Coagulação e alterações da hemostasia

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Coagulação e alterações da hemostasia
Prof.ª Elen de Oliveira     Prof.ª Ana Sheila Cypriano Pinto Campos
Descrição
Hemostasia: etapas de coagulação, principais patologias e diagnóstico
diferencial.
Propósito
Compreender a hemostasia, suas etapas, as alterações hemostáticas,
bem como o diagnóstico laboratorial é essencial para identificar as
principais alterações hemostáticas de importância clínica e auxiliar a
conclusão diagnóstica do paciente.
Preparação
Tenha em mãos um dicionário médico on-line para pesquisar as
doenças que aparecem ao longo do conteúdo.
Objetivos
Módulo 1
Hemostasia
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Descrever os processos da hemostasia e os principais testes de
diagnóstico diferencial da hemostasia.
Módulo 2
Alterações da hemostasia
Descrever os aspectos clínicos das principais alterações da
hemostasia.
Introdução
Quando estudamos a hematopoese normal, aprendemos que as
plaquetas são fragmentos celulares derivados de grandes células
multinucleadas situadas na medula óssea: os megacariócitos. A
sobrevida desses fragmentos no sangue periférico varia em torno
de oito dias e estima-se que sejam produzidas, em média, 30.000
novas plaquetas por dia.
As plaquetas são peças fundamentais no processo de
hemostasia primária, a qual engloba desde a adesão das
plaquetas no endotélio lesado e a agregação, até a completa
reparação tecidual.
Assim, ao longo deste conteúdo, entenderemos como acontece a
coagulação sanguínea, importante para manter a hemóstase e
suas etapas. Entenderemos as principais alterações quando
ocorre a quebra da hemostasia primária e secundária, abordando
também os aspectos clínicos e laboratoriais.

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1 - Hemostasia
Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever os processos da hemostasia e os
principais testes de diagnóstico diferencial da hemostasia.
Introdução à hemostasia
A hemostasia é o conjunto de fenômenos biológicos que ocorre em
resposta imediata a lesões, com o objetivo de deter a hemorragia pela
formação e posterior dissolução do coágulo, com restabelecimento do
fluxo sanguíneo e reparação tecidual.
Esquema dos processos envolvidos na hemostasia.
Quando pensamos sobre hemostasia, várias dúvidas podem surgir:
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Como acontece o início do processo de coagulação?
Como interromper o processo de formação do trombo?
Como manter o trombo (ou tampão) aderido no local da lesão?
O que fazer depois, quando o tecido lesionado já estiver reparado?
Antes de respondermos a essas perguntas, devemos ressaltar que os
processos envolvendo a hemostasia acontecem quase de forma
simultânea. Entretanto, para facilitar e compreendermos melhor cada
etapa do processo, a hemostasia costuma ser dividida em três partes:
Hemostasia primária
Acontece a vasoconstrição local, adesão e agregação plaquetária, com
formação de um tampão plaquetário inicial.
Hemostasia secundária
Acontecem reações em cascata resultando na formação de um coágulo
estável.
Fibrinólise
Acontece a dissolução do coágulo estável, pela ação de uma enzima
proteolítica e restauração do fluxo sanguíneo.
Em linhas gerais, a hemostasia é resultante do equilíbrio entre agentes
anticoagulantes e pró-coagulantes. Os atores envolvidos nesse
processo são basicamente as plaquetas, os vasos sanguíneos, os
fatores de coagulação e as proteínas da fibrinólise.
Já que todos os elementos essenciais para o processo de formação do
coágulo estão próximos, então, corremos o risco de ter formação de
coágulos de forma disseminada no leito vascular?
Resposta
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A resposta para essa pergunta é, fisiologicamente, não. Para que se
inicie o processo de coagulação, alguns fatores precisam ser ativados.
Para que essa ativação ocorra, é preciso ter contato e interação com
componentes que não estão expostos normalmente na face interna dos
vasos sanguíneos, ou seja, somente com alguma injúria vascular (ou
alterações bioquímicas) é que essas moléculas são expostas e iniciam
o processo de ativação da adesão e agregação plaquetária e de cascata
de coagulação.
Antes de começarmos a estudar o processo da hemostasia, é
necessário ressaltar que o endotélio vascular representa um papel
fundamental, uma vez que é responsável pelas características não
trombogênicas da superfície interna do vaso, além de ser o secretor de
substâncias como a prostaciclina (PGI2), que atua na vasodilatação,
desempenhando função antiagregante das plaquetas. Ou seja, caso haja
remoção do endotélio, ou alguma exposição do sangue à região
subendotelial, já pode ocorrer a ativação das plaquetas e,
posteriormente, a cascata de coagulação.
Observe um esquema que mostra a importância do endotélio para
iniciar ou evitar a coagulação.
Esquema demonstrando a célula endotelial como uma barreira para ativação da cascata da
coagulação.
É importante ressaltar que o endotélio pode ser comprometido por
alguns quadros, como hipertensão, altos níveis de LDL, diabetes e
tabagismo, aumentando a probabilidade de adesão das plaquetas ao
endotélio lesionado!
Hemostasias primária e secundária
Hemostasia primária
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A hemostasia primária representa o início do processo desencadeado
pela lesão vascular, seja ela física, química ou biológica. Essa injúria
vascular promove de maneira quase imediata a vasoconstrição local,
alterando a permeabilidade vascular e dilatando os vasos vizinhos, na
tentativa de direcionar o fluxo sanguíneo para os ramos colaterais e
diminuir o fluxo na região lesionada. Com a permeabilidade vascular
alterada, há formação de edema intersticial.
A hemostasia primária depende basicamente das
plaquetas e dos vasos sanguíneos, sendo um
mecanismo inicial capaz de deter temporariamente o
sangramento. O papel das plaquetas pode ser dividido
em subfunções: adesão (plaqueta—parede vascular),
agregação (plaqueta-plaqueta), liberação e
amplificação.
De início, as plaquetas são atraídas pelas fibras de colágeno que ficaram
expostas na lesão. Conforme as plaquetas vão aderindo ao local, inicia-
se a formação de um tampão, cujo objetivo é reter o extravasamento
sanguíneo de maneira imediata e transitória.
A adesão plaquetária é inicialmente mediada pela ligação da
glicoproteína Ia (GPIa) diretamente ao colágeno e da glicoproteína Ib
(GP Ib) ao subendotélio, intermediado pelo fator von Willebrand
(VII:vWF).
Com isso, as plaquetas tornam-se ativadas e liberam seu conteúdo
granular, assim como expõem as glicoproteínas IIa/IIb, que também se
ligam ao fator von Willebrand e promovem a agregação plaquetária.
Fator von Willebrand (VII:vWF)
A maior parte do fator é continuamente secretada pelo endotélio e uma
pequena parte é armazenada nos corpúsculos de Weibel-Palade.
Esquema da adesão plaquetária.
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Fazem parte do conteúdo granular liberado pelas plaquetas: cálcio,
serotonina, ADP e enzimas proteolíticas. O ADP, em específico, está
envolvido na ativação, assim como na agregação plaquetária, tornando
o tampão plaquetário mais consistente e atraindo mais plaquetas, que
também se tornam ativadas e liberam seus conteúdos granulares,
incluindo o ADP, amplificando o sinal.
Em contato com o colágeno, as plaquetasativam as fosfolipases de sua
membrana que, por sua vez, atuam em cascata culminando na
transformação e liberação de tromboxano A2 (TXA2), pela ação da
tromboxano sintetase. A TXA2 é liberada da plaqueta e, além de atuar
como agente de agregação plaquetária, auxilia na vasoconstrição local.
Mas qual é a importância da vasoconstrição no local?
Resposta
Com a vasoconstrição, há a diminuição do fluxo sanguíneo e,
consequentemente, maior possibilidade de interação entre os fatores de
coagulação que fazem parte da hemostasia secundária.
Hemostasia secundária
Diferentemente da hemostasia primária, a intenção da hemostasia
secundária é que seu produto final seja mais eficaz e duradouro. De
maneira geral, a hemostasia secundária consiste na conversão de
fibrinogênio (proteína solúvel presente no plasma) em fibrina (polímero
insolúvel) mediada pela enzima trombina. Essa fibrina formada é
essencial para consolidar o tampão plaquetário.
Podemos pensar na coagulação em si como uma cascata de reações
químicas sequenciais de conversão de proenzimas em enzimas
ativadas, chamadas de fatores de coagulação. Veja o quadro com os
fatores que participam da coagulação:
Número do Fator Nome descritivo Forma ativa
I Fibrinogênio
Subunidade d
fibrina
II Protrombina Serino-proteas
III Fator tecidual Receptor/cofat
V Fator lábil Cofator
VII Proconvertina Serino-proteas
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Número do Fator Nome descritivo Forma ativa
VIII
Fator anti-
hemofílico
Cofator
IX Fator Christmas Serino-proteas
X Fator Stuart-Prower Serino-proteas
XI
Antecedente da
tromboplastina
plasmática
Serino-proteas
XII
Fator estabilizador
da fibrina
Pré-calicreína
HMWK
Transglutamina
Serino-proteas
Cofator
Fatores de coagulação.
Extraída de HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H., 2013, p. 322.
Os fatores de coagulação envolvidos na hemostasia secundária são
basicamente produzidos pelas plaquetas, pelo tecido conjuntivo local,
ou são proteínas plasmáticas sintetizadas no fígado e que circulam na
forma inativa, como fatores II, VII, IX e X. Esses fatores dependem de
vitamina K para desempenhar suas funções.
Modelos de coagulação
Atualmente, existem dois modelos propostos para o sistema de
coagulação: O modelo clássico da coagulação e o modelo baseado em
superfícies celulares.
Modelo clássico da coagulação
Fazem parte do modelo clássico as vias intrínseca, extrínseca e
comum. As vias intrínseca e extrínseca convergem para a ativação de
protrombina em trombina – via comum. Todo esse processo acontece
de maneira muito rápida e praticamente simultânea. Podemos dizer que
a geração de trombina, proveniente de lesão tecidual, ocorre em duas
“ondas”:
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1ª onda
Para a iniciação da
coagulação, na qual
concentrações bem
baixas de trombina são
formadas – via
extrínseca.
2ª onda
Para amplificação da
cascata e formação de
concentrações maiores
de trombina – via
intrínseca.
Agora, é muito importante que você acompanhe a explicação prestando
atenção na imagem que representa o modelo clássico da cascata de
coagulação. Vamos juntos?
Esquema da cascata de coagulação dividida em duas vias. Foco na vía extrínseca.
Via extrínseca
Precisa de uma sinalização que não se encontra normalmente
disponível na luz do vaso, que é o fator tecidual (FT -
tromboplastina tecidual). Esse fator tecidual é liberado quando
o tecido é lesionado, formando um complexo com o fator VII,
mediado por íons e cálcio. O complexo VIIa + FT irá agir sobre o
fator X, estimulando sua ativação (fator Xa), que, por sua vez,
ao ligar-se ao cofator Va, agirá na conversão da protrombina
em trombina (II – IIa).
Esquema da cascata de coagulação dividida em duas vias. Foco na via intrínseca.
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Via intrínseca
É a mais lenta, pois começa com o fator XII ligando-se ao
colágeno subendotelial (exposto após a lesão tecidual), ou
seja, sendo uma ativação por contato; com isso, tem-se o fator
XII ativado (XIIa). Em sequência, a pré-calicreína e o
cininogênio irão interagir com o fator XI, ativando-o (XIa), que,
por sua vez, será o fator responsável por ativar o fator IX (IXa).
O fator IXa em contato com o fator VIIIa ativa o fator X (Xa),
que, em conjunto com o Va, irá ativar o fator II em IIa
(protrombina em trombina), culminando na transformação de
fibrinogênio em fibrina.
Com a caracterização das vias intrínseca, extrínseca e comum tornou-se
mais compreensível a coagulação, assim como foi possível realizá-la in
vitro.
Qual é a importância de tentar mimetizar a coagulação
in vitro?
Ao conhecermos o passo a passo da ativação e o efeito em cascata,
podemos identificar problemas na cascata de coagulação de pacientes
com patologias específicas e possíveis mutações nesse processo, a
partir da monitorização laboratorial.
Entretanto, com o avanço dos estudos nessa área, e após uma grande
coleção de observações clínicas in vivo, especula-se que a cascata de
coagulação talvez não siga fielmente o modelo clássico, uma vez que
algumas alterações não conseguem ser explicadas pela via intrínseca
desse modelo. Surgiu, então, espaço para a proposta de um novo
modelo para explicar o processo da coagulação.
Modelo baseado em superfícies celulares
Com base no modelo clássico, e com o avanço dos estudos na área,
hoje em dia acredita-se que, além dos fatores de coagulação e das
plaquetas, a coagulação seja um processo mais amplo e diversificado,
incluindo componentes celulares e moleculares. Além disso, tem-se
suspeitado cada vez mais que a cascata de coagulação não siga vias
tão lineares, mas vias com comunicações intermediárias.
Nesse novo modelo, acredita-se que o complexo VIIa + FT da via
extrínseca do modelo clássico também possa atuar na ativação da via
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intrínseca, e que a trombina pode se comportar como ativadora
fisiológica do fator XI. Dessa forma, as fases iniciais induzidas pelo
contato não seriam mais tão essenciais.
No novo modelo, o maior desencadeador da
hemostasia seria o complexo VIIa + FT, que ocorre em
três fases concomitantes: iniciação, amplificação e
propagação.
Observe as etapas desse modelo:
Representação do modelo de coagulação baseado em superfícies celulares compreendendo as
fases de iniciação, amplificação e propagação. Fator tecidual (FT); ativado (a).
Veja a seguir um pouco mais sobre cada etapa.
Refere-se ao processo de coagulação sanguínea, que se inicia
com a exposição e interação das células sanguíneas com o fator
tecidual, de provável origem de lesão vascular e/ou ativação
endotelial. Uma vez formado o complexo VIIa + FT, o fator X será
ativado (Xa), e atuará ativando o cofator V. Além disso,
paralelamente, irá formar um novo complexo com o fator Va.
Esse complexo XaVa irá converter a protrombina em trombina.
Iniciação 
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Compreende um processo que pode ocorrer por vários caminhos
de ativação em paralelo, incluindo a ativação e a agregação de
mais plaquetas. Alguns desses caminhos ocorrem a partir da
trombina liberada no processo de iniciação, que ativa diferentes
fatores, como V, VIII e XI. Acredita-se que o fator von Willebrand
seja clivado pela trombina para liberar o fator VIIIa. Diante desse
panorama, a plaqueta ativada irá apresentar os fatores Va, VIIa e
IXa em sua superfície celular, amplificando o sinal.
Na fase de propagação, o complexo IXa + VIIIa ativa o fator X,
que, juntamente com o fator Va, forma o complexoprotrombina,
aumentando as quantidades de trombina, convertendo
fibrinogênio em fibrina e também ativando o estabilizador da
fibrina, fator XIII, formando o coágulo de fibrina.
Atenção!
O fator Xa está presente na superfície celular; caso se dissocie, ele é
imediatamente inativado pela antitrombina III.
Fibrinólise
O sistema fibrinolítico tem por função realizar a fibrinólise, processo
pelo qual um coágulo de fibrina é destruído. O funcionamento desse
sistema deve estar em equilíbrio com a coagulação, permitindo o
retorno da circulação do sangue no vaso restaurado.
Para que ocorra a fibrinólise, duas vias de ativação são importantes: a
intrínseca e a extrínseca. A mais relevante delas é a via extrínseca, pois
por meio dela ocorre a ativação de TPA (ativador tecidual do
plasminogênio), que é liberado pelas células endoteliais. O TPA atua
convertendo o plasminogênio (presente dentro da rede de fibrina) em
plasmina, proteína responsável pela lise da rede de fibrina.
Amplificação 
Propagação 
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Representação esquemática do sistema fibrinolítico.
Como o plasminogênio foi parar dentro da rede de fibrina?
Os fatores envolvidos na fibrinólise começam a ser sintetizados desde o
início da hemostasia, justamente com o objetivo de lisar a rede de
fibrina e restabelecer o fluxo sanguíneo local e o tecido lesionado.
O TPA é liberado logo após estímulos como traumatismo, exercício e
estresse emocional; entretanto, para que não aconteça uma resposta
exacerbada de fibrinólise, existe a antiplasmina. Essa proteína está
presente no plasma e se liga à plasmina em excesso. Além desse papel,
ela também é capaz de quebrar o fibrinogênio e/ou fibrina, gerando os
produtos de degradação da fibrina (PDF), que normalmente são
removidos pelo fígado. Se, por acaso, a produção de PDF for maior que
a capacidade de remoção, eles podem se acumular e interferir na
polimerização da fibrina, consequentemente atrapalhando a
coagulação.
Passo a passo da hemostasia
Imagine uma situação hipotética para revermos juntos o passo a passo
da hemostasia!
Uma pessoa caminhando pisou em um objeto pontiagudo,
furou o pé e começou a sangrar.
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Com o machucado, ocorreu uma lesão na parede do vaso:
A lesão vascular inicia o processo de coagulação com a
ativação dos fatores de coagulação.
Ao final da cascata de coagulação, temos a conversão da
protombina em trombina e a adesão plaquetária libera
mediadores.
A trombina ativa a conversão de fibrinogênio em fibrina que,
junto à agregação plaquetária, leva à formação do trombo.
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Em seguida, temos a fibrinólise, ou seja, a dissolução do
coágulo estável, pela ação de uma enzima proteolítica e a
restauração do fluxo sanguíneo.
Ao final do processo, temos o restabelecimento do fluxo
sanguíneo e do tecido lesionado.
Diagnóstico laboratorial
Diagnóstico diferencial das hemostasias
O objetivo do diagnóstico diferencial é tentar identificar as causas das
alterações na hemostasia. De maneira geral, os testes podem ser
funcionais ou imunológicos. Os testes funcionais levam em
consideração a atividade da proteína a ser testada, com base nos
métodos coagulométricos e amidolíticos. Já os testes imunológicos
avaliam a presença de um possível anticorpo específico, pelas técnicas
de imunoeletroforese ou ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay).
Atenção!
De maneira geral, os exames para avaliar a hemostasia pedem, como
padrão, um jejum de quatro horas. É fundamental que seja feita uma boa
anamnese em relação à utilização de medicamentos. Além disso, a
coleta precisa acontecer sem intercorrências: o garroteamento deve ser
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leve e breve para não ativar as plaquetas, e os tubos utilizados podem
ser de citrato de sódio ou EDTA, a depender do exame a ser realizado.
Antes de começarmos a ver o que cada patologia apresenta como
alteração nos exames laboratoriais, vamos repassar os principais testes
laboratoriais que avaliam a hemostasia.
Para avaliação da hemostasia primária, secundária e fibrinólise, os
exames mais rotineiros são:
Hemostasia primária
Contagem de plaquetas – número de plaquetas e volume
plaquetário.
Tempo de sangramento (TS) – avaliação global da
hemostasia primária.
Agregação plaquetária – resposta plaquetária a agentes
agonistas.
Fator de von Willebrand – diagnóstico da doença de von
Willebrand.
Hemostasia secundária
Tempo de protrombina (TP) – avaliação dos fatores VII, X,
II e fibrinogênio;
Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) –
avaliação dos fatores XII, XI, IX, VIII, X, II e fibrinogênio;
Dosagem de fibrinogênio – avaliação de fibrinogênio;
Dosagem dos fatores – avaliação de fatores específicos.
Contagem de plaquetas
Os valores de referência de plaquetas podem variar ligeiramente entre
os laboratórios de acordo com o método adotado, mas podemos
considerar os seguintes valores aproximados:
Normal
150.000 – 450.000 plaquetas/mm3.
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Limiar hemorrágico
100.000 plaquetas/mm3.
Limiar hemorrágico espontâneo
50.000 plaquetas/mm3.
Limiar hemorrágico cerebral espontâneo
2.000 plaquetas/mm3.
Em uma contagem de plaquetas inicial, normalmente, utiliza-se o tubo
de coleta contendo anticoagulante EDTA. Caso o resultado seja abaixo
do normal, deve-se solicitar nova amostra em tubo de citrato de sódio.
Além disso, ao quantificar poucas plaquetas, é importante recorrer à
hematoscopia para verificar a presença de satelitismo plaquetário,
macroplaquetas ou agregados plaquetários na amostra.
Esfregaço de sangue periférico com excesso de plaquetas grandes (seta).
Tempo de sangramento
Esse teste tem por objetivo verificar quanto tempo demora para que o
sangramento iniciado cesse. Um dos métodos existentes é o Duke,
realizado a partir de uma incisão pequena, de 1mm de profundidade,
feita no lóbulo auricular com auxílio de uma agulha descartável. O
técnico seca o local da incisão a cada 30 segundos, até que a
hemorragia pare. Esse não é um teste muito sensível, sendo detectado
um TS prolongado somente em casos mais graves.
Para uma maior sensibilidade do TS, o método de Ivy é mais indicado.
Trata-se de um teste realizado no antebraço, com manguito de
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esfigmomanômetro inflado a 40mm de mercúrio, sendo realizados de 1
a 3 cortes com lâmina especial.
Atenção!
O valor do TS só possui significado clínico se for um TS prolongado (>5
minutos), ou seja, acima do tempo esperado, que pode ocorrer por
deficiência quantitativa ou qualitativa de plaquetas ou por uso excessivo
de certos medicamentos como AAS (ácido acetilsalicílico).
Agregação plaquetária
O método baseia-se na formação de agregados plaquetários frente a um
agente agregante. Tal medição é feita em um equipamento chamado
agregômetro, fundamentado na espectrofotometria, e avalia a luz que
consegue ser transmitida através da amostra.
Vários agonistas (substâncias capazes de ativar a agregação
plaquetária) podem ser utilizados, entre eles: adenosina difosfato (ADP),
trombina, colágeno, adrenalina. O resultado desse teste é expresso em
percentual.
Comentário
Veja as etapas do teste de agregação plaquetária em pacientes com
plaquetas normais e observe que, após a utilização do agonista, a
transmitância aumenta. Entretanto, é importante ressaltar que amedida
da transmitância deve ser feita antes e depois da adição do agonista,
como medida de comparação.
Vamos entender por quê?
 1
Antes de colocar o agonista a amostra fica turva e a
passagem de luz pela amostra é pequena. Na
imagem você verá um teste de agregação
plaquetária de uma amostra sem o agonista.
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 2
Em pacientes normais, a presença do agonista
provoca a agregação ou aglutinação plaquetária (no
caso da utilização da ristocetina), possibilitando
maior passagem de luz e maior transmitância. Na
imagem você percebe que após a adição do
agonista, temos uma maior transmitância, ou seja,
uma maior passagem da luz.
 3
Com o passar do tempo, há maior agregação e
aglutinação plaquetária e, assim, maior
transmitância. Na imagem você verá que ao longo
do tempo, há aumento da transmitância.
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Já em paciente com deficiência no fator de von Willebrand, na presença
de um agente agonista, essa aglutinação não acontece e não há
variação na transmitância antes e depois da utilização do agonista.
Caso a suspeita seja de doença de von Willebrand ou púrpura de
Bernard-Soulier, patologias que estudaremos a seguir, realiza-se o teste
com ristocetina, pois essa substância não é um agente agregante
plaquetário, mas induz a aglutinação na presença do fator von
Willebrand e da glicoproteína Ib na membrana da plaqueta.
Tempo de protrombina (TP)
O tempo de protrombina tem por objetivo determinar o tempo de
formação do coágulo de fibrina após a adição do fator tecidual (FT) e de
cálcio. Assim, seriam avaliadas a via extrínseca e a via comum do
modelo clássico. Como a avaliação era muito subjetiva, criou-se um
índice para tentar padronizá-la.
O índice de sensibilidade internacional (ISI) é utilizado
para padronizar o teste, e calcula-se uma razão (INR)
entre o TP do padrão e do paciente.
Em um TP encurtado, podemos pensar em uso de anticoncepcionais
orais no caso de mulheres, uso de barbitúricos, entre outras causas. Em
situações de TP prolongado, com razão > 1,2, podemos pensar em
alguma deficiência de fator(es) da via extrínseca e comum, alterações
hepáticas, deficiência de vitamina K, uso de anticoagulantes, entre
outros.
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Esquema dos parâmetros avaliados no TP.
Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa)
O tempo de tromboplastina parcial ativado tem por objetivo a
determinação do tempo de coagulação do plasma após a adição de um
ativador de contato, ou seja, nesse teste são avaliados os fatores que
estão nas vias intrínseca e comum. O resultado também tem caráter
comparativo ao padrão utilizado.
Esquema dos parâmetros avaliados no TTPa.
Em caso de TTPa prolongado, podemos pensar em deficiência dos
fatores da via intrínseca e via comum, uso de heparina e
anticoagulantes orais, deficiência de vitamina K, entre outros. O TTPa
encurtado não apresenta significado clínico relevante. Nesse teste,
podemos suspeitar inicialmente de hemofilia, uma vez que temos a
avaliação da presença/atuação dos fatores VIII (relacionado à hemofilia
A) e IX (relacionado à hemofilia B). A hemofilia cursa com sangramentos
prolongados e repetidos, principalmente nas articulações e músculos,
resultando em dor, limitação funcional e atrofia muscular.
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Paciente com hemofilia A – hemorragia na nádega esquerda.
Tempo de trombina (TT)
O tempo de trombina tem por objetivo avaliar o tempo de coagulação
após adição de trombina ao plasma puro do paciente. Nesse caso, a
avaliação seria referente à concentração do fibrinogênio e à presença de
inibidores de formação de fibrina.
Saiba mais
Caso o TP, o TTPa ou o TT estejam alargados, deve-se realizar uma
contraprova misturando o plasma do paciente com plasma normal.
Caso o tempo de trombina permaneça igualmente prolongado,
provavelmente esse resultado se deve à presença de inibidor; caso seja
corrigido o tempo prolongado com a mistura dos plasmas, é mais
provável ser uma deficiência de fator.
Dosagem de �brinogênio
A dosagem de fibrinogênio baseia-se no teste que utiliza plasma com
alta concentração de trombina e avalia o tempo de coagulação por
densidade óptica do coágulo.
Dosagem dos fatores
A dosagem dos fatores pode ser realizada de maneira individualizada,
utilizando-se um plasma padrão deficiente do fator em específico, e com
consequente TP ou TTPa prolongado que, ao misturar com o plasma
com suspeita da deficiência do paciente, irá permanecer prolongado,
indicando que o paciente também tem deficiência de tal fator; ou poderá
encurtar, indicando que o paciente não tem deficiência em tal fator.

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Alterações plaquetárias
Confira agora dois exemplos de doenças em que as plaquetas perdem a
sua função e como podemos diagnosticá-las pela citometria de fluxo.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Assinale a alternativa que indica de forma correta quais os
processos que compreendem a homeostasia:
A
Hemostasia primária, que corresponde à
coagulação; hemostasia secundária, que
corresponde à aglutinação; e fibrinólise.
B
Hemostasia primária, que corresponde à
coagulação, e hemostasia secundária, que
corresponde à aglutinação.
C
Hemostasia primária, que corresponde à adesão e
agregação plaquetária; hemostasia secundária, que
corresponde à coagulação; e fibrinólise.
D
Hemostasia primária, que corresponde à adesão e
agregação plaquetária; e hemostasia secundária,
que corresponde à fibrinólise.
E
Hemostasia primária, que corresponde à adesão
plaquetária; hemostasia secundária, que
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Parabéns! A alternativa C está correta.
A hemostasia compreende a hemostasia primária (vasoconstrição,
adesão e agregação plaquetária com a formação do tampão
plaquetário), a hemostasia secundária (com as reações da
coagulação, formando um coágulo estável), e a fibrinólise
(dissolução do coágulo estável e restauração do fluxo sanguíneo).
Questão 2
Vimos que a coagulação pode ser didaticamente dividida em
hemostasia primária, secundária e fibrinólise. Sobre a hemostasia
secundária, analise as afirmativas a seguir e marque a alternativa
correta.
I. A hemostasia secundária visa à resolução rápida da injúria
vascular.
II. A hemostasia secundária consiste na conversão de
fibrinogênio em fibrina mediada pela trombina.
III. Os fatores de coagulação envolvidos na hemostasia
secundária são produzidos apenas pelas plaquetas.
Parabéns! A alternativa D está correta.
corresponde à ativação plaquetária; e fibrinólise, que
corresponde à coagulação.
A II e III, somente.
B I e II, somente.
C I, somente.
D II, somente.
E III, somente.
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A alternativa II está correta. A hemostasia pode ser dividida em
primária, secundária e fibrinólise. Na hemostasia secundária,
participam os fatores de coagulação produzidos pelas plaquetas,
tecido conjuntivo local ou pelo fígado. Nessa etapa, a produção de
fibrina, a partir da conversão do fibrinogênio, mediada pela
trombina, é essencial para consolidar o tampão plaquetário e assim
produziruma resposta que seja mais eficiente e duradoura.
2 - Alterações da hemostasia
Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever os aspectos clínicos das principais
alterações da hemostasia.
Alterações das hemostasias
primárias e secundárias
As principais alterações na hemostasia, sejam por deficiência ou por
excesso hemostático, podem levar a quadros de sangramentos ou
tromboses:
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Patologias relacionadas a alterações na hemostasia.
Alterações na hemostasia primária
As alterações na hemostasia primária podem ser divididas em dois
grupos: as que ocorrem devido a alterações da integridade vascular, que
são as púrpuras vasculares, e as que apresentam alterações nas
plaquetas, seja por número, composição e/ou atividade, conhecidas
como púrpuras plaquetárias. Veja mais sobre elas a seguir.
Púrpuras vasculares
As púrpuras vasculares podem ser divididas em púrpuras primárias e
secundárias.
As púrpuras primárias possuem alterações de base, como as doenças
congênitas do tecido conjuntivo (Síndrome de Marfan), e telangiectasia
hereditária hemorrágica.
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Telangiectasia hereditária hemorrágica.
As púrpuras secundárias são desencadeadas por fatores extrínsecos,
como aumento da permeabilidade vascular (escorbuto) ou aumento da
fragilidade vascular devido a doenças metabólicas (anemia perniciosa,
por exemplo), drogas, infecções etc.
Púrpuras plaquetárias
As púrpuras plaquetárias apresentam alterações nas plaquetas, seja em
número, conhecidas como púrpuras plaquetopênicas, seja na
estrutura/funcionalidade, conhecidas como púrpuras plaquetárias não
plaquetopênicas congênitas e adquiridas.
As púrpuras plaquetopênicas (ou trombocitopênicas) são as mais
frequentes na prática clínica, associando uma diminuição do
quantitativo de plaquetas com o mau funcionamento delas, que leva a
quadros hemorrágicos. Podem ser classificadas por:
Falta de produção
Podendo ser:
Congênitas – Por exemplo, anemia de Fanconi
Adquiridas – Primárias (anemia aplásica) ou secundárias (por
infecções, drogas).
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Produção ine�caz
Podendo ser:
Congênitas – Plaquetopenia hereditária
Adquiridas – Mielodisplasias (SMD), hemoglobinúria paroxística
noturna (HPN)
Aumento da destruição
Podendo ser:
Mecanismo imune – Autoimune (PTI); aloimune (pós-
transfusional)
Mecanismo não imune – Consumo isolado de plaquetas
(vasculite); consumo associado (Veneno de cobra, neoplasias,
infecções) 
Quando o nível de plaquetas está entre 50 mil/mm3 e 100 mil/mm3
pode ocorrer manifestação clínica leve, mas, geralmente, abaixo de 50
mil/mm3 já começam a aparecer sintomas intermediários, e abaixo de
30 mil/mm3 os sintomas apresentados são mais intensos, podendo
haver hemorragias espontâneas.
As púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas congênitas são
classificadas de acordo com a sua alteração:
Alteração de membrana
Doença de Bernard-Soulier (plaquetas maiores que o normal
associadas à deficiência de glicoproteína Ib)
Trombastenia de Glanzmann (deficiência das glicoproteínas
IIb/IIIa).
Alteração das organelas de depósito
Deficiência de corpos densos: por exemplo, síndrome de Chediak-
Higashi
Deficiência dos grânulos alfa: síndrome de plaqueta cinza
Deficiência de corpos densos e grânulos
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Alteração na síntese de tromboxano
Deficiência da ciclo-oxigenase
Deficiência do tromboxano sintase
Outras alterações
Deficiência de hexoquinase
Alterações do tecido conjuntivo
As púrpuras plaquetárias não plaquetopênicas adquiridas são
classificadas em:
Secundária a síndromes
Leucemias
Mielodisplasias, entre outras
Alteração adquirida de depósitos
Coagulação intravascular disseminada
Queimaduras graves
Drogas, entre outras
Alterações na hemostasia secundária
As alterações na hemostasia secundária, ou seja, no mecanismo de
coagulação, podem ser subdivididas em:
Alterações congênitas
Hemofilias;
Doença de von Willebrand;
Deficiência dos fatores de coagulação (I, II, V, VI, VII, X, XI, XII, XIII).
Alterações adquiridas
Por defeito na síntese dos fatores;
Por inibidores adquiridos da coagulação;
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Devido a doenças no fígado;
Coagulação intravascular disseminada.
Vamos agora estudar as principais alterações na hemostasia,
começando com as alterações plaquetárias.
Púrpuras trombocitopênicas
Púrpuras trombocitopênica idiopática (PTI)
As púrpuras trombocitopênicas, também conhecidas como púrpura
trombocitopênica imunológica, autoimune ou isoimune, ocasionam
sangramentos espontâneos e hematomas, como consequência direta
da baixa concentração de plaquetas. A diminuição do número de
plaquetas está relacionada à produção de anticorpos contra antígenos
plaquetários próprios que se ligam, reconhecendo e causando a sua
destruição precoce pelo baço.
A PTI pode ser classificada quanto à faixa etária
acometida (infantil ou adulta) e quanto ao tempo de
evolução (aguda ou crônica).
A fase aguda da PTI é mais comum em crianças, que muitas vezes
apresentam uma remissão espontânea, ou seja, a reversão do quadro
pelo próprio organismo, recuperando o número de plaquetas. Quando
essa reversão não ocorre, pode evoluir para a fase crônica da doença.
Mas o que causa a PTI?
Resposta
Ainda não se sabe, por isso que originalmente ela é chamada de
idiopática. No entanto, pode ter origem primária (quando aparece de
forma isolada) ou secundária, induzida por uma doença de base, pelo
uso de drogas/medicamentos, ou ser consequência de uma
manifestação viral ou infecciosa. Os vírus mais comuns são o HIV e o
HCV (vírus da hepatite C). Além disso, a PTI também pode aparecer
após uma desordem linfoproliferativa ou lúpus eritematoso sistêmico.
A principal manifestação dessa doença são petéquias e equimoses
(manchas roxas na perna). No entanto, os sintomas são diferentes de
acordo com a fase, aguda ou crônica. A fase aguda geralmente é
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assintomática, não precisando de tratamento; contudo, o diagnóstico
clínico e laboratorial deve ser feito de modo a eliminar a possibilidade de
doenças graves como leucemias, linfomas e outras alterações
medulares.
Equimoses na pele.
O diagnóstico de PTI é realizado com base na história clínica e no
exame físico, bem como a partir do hemograma completo.
O hemograma apresenta plaquetopenia, presença de plaquetas
macrocíticas no esfregaço de sangue periférico e discretas alterações
das linhagens granulocítica e eritroide. Pode haver leucocitose com
desvio à esquerda na população neutrofílica e reticulocitose (aumento
da produção neutrofílica e aumento dos reticulócitos). Não há células
blásticas circulantes, sendo assim, é descartada a possibilidade de uma
leucemia aguda. Além disso, o diagnóstico de PTI exclui outras doenças
mais graves, como leucemias crônicas, linfomas e síndromes
mielodisplásicas.
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Esfregaço sanguíneo de um paciente com PTI mostrando plaquetas macrocíticas (setas).
O mielograma (ou a biópsia de medula) é necessário apenas para
crianças com achados clínicos e laboratoriais atípicos ou para aquelas
que não respondem ao tratamento. Embora o mielograma seja o único
exame capaz de afastar de maneira definitiva outras patologias próprias
damedula óssea, nem sempre é indicado, pois é um exame invasivo,
principalmente para o público com maior incidência de casos, o público
infantil.
O tratamento da PTI depende da gravidade do perfil da doença
apresentada pelo paciente e deve permitir o controle dos sintomas da
doença, mas não necessariamente o regresso do número de plaquetas
ao normal. As drogas utilizadas para tratamento, como os corticoides,
são potencialmente tóxicas, já que muitas delas são
imunossupressoras, aumentando o risco de infecções e de doenças
malignas.
A esplenectomia é uma alternativa viável para tratamento de pacientes
que têm PTI aguda refratária e PTI crônica com necessidade de uso
crônico de corticosteroides. Os riscos da esplenectomia incluem
aqueles do procedimento cirúrgico propriamente dito e o maior risco de
infecções subsequentes.
Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
Também conhecida como síndrome de Moschcowitz, a PTT é uma
doença rara que se instala de forma rápida e afeta tanto homens quanto
mulheres, mas principalmente mulheres entre 30 e 40 anos, podendo ser
adquirida ou hereditária.
Trata-se de uma doença hematológica clássica, na qual ocorre a
formação de microtrombos, que frequentemente levam a uma oclusão
de arteríolas e capilares da microcirculação, resultando em isquemia
nos tecidos. Diferentemente do que acabamos de ver na PTI, a PTT
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apresenta uma origem: a formação dos microtrombos, causados por
multímeros de fator von Willebrand e baixa contagem de plaquetas.
Multímeros de fator von Willebrand
Glicoproteína produzida e armazenada pelas células endoteliais e pelos
megacariócitos. Tem como função promover a adesão (fixação) das
plaquetas ao endotélio lesado. Multímeros de fator von Willebrand (gmFvW)
são armazenados nas células endoteliais (nos corpos de Weibel-Palade) e
nas plaquetas.
Como isso acontece?
Os multímeros do fator von Willebrand não são encontrados no plasma
de indivíduos normais. Sua liberação é limitada aos locais de lesão
endotelial em resposta a alguns estímulos, por exemplo, às citocinas
interleucina-8 (IL-8), ao fator de necrose tumoral (TNF-α) e à histamina.
Em condições fisiológicas, os grandes multímeros do fvW são liberados
da célula endotelial, são clivados e removidos da circulação pela enzima
ADAMTS13 (Disintegrin and metalloproteinase with eight
thrombospondin-1-like), que cliva o fator em unidades menores não
funcionais. Pacientes com ADAMTS13 ausente ou alterada apresentam
a formação de agregados plaquetários intravasculares, resultando em
trombos vasculares.
Esquema representando a fisiopatologia da PTT.
A PTT é subdividida em imunomediada (presença de anticorpos anti-
ADAMST13) e secundária, com grande liberação de gmFvW, dificultando
a degradação destes devido à saturação da enzima ADAMTS13, que
apresenta baixa concentração.
Resultado dos exames laboratoriais
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A apresentação clínica da PTT geralmente é muito variável, pois está
relacionada à localização de trombos que se formam dentro dos vasos.
Esses trombos podem causar diferentes sintomas, dependendo da sua
localização. Existe um perigo que é a presença da isquemia
microvascular no sistema nervoso, a qual pode causar cefaleias,
paresia, afasia, deterioração cognitiva e acidentes isquêmicos
transitórios.
Atenção!
Do ponto de vista clínico, o diagnóstico constitui uma combinação de
fatores, como trombocitopenia acentuada, que pode levar a hemorragias
espontâneas e equimoses, anemia hemolítica, febre, disfunção
neurológica (de uma simples dor de cabeça até o coma) e disfunção
renal (também amplamente variável).
Nos exames laboratoriais, observa-se o aumento dos níveis da lactato
desidrogenase (LDH) como marcador de isquemia tecidual e hemólise.
O exame de elementos anormais e sedimentoscopia (EAS), realizado na
urina, pode apresentar proteinúria e hematúria, o que nesse caso, é
indicativo de insuficiência renal. O hemograma apresenta baixa de
plaquetas e anemia. No sangue periférico, são observados esferócitos,
esquistócitos (eritrócitos danificados), policromasia e, algumas vezes,
eritroblastos.
Esfregaço sanguíneo de paciente com PTT, note a ausência de plaquetas e a presença de
esferócitos, policromasia e esquistócitos.
Além disso, são encontrados níveis baixos de haptoglobina, uma
glicoproteína produzida pelo fígado e que se liga irreversivelmente à
hemoglobina. Como na PTT há grandes quantidades de hemoglobina
livre devido à anemia hemolítica instalada, os níveis de haptoglobina se
esgotam. Assim, a diminuição da haptoglobina é um marcador
significativo de hemólise.
O teste direto de Coombs é negativo, os testes de coagulação, o TP,
TTPa e o fibrinogênio, apresentam-se normais.
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Saiba mais
Há também maneiras de se investigar as alterações da proteína
ADAMTS13, entretanto, os métodos laboratoriais de investigação
geralmente não estão disponíveis, principalmente em emergências. Em
situações de emergência, os sinais clínicos e os outros exames
laboratoriais são suficientes para iniciar o tratamento do paciente.
Como é o tratamento?
Como tratamento, é indicada a plasmaférese seguida da transfusão de
plasma. Além disso, são administrados corticoides e medicamentos
como o rituximabe.
Esse simples procedimento tem potencial de diminuir a mortalidade
pela doença, uma vez que corrige provisoriamente a deficiência da
enzima ADATMS13 e remove autoanticorpos patogênicos.
Plasmaférese
O sangue do paciente é retirado e colocado em um aparelho de aférese que
separa as células sanguíneas da parte líquida do sangue (plasma). O
plasma, que contém os anticorpos causadores da doença, é descartado e a
reposição do plasma retirado é feita por meio de uma transfusão.
Exemplo de procedimento de plasmaférese.
Trombastenia de Glanzmann e
Síndrome de Bernard-Soulier
Trombastenia de Glanzmann
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Em 1918, um novo tipo de púrpura foi descrito pela primeira vez, a
trombastenia de Glanzmann, uma doença autossômica recessiva
hereditária rara. Pacientes com essa doença apresentam contagem
plaquetária normal, mas com ausência ou diminuição da retração do
coágulo e um tempo de sangramento muito prolongado.
Essa patologia está relacionada a defeitos
quantitativos ou qualitativos do receptor de
fibrinogênio presente na membrana celular das
plaquetas, uma glicoproteína GIIb/IIIa (integrina
αIIbβ3).
Nas plaquetas normais, esse receptor, após a ativação plaquetária,
apresenta uma mudança conformacional e se liga a proteínas como
fibrinogênio, fator von Willebrand, fibronectina e vitronectina,
possibilitando a agregação entre as plaquetas. Assim, as alterações
nesses receptores impedem a agregação plaquetária.
Esquema mostrando a interação entre o receptor GIIb/IIIa e o fibrinogênio permitindo a agregação
plaquetária.
A doença pode ser classificada em dois tipos (I e II):
Tipo I
Representa doença
grave, com menos de
5% de glicoproteína
normal presente.
Tipo II
É um fenótipo
moderado com níveis
de glicoproteína de 10%
a 20%.
Os pacientes com essa patologia, geralmente, apresentam sangramento
de mucosas, púrpuras, sangramento gengival e nasal, e menorragia. Em

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casos mais graves, hemorragia gastrointestinal, hematúria e hemorragia
intracraniana também podem acontecer.
Como é feito o diagnóstico?
O diagnóstico é confirmado quando são encontradas plaquetas que nãoconseguem se agregar após exposição à adrenalina, ao colágeno ou
mesmo aos altos níveis de ADP, entretanto, agregam-se transitoriamente
após exposição à ristocetina.
Atenção!
Para os casos mais graves, a transfusão de concentrado de plaquetas é
necessária para controlar o sangramento. Além disso, é importante
promover a orientação educacional, a fim de que o paciente
compreenda a importância de evitar sangramentos e traumas.
Síndrome de Bernard-Soulier
Assim como a trombastenia de Glanzmann, a síndrome de Bernard-
Soulier é uma rara desordem hemorrágica autossômica recessiva, de
disfunção plaquetária com macrotrombocitopenia (circulação de
plaquetas gigantes) e sangramento. Essa patologia é marcada por
defeito quantitativo e/ou qualitativo no complexo GPIb/IX/V da
membrana plaquetária.
Qual é a função do complexo GPIb/IX/V da membrana
plaquetária?
Esse grupamento proteico possibilita a adesão da plaqueta à parede de
um vaso sanguíneo no local de uma injúria, prendendo o fator de von
Willebrand, e facilita a ação da trombina em baixas concentrações.
Esquema mostrando a agregação plaquetária.
Manifestações clínicas
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Os principais sintomas são perda de sangue, manchas roxas,
sangramento uterino intenso, hemorragia gengival e sangramento
gastrointestinal. Os episódios de sangramento mais graves estão
associados à cirurgia, extração dentária, menstruação, ao parto ou a
acidentes. Hemorragias fatais são raras.
Alguns indivíduos heterozigotos apresentam sangramento moderado,
macrotrombocitopenia leve e quantidade reduzida do complexo
GPIb/IX/V.
A síndrome de Bernard-Soulier, assim como outras
coagulopatias, é de difícil distinção apenas por suas
manifestações clínicas, sendo necessário, além de
recursos analíticos, o conhecimento sobre as
características patológicas dessa desordem rara.
O diagnóstico caracteriza-se por tempo de sangramento prolongado e
plaquetas morfologicamente aumentadas e quantitativamente
diminuídas. Além disso, o diagnóstico é confirmado quando são
encontradas plaquetas que não se agregam à ristocetina, mas se
agregam normalmente ao ADP, ao colágeno e à adrenalina.
O tratamento é feito a partir da orientação educacional, que visa
informar ao paciente a origem de seus sangramentos, a importância de
evitar traumas e de ter cuidado ao higienizar os dentes e, por fim,
aconselhar o não uso de medicações antiplaquetárias, tais como
aspirina.
Além disso, podem ser indicados procedimentos cirúrgicos como a
esplenectomia, que tem sido benéfica em caso de trombocitopenia
moderada e severa. Os demais tratamentos requerem transfusões de
concentrado de hemácias e/ou plaquetas e uso de drogas
antifibrinolíticas.
Coagulopatias
Doença de von Willebrand (DvW)
A doença de von Willebrand é uma coagulopatia de caráter autossômico
dominante, ocasionada por mutações no gene localizado no braço curto
do cromossomo 12, resultando em um defeito quantitativo e/ou
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qualitativo do fator de von Willebrand (FvW), com prejuízo na formação
do fator que leva a uma disfunção plaquetária e sangramentos. Além
disso, podemos ter uma diminuição dos níveis do fator VIII.
Como já aprendemos, o fator de von Willebrand é uma glicoproteína
produzida pelas células endoteliais e megacariócitos, presente no
plasma e nas plaquetas e que tem duas funções principais:
Formar uma ponte que permite a aderência das plaquetas na
superfície endotelial danificada, promovendo a formação do
tampão plaquetário no local da lesão endotelial.
Ligar e transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradação
proteolítica no plasma tornando-o mais estável.
A principal característica da DvW é a presença de sangramentos
excessivamente prolongados em mucosas e pele. Frequentemente, os
pacientes cursam com epistaxes (sangramento na mucosa nasal),
gengivorragias, equimoses e sangramentos após pequenos ferimentos.
Mulheres podem se queixar de menorragia e hemorragia pós-parto.
Crianças podem apresentar sangramentos após imunização de rotina e
gengivorragia após a perda da dentição primária. A história familiar
também é um dado fundamental para a avaliação, entretanto nem
sempre está presente.
Classi�cação da DvW
Pode ser classificada em três tipos diferentes:
Tipo 1
Quando a deficiência do fator é parcial.
Tipo 2
Quando apresenta uma anomalia funcional.
Tipo 3
Quando há deficiência completa do fator.
Além disso, o tipo 2 é subdividido, conforme observado no quadro
seguir:
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Subtipo
Função associada
à plaqueta
Capacidade d
ligação com o fa
VIII
2A Diminuída Normal
2B
Aumento da
afinidade para
glicoproteína Ib
Normal
2M Diminuída Normal
2N Normal Reduzida
Classificação secundária da VWD tipo 2.
Elaborado por Ana Campos.
O diagnóstico laboratorial é complexo e demanda paciência. O
hemograma completo pode indicar alterações que ocorrem na DvW,
como a anemia hipocrômica e microcítica com reticulocitopenia,
sugerindo anemia ferropriva decorrente de perdas sanguíneas crônicas,
e plaquetopenia leve, comum na DvW tipo 2B. O TTPa nem sempre está
prolongado na DvW, só vamos ter alteração quando tivermos também
concentração baixa do fator VIII.
Hemo�lia
As hemofilias são doenças hemorrágicas de origem adquirida ou
hereditária, caracterizadas pela deficiência das proteínas conhecidas
como fator VIII (hemofilia A) e fator IX (hemofilia B). Veja a seguir.
É a mais comum das alterações hereditárias da coagulação,
apesar de aproximadamente um terço dos pacientes não ter
histórico familiar. Essa alteração é ligada ao cromossomo X e
tem relação direta com a ausência ou baixo nível do fator VIII.
Entre as características clínicas, podemos destacar hemorragias
em articulações e tecidos moles, além de quadros de hematúria
e sangramento gastrointestinal espontâneos. A gravidade do
quadro do paciente estará diretamente relacionada com os níveis
Hemofilia A 
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do fator VIII produzidos. Entre os possíveis tratamentos, está a
reposição do fator faltante.
É, também, chamada de doença de Christmas, está associada à
deficiência do fator IX, e as características são bem similares à
hemofilia A, sendo também ligada ao cromossomo X.
Clinicamente, tanto a hemofilia A quanto a hemofilia B são doenças
idênticas. Caracterizam-se pelo aparecimento de sangramentos que
ocorrem sobretudo após traumatismos. Muitas vezes, os sangramentos
podem ser desencadeados por traumas de mínima intensidade ou até
mesmo não se encontra uma causa evidente para a manifestação
hemorrágica.
São sintomas: sangramento intra-articular (hemartrose), hemorragia
muscular, em outros tecidos ou cavidades e sistema nervoso central. De
acordo com os níveis circulantes dos fatores VIII ou IX, a hemofilia é
classificada como grave, moderada ou leve:
Grave
Níveis plasmáticos de fator VIII ou IX abaixo de 1%.
Moderada
Níveis plasmáticos de fator VIII ou IX entre 1 e 5%.
Leve
Níveis plasmáticos de fator VIII ou IX entre 5 e 40%.
Por se tratar de uma doença complexa, o tratamento é multidisciplinar e
idealmente requer o auxílio de diversos profissionais:
hematologista/pediatra, ortopedista, infectologista, enfermeiro, dentista,
psicólogo, assistente social e fisioterapeuta. É fundamental o suporte de
um laboratório especializado para diagnóstico correto e manejo do
tratamento.
O diagnóstico de hemofilia é realizado por meio de história clínica,
exame físico e exames laboratoriais. O hemograma pode apresentar
alterações sugestivas de anemia, decorrente de sangramentoscrônicos,
Hemofilia B 
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ou ser normal. A contagem de plaquetas costuma ser normal, mas pode
estar aumentada em alguns casos. O coagulograma, geralmente, mostra
tempo de protrombina e tempo de trombina normais, e tempo de
tromboplastina parcial ativado prolongado. O diagnóstico confirmatório
é feito pelas dosagens dos fatores VIII e IX.
Atenção!
Deve-se fazer o diagnóstico diferencial com a doença de von Willebrand,
plaquetopenias e com deficiência hereditária de outros fatores de
coagulação, como as deficiências de fator XI, X, VII, V e afibrinogenemia.
Outra patologia a se considerar como diferencial é a hemofilia adquirida,
uma condição em que há inibidor adquirido contra o fator VIII.
Veja um resumo das alterações laboratoriais encontradas na hemofilia e
na deficiência de DvW.
Hemofilia A Hemofilia B
Herança Ligado ao sexo Ligado ao sex
Principais locais de
hemorragia
Músculos,
articulações, pós-
traumático ou pós-
operatório.
Músculos,
articulações, p
traumático ou p
operatório.
Contagem de
plaquetas
Normal Normal
PFA-100 Normal Normal
Tempo de
protrombina
Normal Normal
Tempo de
tromboplastina
parcial
Prolongado Prolongado
Fator VIII Baixo Normal
Fator XI Normal Baixo
Fator de von Normal Normal
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Hemofilia A Hemofilia B
Willebrand
Agregados de
plaquetas por
ristocetina
Normal Normal
Comparação dos principais achados clínicos e laboratoriais da Hemofilia e da doença de von
Willebrand. FPA -100 teste que mede a função plaquetária.
Elaborado por Ana Campos.
Relato de caso de distúrbios de
coagulação
Confira agora, a partir de um caso clínico, o diagnóstico e o
acompanhamento de um paciente com coagulopatia.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Vimos que as alterações plaquetárias (púrpuras) podem ser
púrpuras plaquetopênicas ou trombocitopênicas ou púrpuras
plaquetárias não plaquetopênicas, ou, até mesmo, com dupla
característica. Sobre as púrpuras trombocitopênicas, analise as
afirmativas a seguir e marque a alternativa correta.
I. São congênitas ou adquiridas.
II. As plaquetas não são funcionais, não tendo assim a
capacidade de agregação plaquetária e de adesão ao vaso.
III. Ocorre pela diminuição do número de plaquetas ocasionado
pelo aumento da destruição pelo baço.
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Parabéns! A alternativa D está correta.
Pacientes com púrpuras trombocitopênicas apresentam
plaquetopenias devido ao reconhecimento antígeno-anticorpo
antiplaquetário e sua destruição pelo baço. Elas podem ser de
origem congênita ou adquirida e não há alteração no seu
funcionamento normal, apenas uma redução na quantidade de
plaquetas circulantes.
Questão 2
O paciente chegou à emergência com intenso sangramento nas
mucosas e hemorragia gastrointestinal. Foram coletados alguns
exames de sangue que mostraram número de plaquetas normais,
mas o exame de agregação plaquetária apresentou resultado
alterado, mostrando um tempo de sangramento prolongado e não
agregação plaquetária após a exposição a altos níveis de ADP,
porém, com agregação transitória após exposição à ristocetina.
Qual é o possível diagnóstico?
A I, apenas.
B II, apenas.
C III, apenas.
D I e III, apenas.
E II e III, apenas.
A Trombastenia de Glanzmann.
B Síndrome de Bernard-Soulier.
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Parabéns! A alternativa A está correta.
A trombastenia de Glanzmann é uma patologia em que ocorre uma
diminuição ou ausência da retração do coágulo e um tempo de
sangramento muito prolongado, devido a alterações quantitativas e
qualitativas no receptor GIIb/IIIa. Confirma-se o quadro ao verificar
que foram encontradas plaquetas que não conseguem se agregar
após exposição à adrenalina, ao colágeno e aos altos níveis de ADP,
mas apresentam uma agregação transitória após exposição à
ristocetina.
Considerações �nais
Vimos a importância da hemostasia como mecanismo de proteção
contra o sangramento, as principais etapas da coagulação sanguínea e
que hemostasia é uma cascata de eventos dividida em hemostasia
primária, secundária e fibrinólise. Além disso, entendemos os principais
métodos laboratoriais utilizados para estudar a coagulação e identificar
e diferenciar as patologias relacionadas a esse sistema.
Estudamos também as doenças relacionadas a defeitos nas vias de
hemostasia e que as alterações na hemostasia primária, em sua
maioria, estão relacionadas às alterações na função das plaquetas, à
destruição precoce ou à diminuição das células circulantes, devido a
uma neoplasia. Já as alterações na hemostasia secundária estão
relacionadas a deficiências nos fatores de coagulação, como acontece
na hemofilia. Todas essas alterações aumentam o risco de
sangramentos. Examinamos, ainda, a fisiopatologia, a classificação, as
manifestações clínicas e os diferentes tipos de diagnóstico laboratorial.
C PTT.
D PTI.
E Hemofilia.
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Agora você está pronto para aplicar seus conhecimentos teóricos na
prática laboratorial e auxiliar o médico no diagnóstico dos transtornos
da hemostasia.
Podcast
Ouça agora um bate-papo sobre as alterações da coagulação na covid-
19.
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Para saber mais sobre as alterações plaquetárias, leia os seguintes
materiais:
Púrpura Trombocitopênica Trombótica: o Papel do Fator von
Willebrand e da ADAMTS13, de Leandro C. Tonaco e colaboradores
(2010), disponível no portal SciELO.
Manual de Hemofilia, do Ministério da Saúde, publicado em 2015.
Trombocitopenias e Trombocitopatias, de João Carlos de Campos
Guerra e Dirceu Hamilton Cordeiro Campêlo (s/d), disponível no site
Albert Einstein – Sociedade Beneficente Israelita Brasileira.
Referências
AMARAL, A. B. R.; SOUZA, M. I. de; PAULA JÚNIOR, M. R. de. Terapias
adicionais a plasmaférese como tratamento da púrpura
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trombocitopênica trombótica. Vitalle - Revista de Ciências da Saúde, Rio
Grande, v. 32, n. 3, p. 247-256, 2020.
ATALLA, A.; HALLACK, N.; ABRAHÃO, E. Púrpura trombocitopênica
imune na criança: qual a nossa realidade? Revista Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia, São Paulo, v. 31, n. 1, p. 3-4, 2009.
BARCELOS, L. F.; AQUINO, J. L. Tratado de Análises Clínicas. 1. ed. Rio
de Janeiro: Atheneu, 2018.
FERREIRA, C. N. et al. O novo modelo da cascata de coagulação
baseado nas superfícies celulares e suas implicações. Rev. Bras.
Hematol Hemoter, v. 32, n. 5, p. 416-421, 2010.
FRANCO, R. F. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise.
Medicina, Ribeirão Preto, SP, n. 34, p. 229-237, jul./dez., 2001.
GOMES, M. E. W et al. Antagonistas do receptor plaquetário GPIIb/IIIa.
Revista da Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 46, n. 3, p. 255-
64, 2000.
HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia. 6. ed.
Porto Alegre: Artmed, 2013.
MALUF JUNIOR, P. T. Púrpura trombocitopênica imune: diagnóstico e
tratamento. Pediatria, São Paulo, v. 3, n. 29, p. 222-231, 2007.
MELO, M.; SILVEIRA, C. M. Laboratório de Hematologia: teorias, técnicas
e atlas. 1. ed. Rio de Janeiro: Rubio, 2014.
MURAHOVSCHI, A. C. S. F. et al. Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas: Púrpura Trombocitopênica Idiopática, 2013.SILVA, P. H. et al. Hematologia laboratorial: teoria e procedimentos.
Porto Alegre: Artmed, 2016.
TONACO, L. C. et al. Púrpura trombocitopênica trombótica: o papel do
fator von Willebrand e da ADAMTS13. Revista Brasileira de Hematologia
e Hemoterapia, São Paulo, v. 32, n. 2, p. 155-61, 2010.
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