionadas, que identificam variantes incomuns (p. ex., translocação t[14;19]), que são preditivas da progressão com ibrutinibe posterior. Tendo em vista que virtualmente todas as terapias para LLC incluirão um anticorpo monoclonal direcionado para CD20 ou um antagonista da sinalização de BCR, que carreiam o risco de ativação da hepatite B, é importante rastrear hepatite B crônica ou anterior. Neste sentido, é importante reconhecer que a terapia de reposição de imunoglobulinas pode causar títulos falso-positivos de hepatite, e os exames de confirmação com reação em cadeia da polimerase devem ser realizados nestas situações. Ao contrário de outros tipos de linfoma, a infecção pelo HIV é extremamente rara na LLC, e não é habitual realizar o rastreamento dessa infecção se não houver outros fatores de risco.
Em geral, os pacientes com del(17p) ou mutação de TP53 não respondem bem à quimioterapia tradicional ou à quimioimunoterapia, e devem receber ibrutinibe como terapia de linha de frente.10 Além disso, diversos estudos demonstraram que os pacientes com LLC com mais de 65 a 70 anos ou que apresentam múltiplas comorbidades não são beneficiados pelos esquemas que contêm fludarabina e isso precisa ser levado em conta nos algoritmos de tratamento. Finalmente, o surgimento de dados convincentes sugere que os pacientes com mutação de IGHV que receberam quimioimunoterapia intensiva (ver adiante) possivelmente são curados com esta intervenção. A Figura 174.2 mostra uma visão geral da abordagem da terapia inicial da LLC. As classes de terapia comuns demonstradas na Tabela 174.4, que são utilizadas na LLC11 inicial, incluem (1) terapia com inibidor da tirosinoquinase de Bruton (BTK), (2) quimioimunoterapia, (3) quimioterapia e (4) terapia com anticorpos. Para a recaída da doença, são utilizados agentes que têm por alvo molecular (1) a BTK (ibrutinibe ou acalarutinibe), (2) a PI3-quinase δ (idelalisibe), (3) o BCL2 (venetoclax), (4) a modulação imune (lenalidomida) e (5) o transplante de células-tronco alogênico. A terapia com inibidor de BTK representa um avanço importante nesta doença e, assim como com a leucemia mieloide crônica (LMC) e imatinibe no início da década de 2000 (Capítulo 175), a área está evoluindo rapidamente para o uso desta classe de fármacos na maioria dos pacientes com LLC como terapia inicial, tendo em vista que virtualmente não foram observadas recaídas com o uso prolongado por mais de 5 anos.
Inibidores de BTK
Um alvo molecular terapêutico comum na LLC é a dependência da sinalização de BCR e também de sinais do microambiente para a proliferação e a proteção das células da LLC em locais na medula e em linfonodos. Estes achados motivaram a introdução de diversos inibidores de quinases inéditos, disponíveis para uso por via oral, com alvo molecular na sinalização de BCR. O ibrutinibe é um inibidor irreversível da BTK, com farmacologia que possibilita a administração 1 vez/dia e inibição do alvo contínua e efetiva. Por meio de estudos clínicos de fases I, II e III, este agente transformou a terapia para a LLC para os pacientes de todas as idades.A1,A2 Virtualmente todos os pacientes apresentam linfocitose sanguínea inicial que, em virtude do bloqueio da LLC localizada nos linfonodos, na medula óssea e no baço, em geral alcança um pico entre os meses 1 a 3 durante a terapia e que em seguida declina concomitantemente com rápida redução no aumento de volume de linfonodos, na esplenomegalia e na hepatomegalia e resolução final da linfocitose na maior parte dos pacientes. Ainda que a elevação inicial na contagem de linfócitos no sangue possa ser dramática em alguns pacientes, ela raramente leva às consequências clínicas da leucostase. Além disso, contrariamente à quimioterapia ou à quimioimunoterapia, a falha em não resolver a linfocitose sanguínea não está associada a um desfecho desfavorável com ibrutinibe. A experiência de 5 anos do primeiro estudo clínico de fase II com ibrutinibe demonstrou uma taxa de resposta em geral de 86% em pacientes fortemente tratados, com a maioria dos pacientes com recaída apresentando del(17)(p13.1) ou tendo recebido três ou mais terapias. Para os pacientes não tratados anteriormente, a taxa de resposta em geral foi de 84%, e mais de 90% dos pacientes não tratados anteriormente permaneciam em remissão contínua com ibrutinibe aos 5 anos. Em um estudo clínico randomizado, ibrutinibe mais rituximabe foram superiores à quimioimunoterapia em pacientes com LLC não tratados anteriormente, com a sobrevida em geral de 3 anos aumentando de 92% para 99% e a sobrevida livre de progressão aumentando de 73% para 89%,A2b melhor do que com qualquer outro tratamento para a LLC. Ibrutinibe também é melhor que ofatumumabe para os pacientes com recaída de LLC de alto risco.A2c Embora tenha ocorrido recaída com ibrutinibe na doença recidivante e esta corresponda a mutações no sítio de ligação ao fármaco (mutação C481S BTK),12 até o momento apenas raramente foi observada recaída quando ibrutinibe é utilizado como terapia inicial. As toxicidades observadas com ibrutinibe incluem náuseas, diarreia, erupção cutânea, hematoma/equimose, mialgias, artralgias, frequência de 6 a 10% de fibrilação atrial e, raramente, outros tipos de arritmias. Acredita-se que muitos destes eventos adversos ocorram em virtude de alvos irreversíveis alternativos de ibrutinibe. A administração de ibrutinibe parece aumentar o risco de sangramentos durante a administração de varfarina; estes agentes não devem ser administrados concomitantemente, e outras terapias anticoagulantes orais devem ser utilizadas com cautela. A administração de agentes inibidores plaquetários na condição de doença cardiovascular pode ser realizada com segurança. O ibrutinibe deve ser descontinuado 3 a 7 dias antes e depois de cirurgias de pequeno e grande porte, respectivamente. Um efeito a longo prazo favorável do ibrutinibe é a melhora na função imune celular, humoral e inata, que corresponde à diminuição do risco de outras infecções, além de infecções fúngicas. Os efeitos colaterais a longo prazo incluem hipertensão arterial (com frequência de difícil controle), unhas quebradiças e artralgias/mialgias tardias, que raramente exigem a cessação da terapia.
O significativo benefício clínico de ibrutinibe na terapia para LLC motivou a investigação de inibidores da BTK irreversíveis alternativos e mais seletivos. Acalabrutinibe tem comprovadamente eficácia semelhante ou superior a do ibrutinibe em pacientes de alto risco, além de provocar menos frequentemente eventos cardíacos (fibrilação atrial), artralgias/mialgias, diarreia, erupção cutânea, hipertensão arterial sistêmica. Em estudos randomizados de fase III, acalabrutinibe associado ou não a obinutuzumabe é superior a clorambucila + obinutuzumabe como terapia inicialA2d e também nas recidivas.12b Estudos comparando acalabrutinibe a ibrutinibe já foram registrados e aguardam verificação. Além disso, acalabrutinibe foi estudado na LLC intolerante a ibrutinibe, e mais de 60% dos pacientes foram transferidos efetivamente de um agente para o outro,sem apresentarem os eventos adversos observados com ibrutinibe.A3
Quimioterapia
A clorambucila, um agente alquilante oral, tem sido amplamente utilizada na LLC há mais de 60 anos e efetivamente reduz a linfocitose e as dimensões dos linfonodos e do baço. Em alguns casos promove depuração parcial da doença na medula óssea. Os seus principais efeitos colaterais são mielossupressão, náuseas, vômitos e infecção. A clorambucila é uma terapia paliativa, que tem sido administrada raramente como um agente único, exceto para pacientes frágeis, que apresentam desempenho inadequado em virtude de comorbidades não relacionadas à LLC. A ciclofosfamida é um agente alquilante alternativo oral e intravenoso, que algumas vezes é substituída pela clorambucila. Com cada uma destas terapias, a terapia intermitente versus contínua é associada a menos efeitos colaterais em curto e longo prazos. A fludarabina é um análogo à purina, cujo mecanismo de ação na LLC parece ser a incorporação ao RNA, onde compromete o splicing. Diversos estudos de fase III randomizados demonstraram que a fludarabina é superior à terapia alquilante em termos de resposta e sobrevida livre de progressão, mas não da sobrevida global. A fludarabina também é mais tóxica do que a terapia alquilante, com mielossupressão, imunossupressão celular, infecções (bacterianas e oportunistas), toxicidade pulmonar e, em doses mais altas ou em combinação com outras terapias, neurotoxicidade que pode ser fatal. A fludarabina em geral não é utilizada como monoterapia para a LLC. A bendamustina apresenta arcabouço análogo à purina de alquilante, mas parece atuar predominantemente por meio de um mecanismo que lesiona o DNA. Um estudo de fase III randomizado demonstrou que a bendamustina é superior à terapia com clorambucila em termos de resposta e sobrevida livre de progressão, mas não de sobrevida global. A bendamustina está associada a mais mielossupressão, náuseas, imunossupressão celular, infecções (bacterianas e oportunistas), toxicidade pulmonar e erupção cutânea do que a clorambucila. Na maior parte das condições, a bendamustina é utilizada em associação a outros fármacos, e não como monoterapia.
Imunoterapia
O alvo molecular em CD20 com três anticorpos monoclonais distintos (rituximabe, ofatumumabe e obinutuzumabe)A4,A5 ou CD52 com alentuzumabe demonstrou benefício como parte de diversos estudos clínicos de fase III randomizados. Desses dois alvos, o CD20 é mais específico para células B, e os agentes com alvo molecular em CD20 estão associados a efeitos indesejados mínimos direcionados a outras partes do sistema imune (linfócitos T, células NK), o que os torna mais seguros e mais amplamente utilizados. Por motivos comerciais, o alentuzumabe foi retirado do uso na LLC, mas ainda está disponível para uso compassivo em doenças para as quais demonstrou eficácia. O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico, que inicialmente apresentava atividade muito modesta na LLC, em comparação ao linfoma, mas quando a administração foi ajustada para doses mais altas ou para a administração mais frequente, a eficácia melhorou, ainda que a duração da resposta seja relativamente breve. Raramente é utilizado como monoterapia, com exceção do tratamento da AHAI ou da PTI associadas à LLC. Ofatumumabe e obinutuzumabe são anticorpos humanizados de segunda geração também aprovados pela FDA para uso na LLC. O ofatumumabe intermedeia a morte mediada pelo complemento de maneira superior a qualquer anticorpo contra o CD20, enquanto o obinutuzumabe recruta células efetoras imunes efetivamente para mediar citotoxicidade celular dependente de anticorpos melhor, direcionada para as células tumorais. Ofatumumabe é o único anticorpo contra CD20 aprovado pela FDA como monoterapia para a recaída da doença, embora raramente seja utilizado nesta condição. Os três anticorpos contra o CD20 são aprovados pela FDA em combinação com quimioterapia.
Quimioimunoterapia
Uma descoberta clínica sentinela para os pacientes com LLC foi a identificação de que a terapia combinada com rituximabe (e posteriormente outros anticorpos contra CD20) e agentes quimioterápicos utilizados na LLC produziu uma sinergia, com mais altas taxas de resposta completa (30 a 70%) e de resposta em geral (90 a 95%) inicialmente, em comparação aos controles históricos com tratamento de combinação de quimioterapia isoladamente. Um estudo de fase III randomizado subsequente, que combinou rituximabe com fludarabina e ciclofosfamida (FCR) versus fludarabina e ciclofosfamida isoladamente, demonstrou melhoras significativas da resposta, da resposta completa, da sobrevida livre de progressão e da sobrevida em geral com a quimioimunoterapia versus quimioterapia de combinação isoladamente. A toxicidade de FCR versus quimioterapia isoladamente não foi diferente, exceto pela neutropenia tardia mais frequente e pelas reações à infusão. O acompanhamento estendido deste estudo de fase III e de estudos de fase II mais iniciais demonstrou o maior benefício em pacientes com IGHV mutado, nos quais a taxa de sobrevida livre de progressão aos 13 anos foi superior a 50%, sugerindo o potencial de cura neste subconjunto de pacientes. Em contrapartida, todos os pacientes com IGHV não mutado virtualmente apresentaram recaída neste momento. Um estudo de fase III subsequente, que comparou FCR à bendamustina e rituximabe (BR), não demonstrou diferença na taxa de mortalidade precoce e demonstrou a sobrevida livre de progressão inferior do último esquema. Mais importante, o platô na sobrevida livre de progressão observado com FCR não foi observado com BR. Para os pacientes mais jovens com doença com IGHV mutado, isto estabelece FCR como um tratamento padrão, desde que os indivíduos desejem aceitar os efeitos colaterais a longo prazo de FCR, incluindo a imunossupressão, as malignidades secundárias e a neoplasia mieloide relacionada ao t ratamento. A última ocorre em 3 a 10% dos pacientes e, virtualmente, é sempre inevitavelmente fatal, independentemente da intervenção (incluindo transplante de células-tronco). Em paralelo ao esquema com FCR, foram realizados estudos clínicos de fase III de ofatumumabe ou obinutuzumabe combinados com clorambucila versus clorambucila isoladamente em pacientes com LLC idosos ou naqueles com comorbidades significativas. O estudo de ofatumumabe mais clorambucila demonstrou melhora das taxas de resposta, resposta completa e sobrevida livre de progressão, enquanto o estudo de obinutuzumabe mais clorambucila demonstrou melhoras de todos os endpoints, incluindo a sobrevida geral. O estudo de obinutuzumabe mais clorambucila também incluiu um grupo de rituximabe mais clorambucila e demonstrou sobrevida livre de progressão superior em face desta quimioimunoterapia de controle alternativa. Com base nesses estudos clínicos randomizados e nos custos relativamente semelhantes dos três anticorpos contra CD20, obinutuzumabe mais clorambucila é a quimioimunoterapia combinada mais comumente utilizada em pacientes idosos e frágeis.
Inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)
Outro ponto proximal relevante na sinalização de BCR é a quinase lipídica PI3-quinase do tipo Ia. Inibidores específicos da isoforma da PI3-quinase apresentam a vantagem de serem mais específicos para os subtipos de células no corpo e, assim, intensificam o índice terapêutico, em comparação aos pan-inibidores. O idelalisibe foi o primeiro inibidor de PI3-quinase específico para a isoforma δ introduzido em estudos clínicos para malignidades hematológicas; foram observadas redução acentuada e precoce dos linfonodos e do baço, com linfocitose sanguínea concomitante, que na maioria dos pacientes não desaparece, levando a uma resposta geral da doença de 20 a 30%, mas com sobrevida livre de progressão prolongada em 80 a 90% dos indivíduos. Entre todos os pacientes com LLC que foram fortemente tratados, a sobrevida livre de progressão mediana foi de aproximadamente 18 meses. As toxicidades iniciais observadas com idelalisibe incluíram infecções e elevações das provas de funçãohepática (AST, ALT) relacionadas ao fármaco em uma pequena minoria dos pacientes, enquanto frequência progressivamente crescente de diarreia com achados histopatológicos semelhantes aos da colite ulcerativa, erupção cutânea e pneumonite se tornaram evidentes por mais de 9 a 12 meses nos pacientes que permaneceram com a medicação de maneira contínua. De modo geral, as anormalidades na função hepática iniciais são tratáveis com a cessação temporária do fármaco e seu reinício em doses mais baixas. Por outro lado, a ocorrência tardia de colite, erupção cutânea e pneumonite é, com frequência, potencialmente fatal e pode exigir a administração prolongada de esteroides para tratar efetivamente os pacientes, até mesmo quando idelalisibe é interrompido permanentemente. Um estudo de fase III randomizado de idelalisibe mais rituximabe versus rituximabe isoladamente em pacientes com recaída de LLC de alto risco demonstrou uma taxa mais alta de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida em geral, levando à aprovação, pela FDA, desta combinação para a LLC com recaída e refratária.A6 Entretanto, a aplicação de idelalisibe em pacientes com LLC e linfoma não Hodgkin de grau baixo em estágio inicial foi associada a aumento dos efeitos adversos hepáticos, pulmonares e cutâneos, bem como de infecções, motivando a cessação desses estudos clínicos. Em modelos em camundongos de PI3-quinase específica para a isoforma δ, também é observada uma colite autoimune semelhante, que se acredita ser consequente à diminuição da atividade de linfócitos T regulatórios. A aplicação de idelalisibe, portanto, é limitada a alguns pacientes com recaída de LLC, para os quais ibrutinibe é contraindicado, tais como aqueles com diátese hemorrágica séria ou intolerância a ibrutinibe.
Inibidores de BCL2
A proteína BCL2 é superexpressada na LLC e é crítico proteger as células cancerosas e normais contra a apoptose, por meio da ligação e da inibição das proteínas do domínio BH3 pró-apoptótico. O venetoclax é o primeiro inibidor específico para BCL2 biodisponível pela via oral, que impede a interação de BCL2 com proteínas do domínio BH3. Estudos clínicos iniciais com venetoclax na LLC com recaída e refratária demonstraram alta taxa de resposta (80 a 90%), que com frequência persistiu por mais de 2 anos.A7 Em um subconjunto desses pacientes tratados inicialmente, foram observadas respostas completas negativas para a doença residual mínima.13 O principal efeito colateral de risco à vida de venetoclax é a síndrome de lise tumoral (SLT) hiperaguda (Capítulo 169), que pode ser fatal até mesmo quando adequadamente reconhecida e tratada. Esta observação motivou duas abordagens que atualmente são utilizadas para iniciar o venetoclax na prática: um aumento lento da dose ao longo de 3 a 4 semanas, com a cuidadosa observação em relação à SLT ou como parte de uma abordagem sequencial, na qual a citorredução precoce é alcançada com outras terapias para a LLC ativa, seguida pela adição de venetoclax posteriormente. Essas abordagens melhoraram a segurança do venetoclax. Outros efeitos colaterais observados com venetoclax incluem neutropenia, náuseas, vômito e diarreia, que em geral pode ser tratada clinicamente. Estudos clínicos que compararam venetoclax junto com rituximabe versus bendamustina mais rituximabe (BR) em pacientes com recaída de LLC demonstraram melhora da resposta, da sobrevida livre de progressão e da sobrevida em geral, que provavelmente resultará em aplicação mais ampla de BR na recaída da LLC.A8 Esforços de pesquisas atuais estão combinando inibidores de BTK, terapia com anticorpos contra CD20 e venetoclax em conjunto, e têm sido observadas altas da resposta global (100%) e resposta completa (50%). Por exemplo, a combinação de venetoclax com ibrutinibe também é efetiva como terapia de primeira linha para pacientes idosos e de alto risco.13b O venetoclax também é melhor que a clorambucila quando cada um deles é adicionado ao obinutuzumabe em pacientes com LLC não tratada previamenteA8b ou LLC e outras condições coexistentes.A8c Além disso, outros estudos demonstraram respostas inferiores (60 a 70%), que são menos duradouras (sobrevida livre de progressão mediana, 20 meses) na doença com LLC resistente a ibrutinibe. Contudo, a disponibilidade para o salvamento da maior parte dos pacientes com venetoclax proporciona uma terapia de ponte para aqueles elegíveis para o transplante de células-tronco alogênico ou terapias celulares alternativas (ver adiante).
Terapia celular
A introdução de múltiplas novas terapias efetivas para a LLC de alto risco, juntamente com a introdução da terapia com linfócitos (células) T com receptores de antígenos quiméricos (CAR)14 alterou o papel dos transplantes autólogo e alogênico de células-tronco na LLC. Em geral, o transplante autólogo deixou de ser utilizado na LLC, em virtude da ausência de potencial curativo e do risco de neoplasia mieloide relacionada ao tratamento a longo prazo, que pode ser superior a 10 a 15% com o acompanhamento prolongado. A otimização do transplante alogênico de células-tronco de intensidade reduzida (Capítulo 168) ao longo da última década reduziu a taxa de mortalidade desta terapia em 1 ano para 10 a 20%, dependendo da compatibilidade do doador e também do tratamento anterior do receptor e das morbidades. Entretanto, a doença de enxerto versus hospedeiro (DEVH) crônica permanece bastante problemática com esta abordagem, e aproximadamente 40% dos sobreviventes em 1 ano apresentam morbidade clínica significativa e mortalidade posterior por este motivo. O sucesso de ibrutinibe em muitos pacientes com LLC com recaída e em virtualmente todos os pacientes de alto riscoA9 e a capacidade de salvar os pacientes com venetoclax ou outras terapias motivaram o adiamento do transplante alogênico, à semelhança do que foi observado na década que se seguiu à implementação integral de imatinibe na LMC.15 Embora a terapia com células T CAR autólogas geneticamente modificadas na LLC inicialmente tenha demonstrado uma atividade modesta, a aplicação de diferentes construtos de células T CAR, e também a coadministração com terapias como o ibrutinibe, que melhoram a geração destas células e a sua função in vivo, aumentou muito o entusiasmo a respeito desta abordagem de tratamento em estudos clínicos. Ao contrário do transplante alogênico de células-tronco, as células T CAR não apresentam o risco de DEVH, mas podem levar a síndrome de liberação de citocinas potencialmente fatal, complicações neurológicas e imunodeficiência tardia, em virtude da depleção completa dos linfócitos B. Além disso, ainda não está claro se esta abordagem representará uma opção curativa para a LLC, enquanto o transplante de células-tronco apresenta este potencial.
5. Abordar a função e indicação do mielograma
O Mielograma é um exame realizado a partir da punção aspirativa de medula óssea.
O aspirado de medula óssea é uma amostra da porção líquida da medula óssea. 
O Mielograma é o exame que fornece uma avaliação semiquantitativa e qualitativa do estado da hematopoese. Proporcionando informações sobre a morfologia das células, a diferenciação das células e o número de blastos na medula óssea. 
Além do mielograma, o aspirado de medula óssea é a fonte de células para estudos imunofenotípicos, citogenéticos, moleculares e genômicos. 
Como o Mielograma é o exame mais comum realizado a partir do aspirado de medula óssea, em muitos livros esses termos são considerados sinônimos. A biópsia óssea é outro exame importante realizado e NÃO é a mesma coisa que Mielograma ou aspirado de medula.
A biópsia de medula óssea é uma pequena amostra do centro esponjoso da medula óssea. Ela fornece informações sobre a celularidade da medula óssea e irá fornecer informações úteis sobre o armazenamento de ferro, presença de fibrose e a presença de quaisquer outras células anormais.
Portanto, existem dois tipos de exame de medula óssea: o aspirado de medula e a biópsia óssea. Ambos os procedimentos são, geralmente, realizados ao mesmo tempo. A partirdesses 2 tipos de amostras, diferentes análises são realizadas. 
Indicacoes:
Avaliação de anormalidades significativas observadas no hemograma.
Avaliação de tumores primários (leucemias e doenças linfoides crônicas) da medula óssea.
Avaliação de remissão em pacientes leucêmicos sob quimioterapia.
Estadiamento de tumores que podem sofrer metástase e invadir a medula óssea. **Em casos de alteração, é necessário realizar biópsia de medula para o diagnóstico.
Avaliação diagnóstica de doenças infecciosas.
Avaliação diagnóstica de doenças de depósito (doença de Gaucher, doença de Niemann-Pick).
Avaliação pré-transplante de células-tronco hematopoéticas.
Contraindicacoes:
Coagulopatias graves.
Infecção ativa.
Radioterapia prévia ou outras alterações no sítio de punção. 
*O procedimento não é contraindicado em trombocitopenias.
*O uso de anticoagulantes é uma contraindicação relativa, porque gera aumento de risco de sangramento.
*O paciente, ou seu responsável legal, deve ser esclarecido em relação ao procedimento e obrigatoriamente deve assinar um termo de consentimento informado.
Complicacoes:
As complicações graves são raras (menos de 0,1% dos casos) e podem incluir:
Hematoma retroperitoneal e/ou laceração arterial por punção de crista ilíaca posterior.
Hemopericárdio e/ou perfuração de vasos da base e do mediastino por punção esternal.
Perfuração peritoneal por punção de crista ilíaca anterior. 
Há possibilidade de infecção, dor e sangramento excessivos e quebra da agulha em todos os sítios.
Antes da realização do procedimento, deve-se checar a indicação do procedimento e confirmar a identificação do paciente e os exames a serem realizados. Verifica-se o histórico, com atenção para alergias (a clorexidina, látex, lidocaína e demais drogas) e medicações em uso (antiagregantes, anticoagulantes e drogas mielotóxicas). 
O sítio de punção preferencial é a crista ilíaca posterior. Eventualmente, outros locais podem ser abordados: crista ilíaca anterior, esterno (apenas adultos) e tíbia (crianças com menos de 18 meses). 
Contraindica-se a aspiração esternal em pacientes com doenças de reabsorção óssea, como o mieloma múltiplo, em razão da possibilidade de transfixar o osso e atingir estruturas mediastinais. E a biópsia de medula óssea é totalmente contraindicada no esterno.
A avaliação ideal da medula óssea requer a integração das informações obtidas por ambos, o aspirado (AMO) e a biópsia por agulha (BMO), aliados ao reflexo da atividade deste complexo órgão traduzida pela avaliação do sangue periférico (SP).
O AMO fornece informações mais precisas em relação às características citológicas e ao processo de maturação das linhagens hematopoéticas, determinações qualitativas/quantitativas dos blastos e avaliação semi-quantitativa dos depósitos de ferro.
A BMO oferece uma análise mais precisa da celularidade (relação tecido adiposo/tecido hematopoético), organização topográfica dos diferentes elementos celulares da MO, alterações do estroma (fibrose reticulínica e colagênica), alterações morfológicas/topográficas dos elementos maduros da linhagem megacariocítica e lesões focais (metástases, infiltração por L. Hodgkin e L. não Hodgkin, granulomas).
*Se a medula não puder ser aspirada (punção seca), a biópsia é essencial.
*A biópsia medular também deve ser executada quando existirem alterações sanguineas sugestivas de mielofibrose com metaplasia mielóide e quando se suspeita de uma doença granulomatosa ou tumor metastático.
O Mielograma possibilita determinar o diagnóstico diferencial entre leucemias agudas através da proporção e o grau de maturação das diferentes linhagens hematopoiéticas, assim como a presença de células anômalas ou de parasitas, ele é composto por:
Avaliação do aspecto macroscópico.
Avaliação da celularidade total (CT) da medula.
Relação granulocítica/eritrocítica (G:E).
Determinação da celularidade relativa/ absoluta e descrição morfológica qualitativa de cada série específica (granulocítica, eritroide, linfomonoplasmocítica, megacariocítica).
Caracterização de células anômalas, quando presentes.
O aspecto da polpa medular extraída na punção varia bastante de acordo com a patologia. 
A polpa da medula de pacientes com anemia megaloblástica apresenta aspecto de “geleia de framboesa”.
Nas leucemias, pode-se extrair desde material espesso até escassa quantidade de polpa medular, que pode aderir à superfície interna da agulha de punção (dry tap, ou punção seca).
Nos casos de mielofibrose, tricoleucemia e leucemia mieloide aguda (LMA) megacarioblástica, a punção é caracteristicamente seca.
Na aplasia medular, a polpa extraída apresenta aspecto gelatinoso.
Nas caquexias, a medula pode estar substituída por substância de aspecto albuminoso. 
Avaliação do aspecto macroscópico
A celularidade total da medula é expressa pela razão entre o volume de células hematopoéticas e o volume total do espaço medular (células com mais gordura e outros constituintes do estroma). 
*Ela varia de acordo com a idade do indivíduo e o ponto do corpo considerado. 
Por exemplo, em um indivíduo com 50 anos de idade, a celularidade média é de 75% nas vértebras, 60% no esterno, 50% na crista ilíaca e 30% nas costelas. 
Quando a porcentagem de células está elevada em relação à idade do paciente, a medula é considerada hipercelular; se está diminuída, é considerada hipocelular.
A relação G:E corresponde à proporção de células granulocíticas (somatória de promielócitos à neutrófilos, eosinófilos e basófilos maduros) em relação às células eritroides nucleadas (eritroblastos do pró-eritroblasto ao eritroblasto ortocromático). 
Em condições normais, a relação G:E é de aproximadamente 3:1. Portanto, três células da série granulocítica para cada célula nucleada da linhagem eritroide, podendo variar de 1,5:1 a 4:1. 
Valores menores que 1,5:1 indicam um aumento real da série eritroide ou uma diminuição relativa da série granulocítica. Já a relação maior que 4:1 indica um aumento real da série granulocítica ou uma diminuição relativa da série eritroide.
A contagem diferencial é expressa em porcentagem após a contagem de 500 ou pelo menos 250 células nucleadas na medula óssea.
O grau de maturação determina se há ou não uma proporção entre elementos maduros (citos) e imaturos (blastos) para cada linhagem específica, de modo que, para um mielograma normal, as proporções maturativas para cada linhagem sejam relativamente fixas.
A descrição morfológica de caracteres alterados (displasias, atipias ou assincronismo maturativo) é feita no laudo descritivo de cada linhagem, logo após a definição da celularidade relativa e absoluta. 
Os principais termos utilizados para essa descrição são:
Para a série eritroide: megaloblastos, eritroblastos megaloblastoides, diseritropoese ou assincronismo maturativo (desequilíbrio maturativo no núcleo e no citoplasma da célula), falha de hemoglobinização nos eritroblastos, corpos de Howell-Jolly, pontilhado basofílico grosseiro, pontes internucleares, cariorrexe, binucleação ou multinucleação, hemácias falciformes, presença de rouleaux
Para a série granulocítica: assincronismo maturativo, elementos pelgeroides (hipolobulação: cromatina excessivamente densa, porém não lobulada), hipogranulação, hipergranulação, binucleação, metamielócitos ou bastões gigantes, macropolícitos (neutrófilos tetraploides), disgranulopoiese.
Para a série linfomonoplasmocítica: descrever se há ou não atipias (alterações morfológicas) nos linfócitos, monócitos ou plasmócitos.
Para a série megacariocítica: descrever se é ou não atípica (displásica), ou seja, se há ou não megacariócitos mononucleares, com núcleos múltiplos e soltos ou micromegacariócitos.
Finalmente, quando há células anômalas, por exemplo: descrever morfologicamente os blastos.
Descrição morfológica qualitativa de cada série específica
Além do Mielograma,
A imunofenotipagem por citometria de fluxo é um exame útil para avaliar a resposta ao tratamento da leucemia, pois permite avaliar a presença e quantidade de células leucêmicas no sangue e na medula óssea. Isso ajudaa determinar se o tratamento está sendo eficaz ou se é necessário fazer ajustes na terapia. Análise de cariótipo (citogenética) ou hibridização in situ com sonda marcada com fluorescência (FISH) verifica se as células do câncer tem ou não um número anormal de genes HER2. Com um microscópio e uma “lâmpada fluorescente”, o patologista examina as células do câncer para checar quantos genes HER2 existem, em comparação com outros genes normais.
ANáLISE dA MEdULA óSSEA
O exame que analisa as células da medula óssea é o mielograma, realizado a partir da punção do osso esterno ou das espinhas ilíacas anterior ou posterior.10 A crista ilíaca é preferida ao esterno
m crianças e em adultos pelo risco de perfuração da tábua interna do esterno e de lesão aos grandes vasos ou ao ventrículo subjacente.10
 O aspirado obtido é o sangue dos sinusoides da medula óssea. A partir desse aspirado são feitas extensões que diferem da extensão feita com sangue periférico porque nas primeiras podem ser visualizados fragmentos de medula.10 As extensões são coradas com corante hematológico, e a primeira análise feita é quanto à celularidade da medula, que pode ser classificada como hipercelular, normo ou hipocelular.10 Os megacariócitos devem ser avaliados quanto ao número, à morfologia e à sequência de maturação.
Posteriormente, é feita a contagem diferencial a partir da contagem de 200 a 500 células na qual se avalia o estágio de maturação das células nucleadas (vermelhas e brancas), a relação mieloide/eritroide e a contagem diferencial.10 A Tabela 8.1 mostra as células hematopoiéticas encontradas na medula óssea de homens normais, o número médio em porcentagem de células contadas e a variação da contagem a partir da média.11 Existem diferenças nas contagens celulares
entre crianças e adultos. O número de linfócitos encontra-se aumentado em crianças, principalmente na faixa etária abaixo de 4 anos; esse aumento é considerado normal para essa faixa etária.1,2 Plasmócitos raramente são encontradas na medula de crianças, e o número de eosinófilos é maior em crianças do que em adultos.1,2 Em adultos, as células que predominam são as da linhagem mielóide, sendo os linfócitos menos numerosos.1,2 A Tabela 8.2 mostra a variação (%) com a idade na contagem diferencial da medula óssea desde o nascimento até 12 anos.11
A ideia de que os sinusoides da medula óssea são ricos em blastos é errônea. Todas as células jovens que não estão presentes nos sinusoides ou que são encontradas em pequena quantidade estão localizadas no estroma da medula óssea. As células--tronco comprometidas com a linhagem mieloide ou linfoide, CFU-S, CFU-GM, CFU-Eo, CFU-Ba, CFU-Meg e BFU-E e as células mais jovens (blastos comprometidos com linhagens específicas), estão no estroma da medula óssea. Existe um controle pela medula para a liberação de células para a circulação: a célula que está no estroma tem de atingir um determinado grau de diferenciação para passar para o sinusoide e um outro grau de diferenciação para migrar ao sangue periférico. No sangue periférico, as células que são encontradas são as maduras, que posteriormente irão aos tecidos. O estroma da medula óssea também pode ser
analisado, e o exame que faz essa análise é a biópsia da medula óssea, que pode ser feita com agulhas de Jamshidi,10 as quais permitem que seja retirado um pequeno pedaço do tecido ósseo (core de tecido).10 O local preferido para a biópsia é a crista ilíaca.10 Com o material da biópsia, podem ser feitos imprints para a análise celular e, após a fixação, são preparados cortes histológicos para fazer o exame histológico.10
MORFOLOGIA dAS CÉLULAS hEMAtOpOIÉtICAS NORMAIS ENCONtRAdAS NOS SINUSOIdES dA MEdULA óSSEA E NO SANGUE pERIFÉRICO
MIELOBLAStO
É uma célula típica de medula óssea encontrada na proporção de 0,9% (variando de 0,2-1,5%) e é vista no sangue periférico somente em situações patológicas. Apresenta forma arredondada, tamanho médio e relação núcleo-citoplasma alta. O citoplasma, portanto, é escasso e com basofilia variando de discreta a moderada e sem granulações.1,2 O núcleo é redondo ou ovalado; algumas vezes, apresenta forma irregular, lembrando uma morfologia monocitóide, podendo ter localização excêntrica ou central.1,2 A cromatina é fina e reticulada, distribuindo-se de modo homogêneo por todo o núcleo, conferindo-lhe um aspecto delicado.1,2 O número de nucléolos varia de 0 a 5 caracterizados como distintos (facilmente visualizados) mas não proeminentes.1,2 A Figura 8.5 mostra fotos de mieloblastos.
pRó-MIELóCItO
É uma célula típica de medula óssea encontrada na proporção de 3,3% (variando de 2,1-4,1%) e é vista no sangue periférico somente em situações patológicas. Apresenta o mesmo padrão morfológico que o mieloblasto; a diferença entre os dois é que o pró-mielócito geralmente é uma célula
maior (apesar de o tamanho não ser um bom parâmetro para a avaliação celular) e apresenta granulações azurófilas (também chamadas de primárias ou inespecíficas).1,2 As granulações primárias aparecem a partir desse estágio, são formadas no aparelho de Golgi e contêm substâncias antimicrobianas. A quantidade de granulações primárias é variável, podendo apresentar uma pequena ou uma grande quantidade e, muitas vezes, podem estar sobre o núcleo.1,2 A Figura 8.6 mostra fotos de pró-mielócitos.
MIELóCItO
Célula típica de medula óssea encontrada na proporção de 12,7% (variando entre 8,2-15,7%). No mielócito, o padrão celular muda porque a cromatina adquire o aspecto da cromatina de um neutrófilo.1,2 O núcleo geralmente é excêntrico, redondo ou ovalado, e o nucléolo não é mais visível. As características morfológicas que permitem a distinção entre o pró-mielócito e o mielócito são a ausência de nucléolo e a condensação e heterogeneidade da cromatina. O citoplasma pode apresentar granulações primárias e secundárias.1,2 A Figura 8.7 mostra fotos de mielócitos.
MEtAMIELóCItOS, BAStONEtES E SEGMENtAdOS 
Apresentam o mesmo padrão celular que o mielócito; a diferença está na ausência das granulações primárias e na forma do núcleo. O metamielócito apresenta um núcleo excêntrico redondo ou ovalado, mas com uma reentrância (chanfradura); o bastonete apresenta a forma do núcleo em bastão, a reentrância, ou chanfradura, faz com que essa forma de bastão apresente-se curvada; e o segmentado apresenta constrições, unidas por filamentos de cromatina, que formam dois ou mais lóbulos nucleares.1,2 As granulações secundárias presentes em todo o citoplasma dessas células coram-se tanto pelo azul de metileno como pela eosina e apresentam uma cor rósea. O termo neutrófilo deriva do fato de as granulações serem neutras.1,2 A Figura 8.8 mostra fotos de metamielócitos, bastonetes e segmentados. O bastonete é a célula que mais controvérsias causa na contagem diferencia.
De modo geral, o número elevado de bastonetes no sangue periférico está correlacionado com processos infecciosos bacterianos agudos. Esse fato gera uma expectativa em torno do número de bastonetes na contagem diferencial, a qual, muitas vezes, é levada ao microscópio quando do ato de realizar a análise morfológica. A tênue diferença morfológica entre o bastão e o segmentado tem sido causa de grande controvérsia na diferenciação morfológica das duas células. Muitas vezes, critérios pessoais de diferenciação são utilizados, mas esses critérios não encontram respaldo na literatura internacional. Os livros que são referências internacionais em hematologia trazem uma definição concreta para a diferenciação entre bastonetes e segmentados. O livro Laboratory medicine: hematology, escrito por Miale e considerado referência em hematologia, cuja última edição é de 1982 (não foi mais editado devido ao falecimento do autor), traz a seguinte definição de bastonete:
Toda célula que apresenta uma constrição em um ou mais pontos, mas nessa constrição pode ser visualizada cromatina, ela deve ser classificada como bastonete. As células que se apresentarem com núcleo dobrado e constrições, se presentes, que não possam ser visualizadas, também deve ser classificadacomo bastonete [...].
Ele considera que o valor de referência para bastonetes é de 8 ± 3, variação entre 5 a 11%. 
Beutler e colaboradores trazem a definição de segmentados e bastonetes:
O neutrófilo (neutrophils) apresenta um núcleo lobulado, com 2 a 5 lóbulos conectados por um fino filamento (...) os bastonetes (bands) são idênticos aos neutrófilos polimorfonucleares, exceto que seu núcleo em forma de U ou de lóbulos rudimentares não são conectados por um filamento que contém cromatina. Esse autor considera como valor de referência 3%. Greer e colaboradores comentam sobre os critérios de classificação morfológica entre as duas células e posteriormente informa qual critério deve ser seguido. Existem opiniões diferentes no que se refere à classificação de bastonetes e segmentados. Alguns autores requerem um filamento claramente visível entre dois lóbulos para classificar a célula como segmentado; qualquer separação incompleta ou sobreposição de lóbulos que não permita identificar o filamento faz com que a célula seja classificada como bastonete. Outros autores classificam o segmentado se houver uma constrição que seja dois terços menor que a parte maior do núcleo. No entanto, uma separação clara e evidente é necessária para se contar o número de lóbulos, com finalidade diagnóstica, tanto na detecção precoce da deficiência de ácido fólico e vitamina B12 como para estabelecer a liberação de formas jovens da medula óssea para o sangue periférico. Com esse propósito, temos de ter uma clara separação entre os lóbulos nucleares para classificar a célula como segmentado. Células sem essa completa formação de lóbulos distintos (geralmente conectadas por um filamento que contém cromatina) são classificadas como bastonetes.11
O Colégio Americano de Patologia define bastonete como qualquer célula madura da linhagem granulocítica, curvada, com a forma do núcleo em bastão e que não desenvolveu um filamento de cromatina. Se a cromatina é vista na ponte que une os lóbulos, essa célula é um bastão. Caso o núcleo esteja superposto ou dobrado e não possa ser visto por inteiro, a célula deve ser classificada como segmentado. O valor de referência varia de 0 a 5%. O National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCSL) adota a mesma definição, mas considera como valor de referência o intervalo de 5 a 10%.Para James H. Jandl, 1998, uma ou mais constrições podem ser vistas em neutrófilos, mas a célula só será classificada como segmentado se houver uma clara separação de lóbulos conectados somente por um filamento; o valor de referência varia de 1 a 5%.1,2 Os autores citados são referência internacional em hematologia e há uma unanimidade entre eles quanto ao conceito de bastonete a ser utilizado quando se faz a contagem diferencial dos leucócitos. Esse conceito deve ser discutido e compreendido entre os profissionais que fazem a contagem diferencial e padronizado no laboratório. Periodicamente, os profissionais envolvidos com contagem diferencial devem fazer a contagem de uma mesma lâmina, e os resultados devem ser comparados e discutidos. Caso haja discrepâncias significativas entre as contagens, o conceito deve ser rediscutido. Esse procedimento leva os profissionais a realizarem contagens com resultados semelhantes (diferenças estatisticamente não significativas), e a comparação de hemogramas, lidos por diferentes profissionais, pode ser feita.1,2 A Tabela 8.3 mostra a variação estatisticamente não significativa ou permitida para a contagem diferencial de leucócitos em um intervalo de confiança de 95%.
EOSINóFILOS E BASóFILOS
Sem as granulações secundárias, os granulócitos apresentam o mesmo padrão morfológico (núcleo) e não podem ser distinguidos entre si. As granulações secundárias formadas a partir do estágio de mielócito permitem essa distinção. O eosinófilo apresenta granulações que ocupam todo o citoplasma, não se sobrepõem ao núcleo, são glóbulo-sas e tomam a coloração pela eosina, adquirindo uma cor laranja-vivo.O basófilo apresenta granulações grandes, planas e grosseiras, que se distribuem por todo o citoplasma, se sobrepõem ao núcleo, muitas vezes impedindo sua visualização, e coram-se em preto pelo azul de metileno. Quando se reconhece a célula com a granulação eosinofílica ou basofílica independentemente de seu estágio de maturação (mielócito, metamielócito, bastonete ou segmentado), a célula deve ser classificada como eosinófilo e basófilo. 
LINFóCItOS
Nos sinusoides da medula óssea normal, não são encontrados linfoblastos e pró-linfócitos.1,2 O lin-fócito pode ser classificado em pequeno, médio e grande. O núcleo é redondo ou ovalado, algumas vezes excêntrico; a cromatina é condensada for-mando grumos de distribuição heterogênea e,
ocasionalmente, pode ser visto um nucléolo.1,2 O citoplasma (relação núcleo:citoplasma varia de 5:1 a 2:1) varia de quantidade, dependendo do tamanho do linfócito, apresenta coloração azulada e pode ter grânulos azurrófilos, o que é mais característico nos linfócitos médios e grandes.
MONóCItOS
Nos sinusoides da medula óssea, não são encontrados monoblastos e pró-monócitos.1,2 O monócito varia consideravelmente em tamanho e forma; o núcleo geralmente é grande, ovalado, convoluto e com cromatina delicada e frouxa. Pode, também, assumir uma forma irregular (bastonete, forma de “S” ou outras formas) e não apresenta nucléolos.O citoplasma é abundante, cora-se em tom azulado e apresenta granulações bastante finas que se coram em tom róseo. A diferenciação morfológica entre monócitos e linfócitos também gera uma discrepância muito grande entre os profissionais envolvidos com a contagem diferencial. Do mesmo modo que para a diferenciação entre bastonetes e segmentados, o conceito da morfologia dos linfócitos e monócitos deve ser discutido e padronizado; lâminas com linfocitose e/ou monocitose devem ser contadas pelos profissionais envolvidos na contagem diferencial, e os resultados devem ser comparados. As discrepâncias encontradas nas contagens devem ser avaliadas no sentido de corrigir e de aproximar cada vez mais (chegando a valores de diferenças estatísticas não significativas) a contagem entre os profissionais. Essa padronização morfológica (bastonete/ segmentado e linfócito/monócito) muitas vezes pode ser difícil de ser estabelecida, mas ela é necessária para evitar o confronto de dois resultados completamente distintos efetuados por dois profissionais do mesmo laboratório.
6. Descrever fisiopatologicamente os mecanismos envolvidos na manifestação hemorrágica de quadros leucêmicos e em quais dos diagnósticos diferenças elas são mais prevalentes.
 Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) é um subtipo da leucemia mieloide aguda que costuma acometer jovens e adultos.
 O que causa Leucemia Promielocítica Aguda (LPA)?
Ainda não se sabe ao certo o motivo para o seu surgimento, mas os médicos afirmam que é uma doença adquirida, que não está presente no momento do nosso nascimento, e não é hereditária.
Características da Leucemia Promielocítica Aguda (LPA)
Sua principal característica é a super produção de células imaturas (que acabaram de nascer), também conhecidas por blastos (tipos de glóbulos brancos, responsáveis por combater as infecções).
Os blastos perdem o controle e suspendem suas funções!
Eles passam a se desenvolver de forma descontrolada e param de desempenhar sua função, a de proteger o organismo contra as bactérias, vírus.
E causam uma pane no sistema, e as hemorragias podem ser constantes.
Em grande quantidade na medula óssea, bloqueiam a formação dos demais componentes do sangue (glóbulos vermelhos, responsáveis pela oxigenação do corpo, e plaquetas, que impedem as hemorragias). Por isso, sangramentos persistentes podem ser um sintoma comum. 
Por ser uma leucemia aguda, as células afetadas são aquelas que acabaram de nascer no organismo (imaturas). Com isso, elas não conseguem trabalhar corretamente e ainda se multiplicam rapidamente dentro da medula óssea.
Qual a principal diferenciação entre a Leucemia Promielocítica Aguda e a Leucemia Mieloide Aguda?
A LeucemiaPromielocítica Aguda apresenta uma mudança nos cromossomos. Para entender melhor, os cromossomos das células humanas compreendem 22 pares (numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais), num total de 46 cromossomos. Neste caso, acontece uma translocação (fusão de uma parte de um cromossomo com outro cromossomo) entre os cromossomos 15 e 17, a chamada translocação t (15;17), formando, assim, um gene anormal, chamado pelos especialistas de PML/RARA.
TRATAMENTO
É normal iniciar o tratamento o mais rápido possível quando você é diagnosticado com LPA. Isso ocorre porque, até você iniciar o tratamento, existe o risco de um sangramento sério e possivelmente fatal. A maioria dos pacientes responde muito bem, mas é vital iniciar o mais rápido possível.
Ao contrário de outros tipos de leucemia, a maioria dos pacientes com LPA inicia o tratamento antes de todos os testes terem sido realizados. Isso ocorre também porque se um paciente com LPA recebe tratamento padrão de LMA, existe um risco muito alto de sangramento com risco de vida. Felizmente, nos casos muito raros em que o diagnóstico é alterado após o início do tratamento com LPA, o tratamento já recebido não causa danos. Se você tiver alguma dúvida, entre em contato com seu hematologista.
O tratamento padrão de primeira linha envolve o ácido all-trans retinóico (ATRA), que é semelhante à vitamina A, e as antraciclinas (um grupo de medicamentos quimioterápicos).
ATRA e antraciclinas podem ser administrados ao mesmo tempo (normalmente se você tiver uma contagem alta de glóbulos brancos no momento do diagnóstico) ou as antraciclinas podem ser introduzidas alguns dias após o início do tratamento com ATRA. O ATRA é geralmente administrado na forma de comprimidos, enquanto as antraciclinas são administradas por via intravenosa (diretamente na veia).
No Brasil o tratamento de segunda linha é usado para pacientes que não entraram em remissão ou que tiveram recidiva. Esse tratamento geralmente é uma combinação de ATRA e trióxido de arsênico (ATO). Às vezes, ATO também é usado no tratamento de primeira linha, que seria o ideal, mas essa indicação ainda não está aprovada na bula do medicamento.
O tratamento também envolve transfusão de sangue e plaquetas, juntamente com plasma. A contagem de plaquetas é mantida mais alta com a transfusão de plaquetas no LPA em comparação com outros tipos de LMA.
O prognóstico dos casos de Leucemia Promielocítica Aguda é favorável e há uma chance muito boa de que o tratamento padrão cure a doença.
7. MINTI
Exames de Imagem em Leucemia Leucemias e linfomas são neoplasias da linhagem linfohematopoiética. O termo neoplasia é usado para indicar uma proliferação clonal de um tecido, e é um sinônimo de câncer. A linhagem linfohematopoiética são todas as células progenitoras que dão origem às células maduras do sangue e às células do sistema imunológico, que incluem os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos (leucócitos) e plaquetas. A proliferação destes precursores ocorre na medula óssea, linfonodos, baço e outros órgãos do sistema imune. O tecido linfohematopoiético é um dos tecidos com maior taxa de proliferação de nosso corpo, com produção de bilhões de novas células por dia. Um processo desta escala precisa ser controlado de forma muito fina para que erros de produção sejam identificados e eliminados. Infelizmente, este “controle de qualidade” não é completamente isento de falhas, e muito raramente, defeitos nestes precursores passam despercebidos e são incorporados ao tecido linfohematopoiético. Quando estes defeitos levam redução na capacidade de produção a consequência pode ser imperceptível, ou ainda ser apenas de uma redução nas contagens normais das células do sangue. No entanto, quando estes defeitos impedem o amadurecimento destes precursores (que chamamos de “diferenciação”) podemos ter uma consequência mais dramática, que é a substituição gradual do tecido normal pelo tecido indiferenciado. Tal substituição decorre do fato de que o clone (nome dado a todas as células que se originam de um mesmo precursor) indiferenciado costuma proliferar mais facilmente que o clone normal. Com o tempo, este paciente evoluirá para um quadro clínico caracterizado pelo acúmulo de células indiferenciadas (que chamamos de blastos), e ausência de células maduras – leucócitos, hemácias e plaquetas – que resultará em maior risco de infecções, anemia e sangramentos respectivamente. A este quadro clínico damos o nome de leucemia aguda. Os linfomas são doenças semelhantes, exceto que a célula que sofre as mutações é mais madura do que os precursores acometidos no caso das leucemias agudas. Com isso, a proliferação não será de célulasindiferenciadas, mas sim de linfócitos maduros. No entanto, por derivarem de um único clone, e por apresentarem alterações funcionais, elas deixam de exercer sua função normal na defesa, além de crescerem de forma descontrolada. Por este motivo, o quadro clínico dos linfomas costuma ser o de crescimento anormal de linfonodos (gânglios), ou de outros locais onde existem células linfóides (baço, fígado ou outros órgãos). Tanto nas leucemias quanto nos linfomas o tratamento requer o diagnóstico preciso de cada doença (incluindo seu subtipo), e o uso criterioso de quimioterápicos ou agentes que têm como alvo células do sistema imune para erradicação ou redução da proliferação clonal que causa estas doenças. As leucemias se subdividem em subgrupos de importância clínica, que influenciam muito o tratamento e o prognóstico. O conhecimento destas subdivisões é importante, pois como veremos o termo leucemia engloba diferentes doenças, de diferentes gravidades. As leucemias se dividem em agudas e crônicas, e em mieloides ou linfoides. As agudas são aquelas em que há um bloqueio completo da maturação das células do sangue, de modo que as células indiferenciadas (blastos) predominam no sangue do paciente. A diferença entre leucemia aguda mieloide ou linfoide exige a avaliação laboratorial mais detalhada destes blastos, para que saibamos se a origem do clone com as mutações é de um precursor que daria origem a linfócitos ou a células da linhagem mieloide (hemácias, plaquetas, neutrófilos, entre outros). As leucemias crônicas podem ser definidas como aquelas em que não há a perda da capacidade de maturação das células, mas sim a perda do controle de proliferação das mesmas. Desta forma, teremos um quadro clínico caracterizado pelo acúmulo de células maduras, com função relativamente preservada. No caso da leucemia mieloide crônica, observamos um acúmulo de praticamente todas as células de linhagem mieloide, em quantidade muito superior ao usual. No caso da leucemia linfoide crônica, temos na verdade a proliferação de linfócitos maduros na medula óssea, que circulam em número acima do normal. As manifestações clínicas das leucemias agudas resultam da redução na produção de leucócitos, glóbulos vermelhos (hemácias) ou plaquetas, e consistem em risco aumentado de infecções graves, anemia e sangramento. Mais raramente podemos observar alterações na circulação decorrente do grande número de blastos, ou insuficiência renal decorrente da produção e morte destas células. Crescimentos de massas (tumores), comuns em outros tipos de câncer, são raros no caso das leucemias agudas.
O objetivo central dessa atividade é estudar 
Exames de Imagem em Leucemia:
 Em pacientes com leucemia, os exames de imagem são, geralmente, realizados para diagnosticar infecções ou outros problemas, e não a leucemia em si. Em alguns casos, podem ser realizados para determinar a extensão da doença, o estadiamento da leucemia ou a resposta da doença ao tratamento. Os principais exames utilizados são:
 Radiografia de tórax
 É realizada quando o médico suspeita de infecção pulmonar, ou para avaliar a presença de gânglios linfáticos na região do tórax. 
Tomografia computadorizada
 Geralmente é realizado para diagnosticar se os gânglios linfáticos ou outros órgãos estão aumentados, ou ainda se células leucêmicas estão em crescimento em outros órgãos, como o baço. Biópsiaguiada por agulha. 
Em alguns casos, a tomografia é utilizada para guiar com precisão o posicionamento de uma agulha de biópsia em uma área suspeita de ter uma lesão cancerígena.
 PET-CT ou PET-Scan 
O PET scan ou CT medem variações nos processos bioquímicos, quando alterados por uma doença, e que ocorrem antes que os sinais visíveis da mesma estejam presentes em imagens de tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Como as células cancerígenas se reproduzem muito rapidamente, e consomem muita energia para se reproduzirem e se manterem em atividade, o exame aproveita essa propriedade. Moléculas de glicose, são marcadas por um radioisótopo e injetadas nos pacientes. Como as células de tumores são ávidas pela energia proveniente da glicose, esta vai concentrar-se nas células cancerígenas, onde o metabolismo celular é mais intenso. Alguns minutos depois da ingestão da glicose é possível fazer um mapeamento do organismo, produzindo imagens do interior do corpo. O PET permite diagnosticar se a doença se disseminou para os linfonodos ou outras estruturas e órgãos do corpo com uma aparência mais detalhada da área que na tomografia computadorizada. 
 Ressonância magnética
 A ressonância magnética é um procedimento utilizado para diagnosticar se a doença disseminou para a medula ou encéfalo. Ultrassonografia A ultrassonografia pode ajudar a avaliar os linfonodos próximos à superfície do corpo, os gânglios linfáticos aumentados no abdome, ou órgãos como o fígado, rins e baço
As leucemias se dividem em agudas e crônicas, e em mieloides ou linfoides. As agudas são aquelas em que há um bloqueio completo da maturação das células do sangue, de modo que as células indiferenciadas (blastos) predominam no sangue do paciente. A diferença entre leucemia aguda mieloide ou linfoide exige a avaliação laboratorial mais detalhada destes blastos, para que saibamos se a origem do clone com as mutações é de um precursor que daria origem a linfócitos ou a células da linhagem mieloide (hemácias, plaquetas, neutrófilos, entre outros). As leucemias crônicas podem ser definidas como aquelas em que não há a perda da capacidade de maturação das células, mas sim a perda do controlede proliferação das mesmas. Desta forma, teremos um quadro clínico caracterizado pelo acúmulo de células maduras, com função relativamente preservada. No caso da leucemia mieloide crônica, observamos um acúmulo de praticamente todas as células de linhagem mieloide, em quantidade muito superior ao usual. No caso da leucemia linfoide crônica, temos na verdade a proliferação de linfócitos maduros na medula óssea, que circulam em número acima do normal. As manifestações clínicas das leucemias agudas resultam da redução na produção de leucócitos, glóbulos vermelhos (hemácias) ou plaquetas, e consistem em risco aumentado de infecções graves, anemia e sangramento. Mais raramente podemos observar alterações na circulação decorrente do grande número de blastos, ou insuficiência renal decorrente da produção e morte destas células. Crescimentos de massas (tumores), comuns em outros tipos de câncer, são raros no caso das leucemias agudas.