FISIO - OSSO

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METABOLISMO ÓSSEO E GH
1. SOMATÓTROFOS
São células da adenohipófise que produzem GH (hormônio do crescimento ou somatotrofina) e constituem o eixo hipotalâmico-hipofisário-hepático.
· CONTROLE DUPLO DO HIPOTÁLAMO SOBRE A SECREÇÃO DE GH
· Contole estimulador  o hipotálamo secreta GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento), com ação na adenohipófise, que intensifica a secreção de GH e expressão do gene do GH.
· Controle supressor  o hipotálamo inibe a sínese e liberação de GH através da secreção de somatostatina, com ação na adenohipófise, que tem efeito contrário do GHRH; estimula a secreção que grelina pelo estômago que tem expressão hipotalâmica, tem o efeito de aumentar o apetite e pode agir como um sinal que coordena a aquisição de nutrientes com o crescimento.
· RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA SOBRE OS SOMATÓTROFOS
O GH estimula a produção de IGF-I pelo fígado (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) e tambem aumenta a liberação de somatostatina.
· IGF-I  inibe a síntese e a secreção de GH pela adenohipófise e pelo hipotálamo por meio de uma alça de feedback negativo "longa".
O GH exerce um feedback negativo sobre a liberação de GHRH por meio de uma alça "curta".
· A SECREÇÃO DE GH TAMBÉM É CONTROLADA POR ESTADOS FISIOLÓGICOS DIFERENTES
Hormônio do estresse  aumenta tanto no estresse neurogênico como no físico.
Hiperglicemiante  promove a lipólise, aumenta a síntese de proteínas a antagoniza a capacidade da insulina de reduzir os níveis de glicose no sangue; a hipoglicemia estimula a secreção de GH.
Obesidade inibe o GH.
O estrogênio, os andrógenos e o hormônio tireoidiano intensificam a secreção de GH e IGF-I, bem como a maturação dos ossos.
1.1 Ações do GH:
· AÇÃO NAS PROTEÍNAS
É um hormônio anabolizante  aumenta a captação de aminoácidos e sua incorporação nas proteínas; inibe a proteólise; promove a retenção de nitrogênio e a diminuição na produção de ureia.
· AÇÃO NOS LIPÍDIOS
É um hormônio lipolítico  ativa a lipase hormônio-sensível; aumenta os níveis de ácidos graxos; aumenta a captação e a oxidação de ácidos graxos na musculatura esquelética e no fígado; pode ser cetogênico sem a presença de insulina, pois a oxidação dos ácidos graxos libera como produto a acetil-CoA.
· AÇÃO NOS CARBOIDRATOS
Aumenta o metabolismo dos carboidratos.
Algumas de suas ações podem ser secundarias ao aumento da mobilização e da oxidação da gordura  o aumento dos ácidos graxos livres séricos inibe a captação de glicose pelos músculos esqueléticos e pelo tecido adiposo.
Efeito hipergliceminate  o aumento dos níveis de glicose resulta em parte da diminuição da captação e da utilização da glicose pela musculatura voluntária e pelo tecido adiposo.
A produção de glicose no fígado aumenta.
· AÇÃO ANTAGÔNICA À INSULINA
Esse efeito ocorre no nível pós receptor, na musculatura esquelética e no tecido adiposo, não ocorrendo no fígado.
É um hormônio diabetogênico  diminui a sensibilidade à insulina; em excesso pode causar a diabetes mellitus e os níveis de insulina para manter o metabolismo normal aumentam; a secreção excessiva de insulina pode causar danos ao pâncreas.
Na ausência do GH, a secreção de insulina diminui.
1.2 Efeitos indiretos do GH sobre o crescimento:
O GH aumenta o crescimento do esqueleto e das vísceras, das cartilagens, do comprimento dos ossos longos e do periósteo.
Esses efeitos são mediados em sua maioria pelos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs).
A insulina também estimula a produção de IGFs, e o GH não consegue estimular a produção de IGFs na ausência de insulina. A inanição inibe de maneira eficaz a secreção de IGFs, mesmo quando os níveis de GH estão elevados.
Embora o GH seja um estímulo importante para a produção de IGFs no fígado, o hormônio paratireoideo (PTH) e o estradiol são estímulos mais eficazes para a produção de IGF-I pelo osteoblasto.
· IGFS
São hormônios multifuncionais que regulam a proliferação, a diferenciação e o metabolismo celular Sua estrutura e função deles são semelhantes às da insulina
Estimulam a captação de glicose e aminoácidos e a síntese de proteínas e DNA.
Reagem de modo cruzado com a insulina, um ocupando o receptor do outro, e os IGFs em altas concentrações imitam as ações metabólicas da insulina.
Foram inicialmente chamados de somatomedinas porque medeiam a ação do GH.
· IGF-I e o IGF-II  têm ações autócrinas, parácrinas e endócrinas; o IGF-I é a principal forma produzida nos tecidos adultos, e o IGF-II é a principal forma produzida no feto; agem por intermédio de receptores de IGF do tipo I, que são similares aos receptores de insulina e EGF e contêm atividade tirosinocinase intrínseca
Os IGFs são produzidos em muitos tecidos e que muitas de suas ações são autócrinas ou parácrinas. É provável que o fígado seja a principal fonte de IGFs circulantes.
Os IGFs circulantes são transportados no soro ligados às proteínas de ligação dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFBPs). As IGFBPs ligam-se aos IGFs e, em seguida, associam-se a uma outra proteína chamada subunidade ácido-lábil (ALS).
Os IGFs são mitogênicos e têm efeitos importantes nos ossos e nas cartilagens. Eles estimulam o crescimento de ossos, cartilagens e tecidos moles e regulam todos os aspectos do metabolismo dos condrócitos.
Os IGFs estimulam a replicação dos osteoblastos e a síntese de colágeno e matriz óssea.
2. REGULAÇÃO HOMONAL DO METABOLISMO DO CÁLCIO E DO FOSFATO
Os hormônios vitamina D (calcitriol) e PTH regulam a absorção intestinal de Ca++ e Pi e a liberação deles na circulação após a reabsorção óssea.
2.1 Papéis do cálcio e fosfato na fisiologia celular:
O Ca++ circulante está sob controle hormonal e sua concentração é mantida entre 8,5 e 10,5 mg/dL. Uma hipo ou hipercalcemia podem causar alteração fisiopatológicas, como disfunções neuromuscular, nervosa, insuficiência renal, calcificação de tecidos moles e doenças ósseas.
Um dano tecidual pode causar hiperfosfatemia e gerar uma hipocalcemia aguda.
2.2 Regulação hormonal:
Hormônios calciotrópicos  PTH e 1,25-dihidroxivitamina D
· PTH
É hipercalcemiante.
Tem como alvos primários os ossos e os rins.
Estimula a produção da 1,25-dihidroxivitamina D através de uma alimentação anterógrada.
Sua liberação pelas glândulas paratireoides é estimulada pela baixa concentração de cálcio no sangue através dos receptores sensíveis ao Ca++ (CaRS) presentas nas células principais da glândula.
Sua produção é controlada no nível da trascrição do gene por um elemento de resposta ao cálcio. A vitamina D também atua inibindo o gene do PTH.
Receptor do PTH  está expresso nos osteoblastos e nos túbulos proximais e distais dos rins.
· VITAMINA D
Inicialmente é um pró-hormônio que precisa sofrer hidroxilações para se tornar ativo.
Atua na absorção de Ca++, de Pi pelo intestino delgado, regula a remodelagem óssea e a reabsorção renal de Ca++ e Pi.
Os raios UV-B converte a 7-de-hidrocolesterol em vitamina D nas camadas basais da pele. A vitamina D é, então, transportada na corrente sanguínea até o fígado, onde sofrerá hidroxilação transformando-se em 25- hidroxivitamina D. Ao passar pelos túbulos proximais dos rins, a segunda hidroxilação transforma a 25- dihidroxivitamina D na sua forma ativa, o calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D).
2.3 Regulação da concentração de Ca++ e Pi pelo intestino delgado e osso
· INTESTINO DELGADO
A absorção de cálcio é estimulada pela 1,25-dihidroxivitamina D, logo, essa absorção é mais eficaz quando há um declínio do Ca++ proveniente da ingestão alimentar.
O Ca++ é absorvido no duodeno e no jejuno por três vias  via transcelular regulada pelo Ca++; via transcelular regulada por hormônios; via paracelular passiva.
O movimento do Ca++ do lúmen para o enterócito é favorecido pelos gradientes químico e elétrico, e é facilitado pelos canais de cálcio da porção apical das células epiteliais (TRPV5 e TRPV6).
No interior da célula, o Ca++ liga-se à calbindina-D9k, que mantém o gradiente de concentração favorável, além de participar do transporte do íon da região apicalpara a basolateral.
O cálcio é transportado na membrana basolateral contra um gradiente eletroquímico pela cálcio-ATPase da membrana plasmática (PMCA). O Na+-Ca++ trocador de sódio/cálcio (NCX) também contribui com esse movimento.
A 1,25-dihidroxivitamina D estimula a expressão de todos os componentes envolvidos na absorção do cálcio pelo intestino delgado.
O Pi que é absorvido pelo jejuno está sob um controle hormonal fraco exercido pela 1,25-dihidroxivitamina
D.
O transporte através da borda em escova do Pi da região apical, é mediado pelo co-transpotador de Na+-Pi
(NTP2).
· OSSOS
Os processos de formação de osso (acreção) e de reabsorção de osso estão em equilíbrio.
A remodelagem óssea pode ocorrer em prol de um ganho ou perda de Ca++ e Pi no sague. Esse processo é sensível à atividade física, à dieta, à idade e à regulação hormonal.
2.4 Fisiologia óssea:
A remodelagem óssea envolve  a destruição do osso pré-formado com a liberação para o sangue de Ca++, Pi e fragmentos hidrolisados da matriz proteinácea (osteoide); uma nova síntese de osteoide no local da reabsorção e a subsequente calcificação do osteoide.
A remodelagem óssea ocorre continuamente e envolve células ósseas chamadas de unidades básicas multicelulares.
As células da remodelagem óssea são divididas em duas classes - a das células que promovem a formação de osso (osteoblastos) e a das células que promovem a reabsorção de osso (osteoclastos).
Osteoblastos  expressam fatores que induzem a diferenciação de células da linhagem dos monócitos/macrófagos em osteoclastos e, em seguida, ativam a função desses osteoclastos; liberam o fator estimulador de colônias de monócitos (M-CSF), que induz os primeiros processos de diferenciação dos precursores dos osteoclastos.
O M-CSF também atua em conjunto com outro fator, o RANKL (ligante do receptor ativador do NF-κB), para promover a osteoclastogênese. O RANKL liga-se ao seu receptor RANK situado nas membranas dos precursores dos osteoclastos e induz a osteoclastogênese. Esse processo envolve o agrupamento e a fusão de vários precursores dos osteoclastos e dá origem a um único osteoclasto multinucleado.
A área da membrana do osteoclasto voltada para o osso adere a ele selando completamente a superfície.
Em seguida essa área da membrana secreta enzimas hidrolíticas e HCl. O microambiente rico em enzimas ácidas dissolve os cristais calcificados, liberando dessa forma Ca++ e Pi para o sangue.
Depois, os osteoclastos recebem um sinal diferente dos osteoblastos vizinhos. Esse sinal é a osteoprotegerina (OPG), que age como um receptor chamariz solúvel do RANKL. Como consequência, o sinal pró-osteoclástico proveniente dos osteoblastos é interrompido.
Durante a formação óssea, os osteoblastos adjacentes migram para a área que sofreu reabsorção (que foi esvaziada pelos osteoclastos) e começam a depositar osteoide. Alguns dos componentes do osteoide promovem a sua calcificação, um processo que remove Ca++ e Pi do sangue.
À medida que os osteoblastos são circundados por osso e ficam aprisionados dentro dele, transformam-se em osteócitos que repousam no interior de pequenos espaços denominados lacunas haversianas. Os osteócitos permanecem interligados por processos celulares que correm dentro de canalículos formando junções comunicantes com os processos celulares adjacentes.
As novas camadas concêntricas de osso, junto com os osteócitos interconectados e o canal central, são chamadas coletivamente de ósteon.
O receptor do PTH/PTHrP está expresso nos osteoblastos, mas não nos osteoclastos. Por essa razão, o PTH estimula diretamente a atividade osteoblástica e estimula indiretamente a atividade osteoclástica por meio de fatores parácrinos derivados dos osteoblastos (M-CSF, RANKL).
A administração intermitente de doses baixas de PTH promove a sobrevida e as funções anabólicas ósseas dos osteoblastos, aumenta a densidade óssea e reduz o risco de fraturas. A regulação da remodelagem óssea pelo PTH requer níveis normais de 1,25-di-hidroxivitamina D.
O VDR está expresso nos osteoblastos, e também são necessários níveis normais de 1,25-di- hidroxivitamina D para que a produção de osteoide e sua calcificação ocorram de maneira harmoniosa.
2.5 Regulação fisiológica integrada do metabolismo do Ca++/Pi:
· RESPOSTA DO HORMÔNIO PARATIREOIDEO E DA 1,25-DIHIDROXIVITAMINA D A UM ESTÍMULO HIPOCALCÊMICO
Uma [Ca++] baixa no sangue, detectada pelos CaSR, estimula a secreção de PTH. Nos rins, o PTH aumenta a reabsorção de Ca++.
A hipocalcemia também estimula a reabsorção de Ca++ ao ativar os CaSR e, em menor grau, ao elevar os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D.
O PTH inibe o NPT2, aumentando dessa forma a excreção de Pi. A perda relativa de Pi eleva a [Ca++] no sangue.
Nos ossos, o PTH estimula os osteoblastos a secretar o RANKL, que por sua vez aumenta a atividade osteoclástica e produz um aumento da reabsorção óssea e a liberação de Ca++ e Pi para o sangue.
Em uma etapa posterior e mais lenta da resposta à hipocalcemia, o PTH e a baixa [Ca++] estimulam diretamente a expressão da 1α-hidroxilase (CYP1α) no túbulo proximal renal, aumentando dessa forma os níveis de 1,25-dihidroxivitamina D.
No intestino delgado, a 1,25-dihidroxivitamina D estimula a absorção de Ca++.
Esses mecanismos envolvem o aumento da expressão dos canais de Ca++ TRPV5 e TRPV6, da calbindina-D9k e da PMCA.
A 1,25-dihidroxivitamina D também estimula a liberação de RANKL pelos osteoblastos, o que amplifica o efeito do PTH. Juntamente com os CaSR, tem um papel central no mecanismo de retroalimentação negativa (o PTH elevado estimula a produção de 1,25-di-hidroxivitamina D, a qual inibe a expressão do gene do PTH direta e indiretamente ao regular positivamente os CaSR). Também inibe a atividade da 1α-hidroxilase renal enquanto aumenta a atividade da 24-hidroxilase. Assim, quando a [Ca++] no sangue retorna ao normal, a secreção de PTH e a atividade da 1α-hidroxilase diminuem.
· REGULAÇÃO EXERCIDA PELOS HORMÔNIOS ESTEROIDES GONADAIS E ADRENAIS
O estradiol-17b possui efeitos anabólicos e calciotrópicos sobre os ossos e estimula a absorção intestinal de Ca++.
O E2 é também um dos reguladores das funções osteoblástica e osteoclástica.
O estrógeno promove a sobrevida dos osteoblastos e a apoptose dos osteoclastos, favorecendo desse modo a formação óssea em detrimento da reabsorção.
Os andrógenos também têm efeitos anabólicos e calciotrópicos ósseos, embora alguns desses efeitos sejam resultantes da conversão periférica da testosterona a E2.
Ao contrário dos esteroides gonadais, os glicocorticoides (ex: cortisol) promovem a reabsorção óssea e a perda renal de Ca++ e inibem a absorção intestinal de Ca++.