Resumo Vasodilatadores

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RESUMO FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS
VASODILATADORES E ANTILIPÊMICOS
INTRODUÇÃO
A hipertensão representa um problema singular na terapêutica. Em geral, trata-se de uma doença vitalícia, que provoca poucos sintomas até alcançar um estágio avançado. Para o tratamento efetivo, é necessário o consumo diário de medicamentos, por vezes de alto custo e com efeitos colaterais.
Na maioria dos casos, a elevação da pressão arterial está associada a um aumento global da resistência ao fluxo sanguíneo por meio das arteríolas, ao passo que o débito cardíaco está habitualmente normal. Por conseguinte, parece que a elevação da pressão arterial é habitualmente causada por uma combinação de várias anormalidades (multifatorial). 
Evidências epidemiológicas indicam que fatores genéticos, estresse psicológico e fatores ambientais e nutricionais (aumento da ingestão de sal e diminuição do consumo de potássio ou de cálcio) contribuem para o desenvolvimento da hipertensão.
VASODILATADORES
Vasodilatadores diretos reduzem a pressão ao relaxarem o músculo liso vascular, dilatando, assim, os vasos de resistência e, em graus variáveis, aumentando também a capacitância. 
Todos os vasodilatadores úteis na hipertensão relaxam a musculatura lisa das arteríolas, diminuindo, assim, a resistência vascular sistêmica.
A diminuição da resistência arterial e da pressão arterial média desencadeia respostas compensatórias, mediadas por barorreceptores e pelo sistema nervoso simpático, bem como pela renina, angiotensina e aldosterona. Como os reflexos simpáticos estão intactos, a terapia com vasodilatadores não provoca hipotensão ortostática nem disfunção sexual. Os vasodilatadores atuam melhor em combinação com outros fármacos anti-hipertensivos que se opõem às respostas cardiovasculares compensatórias.
Essa classe de fármacos compreende os vasodilatadores orais, hidralazina e minoxidil, que são utilizados na terapia ambulatorial de longo prazo da hipertensão; os vasodilatadores parenterais, nitroprusseto, diazóxido e fenoldopam, usados no tratamento de emergências hipertensivas; os bloqueadores dos canais de cálcio, que são utilizados em ambas as circunstâncias; e os nitratos, administrados principalmente na angina.
MEDICAMENTOS/ MECANISMO DE AÇÃO/ APLICABILIDADE
HIDRALAZINA
Derivado da hidrazina, dilata as arteríolas, mas não as veias. Mais utilizado no tratamento da hipertensão grave, mas pode ser combinada com nitratos para terapia da insuficiência cardíaca.
Dose habitual varia de 40 a 200 mg/dia. Administrado duas ou três vezes aos dia, para um controle uniforme da pressão arterial. 
Com doses de 400  mg/dia ou mais, observa-se uma incidência de 10 a 20% de uma síndrome caracterizada por artralgia, mialgia, erupções cutâneas e febre, que se assemelha ao lúpus eritematoso.
Efeitos adversos mais comuns; cefaléia, náuseas, anorexia, palpitações, sudorese e rubor. 
MINOXIDIL
Muito eficaz e efetivo por via oral. Seu efeito consiste na abertura dos canais de potássio nas membranas musculares lisas pelo sulfato de minoxidil, o metabólito ativo. O aumento da permeabilidade ao potássio estabiliza a membrana em seu potencial de repouso e torna menos provável a contração.
Assim como a hidralazina, o minoxidil dilata as arteríolas, mas não as veias. O efeito anti-hipertensivo do minoxidil quando comparado a hidralazina é maior e deve substituí-la quando seu efeito não for satisfatório ou quando sua dose máxima não for efetiva. Ainda mais do que a hidralazina, o uso do minoxidil está associado à estimulação simpática reflexa e à retenção de sódio e de líquido. O minoxidil deve ser utilizado em combinação com um β-bloqueador e com um diurético de alça.
Reações adversas; taquicardia, palpitações, angina e edema quando administrada em doses incorretas. Cefaléia, sudoreses e a hipertricose (pelos surgem em seu corpo em grande quantidade e em diferentes espessuras, torna o medicamento um exemplo de como a toxicidade em uma pessoa pode se tornar uma terapia para outra, o minoxidil tópico é usado como estimulante do crescimento capilar para a correção da calvície) são mais comuns. 
NITROPRUSSETO DE SÓDIO
O nitroprusseto é um complexo de ferro, grupos cianeto e componente nitroso. É um poderoso vasodilatador administrado por via parenteral, utilizado no tratamento de emergências hipertensivas, bem como na insuficiência cardíaca grave
O nitroprusseto dilata os vasos tanto arteriais como venosos, com consequente redução da resistência vascular periférica e do retorno venoso. A ação ocorre em consequência da ativação da guanililciclase, por meio da liberação de óxido nítrico, ou por estimulação direta da enzima. Em consequência, ocorre aumento do GMPc intracelular, relaxando o músculo liso vascular.
Em virtude de sua eficácia e do rápido início de seu efeito, o nitroprusseto deve ser administrado por bomba de infusão, em monitoração contínua da pressão arterial por meio de registro intra-arteriaregistro intra arterial l.
Reações adversas: redução excessiva da PA, acúmulo de cianeto, acidose metabóbilca, arritmias, hipotensão excessiva e morte. 
DIAZÓXIDO 
Um dilatador arteriolar efetivo e de ação relativamente longa, administrado por via parenteral, usado, em certas ocasiões, no tratamento de emergências hipertensivas
A injeção de diazóxido resulta em rápida queda da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial média. Estudos sobre o seu mecanismo sugerem que o diazóxido impede a contração do músculo liso vascular ao abrir os canais de potássio e ao estabilizar o potencial de membrana em repouso.
Reações adversas; hipotensão excessiva, conseqüente da recomendação do uso de uma dose fixa de 300 mg em todos os pacientes. A resposta simpática reflexa pode provocar angina, evidências eletrocardiográficas de isquemia e insuficiência cardíaca em pacientes com cardiopatia isquêmica, de modo que o diazóxido deve ser evitado nessa situação. O diazóxido inibe a liberação de insulina do pâncreas (provavelmente pela abertura dos canais de potássio na membrana das células β) e é utilizado no tratamento da hipoglicemia secundária ao insulinoma.
FENOLDOPAM 
É um dilatador arteriolar periférico, usado em emergências hipertensivas e na hipertensão pós-operatória. Atua principalmente como agonista dos receptores D1  dopamínicos, resultando em dilatação das artérias periféricas e em natriurese (aumento da excreção urinária de sódio).
O fenoldopam é rapidamente metabolizado, principalmente por conjugação. Apresenta meia-vida de 10 minutos. O fármaco é administrado por infusão intravenosa contínua. O fenoldopam é iniciado em baixa dose (0,1 mcg/kg/min), então titulada para cima a cada 15 a 20 minutos, até alcançar uma dose máxima de 1,6 mcg/kg/min ou até a obtenção da redução desejada da pressão arterial.
Reações adversas: taquicardia reflexa, cefaléia e rubor, também aumentam a pressão intraocular e por isso deve ser evitado em pacientes com glaucoma.
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO 
Além de seus efeitos antianginosos e antiarrítmicos, os bloqueadores dos canais de cálcio também reduzem a resistência periférica e a pressão arterial. O mecanismo de ação na hipertensão (e, em parte, na angina) consiste na inibição do influxo de cálcio nas células musculares lisas arteriais.
O verapamil, o diltiazem e a família da di-hidropiridina (anlodipino, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino e nisoldipino) são todos igualmente efetivos na redução da pressão arterial. Os bloqueadores dos canais de cálcio de liberação retardada, ou aqueles com meias-vidas longas, proporcionam um controle mais uniforme da pressão arterial e são mais apropriados para o tratamento da hipertensão crônica.
OS MECANISMOS DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS TIPOS DE VASODILATADORES
1. Aumento do GMPc: O GMPc facilita a desfosforilação das cadeias leves da miosina, impedindo a interação da miosina com a actina. O óxido nítrico (NO) é um ativador efetivo da guanililciclase solúvel e age principalmente por este mecanismo. Entre os doadores moleculares importantes de óxido nítricoestão o nitroprusseto (ver Capítulos 11 e 19) e os nitratos orgânicos utilizados na angina. Na doença aterosclerótica pode haver redução da síntese endógena de NO, o que torna o músculo liso vascular mais dependente de fontes exógenas de NO. 
2. Redução do Ca2+ intracelular: Os bloqueadores do canal de cálcio produzem vasodilatação porque reduzem o Ca2+ intracelular, um grande fator modulador da ativação da cinase da cadeia leve de miosina (Figura 12-1) no músculo liso. Os betabloqueadores e os bloqueadores do canal de cálcio também reduzem o influxo de Ca2+ nas fibras musculares cardíacas, reduzindo, assim, frequência cardíaca, contratilidade e demanda de oxigênio na maioria das situações.
3. Estabilização ou impedimento da despolarização da membrana da célula muscular lisa vascular: O potencial de membrana das células excitáveis fica estabilizado próximo do potencial de repouso aumentando-se a permeabilidade ao potássio. O GMPc pode aumentar a permeabilidade dos canais de Ca2+-ativados por K+. Os abridores do canal de potássio, como o sulfato de minoxidil (ver Capítulo 11), aumentam a permeabilidade dos canais de K+, provavelmente dos canais de K+ dependentes de ATP. Determinados agentes, utilizados em outros países e em processo de investigação nos Estados Unidos (p. ex., nicorandil) podem atuar, em parte, por este mecanismo. 
4. Aumento do AMPc nas células da musculatura lisa vascular: Conforme demonstrado na Figura 12-1, com o aumento no AMPc acelera-se a inativação da cinase da cadeia leve da miosina, enzima responsável por deflagrar a interação da actina com a miosina nessas células. Parece ser este o mecanismo da vasodilatação produzida por β2-agonistas, medicamentos que não são empregados na angina (porque provocam estimulação cardíaca excessiva), e pelo fenoldopam, um D1-agonista utilizado em emergências hipertensivas.
ANTILIPÊMICOS
INTRODUÇÃO
A doença cardíaca coronariana é a principal causa de mortes no mundo; está relacionada a altos níveis de colesterol e triglicerídeos na corrente sanguínea do indivíduo (hiperlipidemia).
A hiperlipidemia leva a importantes doenças que acometem o sistema cardiovascular, como, por exemplo, a angina, que se apresenta como principal sintoma da cardiopatia isquêmica. A angina se caracteriza por dor torácica provocada pelo acúmulo de metabólitos decorrentes da isquemia miocárdica
Na isquemia cardíaca há um desequilíbrio entre suprimento de nutrientes e oxigênio no coração. Isso ocorre pelo aumento da demanda de oxigênio, pela diminuição do suprimento ou por ambos. Tal desequilíbrio é causado pela formação de placas ateromatosas que diminuem o fluxo sanguíneo nos grandes vasos.
A DCC está relacionada ao aumento dos níveis do LDL-C (lipoproteína de baixa densidade colesterol, ou “mau” colesterol) e de triglicerídeos, e com a diminuição dos níveis de HDL-C (lipoproteína de alta densidade colesterol, ou “bom” colesterol).
Algumas outras comorbidades entram na lista de fatores de risco para DCC, incluindo fumo, hipertensão, obesidade e diabetes. O estilo de vida do indivíduo também contribui muito para o aumento dos níveis de colesterol, como, por exemplo, ingestão de dieta rica em gorduras saturadas e sedentarismo (mudanças adequadas no estilo de vida, associadas ao tratamento farmacológico, podem reduzir de 30 a 40% a mortalidade por DCC). 
 TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DAS HIPERLIPIDEMIAS
A DCC está intimamente relacionada ao aumento dos níveis de colesterol e triglicerídeos. Sendo assim, vamos entender melhor sobre a farmacologia dos antilipêmicos, fármacos que reduzem a hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia.
As lipoproteínas são macromoléculas esféricas formadas por lipídeos e proteínas, clinicamente importantes para a produção das placas de ateroma. A principal lipoproteína que causa aterogenicidade é a lipoproteína de densidade baixa colesterol (LDL-C), seguida da lipoproteína de densidade muito baixa colesterol (VLDL-C), quilomícrons e lipoproteína de alta densidade (HDL-C). O principal objetivo da terapia antilipêmica é a redução de LDL-C com consequente diminuição do colesterol.
Infelizmente, a maioria dos pacientes não consegue obter reduções significativas no LDL-C apenas com mudanças no estilo de vida, sendo necessária a introdução do tratamento farmacológico. E a classe farmacológica geralmente utilizada como primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia é a dos inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (A HMG-CoA redutase medeia a primeira etapa comprometida da biossíntese de esteróis), as estatinas.
Os inibidores da redutase mostram-se úteis isoladamente ou com resina, niacina ou ezetimiba na redução dos níveis de LDL. Esses agentes não devem ser administrados a mulheres com hiperlipidemia que estejam grávidas, em fase de lactação ou passíveis de engravidar
· LOVASTATINA
· SINVASTATINA 
Duas vezes mais potente, sendo administrada em doses de 5 a 80 mg ao dia
· PRAVASTATINA
· FLUVASTATINA
· ATORVASTATINA 
É administrada em doses de 10 a 80 mg/dia
· ROSUVASTATINA 
É um agente muito eficaz no tratamento da hipercolesterolemia grave, em doses de 5 a 40 mg/dia
· PITAVASTATINA
Mas o que são as estatinas?
Os inibidores da HMG-CoA redutase, as estatinas, diminuem os níveis elevados de LDL-C, levando à redução significativa de eventos coronarianos e de possível morte por DCC. Eles são considerados fármacos de primeira escolha para o tratamento das hiperlipidemias. Conseguem estabilizar as placas de ateroma, inibir a formação de trombos e melhorar a função coronariana. Além disso, apresentam atividade anti-inflamatória.
As estatinas agem como inibidores competitivos da HMG-CoA redutase, enzima que catalisa uma importante etapa inicial na biossíntese do colesterol. Assim, inibindo a síntese do colesterol, seu estoque intracelular se esgota e leva a célula a produzir mais receptores específicos de LDL-C, que podem ligar o LDL-C circulante e internalizá-lo.
Dessa forma, o colesterol no plasma diminui por redução da síntese e aumento do seu catabolismo. Mais potentes, também reduzem os níveis de triglicerídeos em função do aumento dos níveis de VLDL, e aumentam os níveis de HDL.
O uso de estatinas pode acarretar hepatotoxicidade pelo aumento dos níveis das enzimas hepáticas. Outros efeitos adversos que podem ocorrer são miopatia (Desordem muscular restrita ao músculo, sem ter acometimento no nervo periférico. O principal sintoma em todos os tipos de miopatia é fraqueza muscular) e rabdomiólise (Síndrome caracterizada por uma destruição das fibras musculares esqueléticas, que resulta na liberação de elitrólitos (sódio, fosfatos, uratos), mioglobina, aspartato aminitransferase (TGP) e creatinoquinase).
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
Outra classe farmacológica para o tratamento das hiperlipidemias são os sequestradores de ácidos biliares, representados pelos fármacos colestiramina, colesevelam e colestipol. Uma característica é que esses fármacos não são absorvidos no intestino e são mais utilizados como segunda escolha para o tratamento quando a terapia com as estatinas não é eficaz o suficiente na redução dos níveis de LDL-C, e podem aumentar os níveis de HDL em 4 a 5%.
Ácidos biliares são compostos produzidos pelo fígado com ação emulsificantes, que atuam durante a digestão favorecendo a absorção de gorduras.
Os sequestradores de ácidos biliares são resinas que realizam trocas de ânions e se ligam aos ácidos e sais biliares com carga negativa no lúmen intestinal. O complexo ácido biliar/resina é excretado nas fezes, diminuindo, assim, a concentração de ácido biliar. Isso estimula os hepatócitos a aumentar a conversão de colesterol em ácidos biliares, componentes essenciais da bile. Consequentemente diminui a concentração de colesterol intracelular, o que ativa maior captação hepática de colesterol contendo partículas LDL-C, levando a uma redução do LDL-C plasmático.
Os principais efeitos adversos dessa classe farmacológica são: constipação, náuseas e flatulência, além da possibilidade de comprometer a absorçãodas vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K). 
Outro fato importante que acontece quando esses fármacos são administrados é que o aumento na produção dos ácidos biliares induzido pelas resinas é acompanhado de aumento na síntese hepática de triglicerídeos, o que pode ser prejudicial para os pacientes com hipertrigliceridemia significativa.
NIACINA (ácido nicotínico)
A niacina é uma vitamina do complexo B (B3) hidrossolúvel, e seus efeitos na redução dos níveis de colesterol exigem doses mais altas do que aquelas necessárias para seus efeitos de vitamina. Ela tem a capacidade de reduzir o LDL-C entre 10 e 20% e é o fármaco mais eficaz para aumentar HDL-C. Ela também diminui os triglicerídeos em 20 a 35% e parece atuar no transporte de ácidos graxos livres para o fígado, limitando a síntese hepática de triglicerídeos.
No fígado, ela inibe a síntese e a esterificação dos ácidos graxos, promovendo seu efeito de redução da síntese dos triglicerídeos, o que diminui a síntese hepática de VLDL-C, reduzindo os níveis de LDL-C.
A niacina inibe a secreção de VLDL, o que, por sua vez, diminui a produção de LDL. A depuração aumentada das VLDL pela LPL contribui para a redução dos triglicerídeos. A excreção de esteróis neutros nas fezes aumenta muito quando o colesterol é mobilizado dos reservatórios teciduais, e um novo estado de equilíbrio dinâmico é alcançado. O catabolismo das HDL diminui. Os níveis de fibrinogênio estão reduzidos, e os níveis do ativador do plasminogênio tecidual parecem aumentar. A niacina inibe a lipase intracelular do tecido adiposo por meio de sinalização mediada por receptores, possivelmente reduzindo a produção de VLDL ao diminuir o fluxo de ácidos graxos livres para o fígado. Entretanto, não foi estabelecida uma inibição sustentada da lipólise
A niacina pode causar intenso rubor cutâneo e prurido, além de náuseas e dor abdominal.
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO
Os fibratos – derivados do ácido fíbrico – constituem a lista de classes farmacológicas utilizadas para o tratamendo da hiperlipidemia e são compostos pelos fármacos clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, genfibrozila e ciprofibrato.
Os fibratos agem a partir da estimulação dos receptores nucleares ativados de proliferação dos peroxissomas-alfa, os conhecidos PPAR-a, levando ao aumento da produção e da ação da lipase lipoprotéica (LPL) e redução da apoproteína CIII (Apo CIII), mecanismos estes, que estimulam a lipólise dos TG das VLDL-colesterol (VLDL-c) e dos quilomícrons. Atuam também por diminuir a síntese das VLDL, pois reduzem a produção dos TG devido ao estímulo da beta oxidação dos ácidos graxos no fígado. Elevam os níveis de HDL-c pelo estímulo do PPAR-a, que gera uma maior produção do Apo AI, e pelo incremento da lipólise de TG que também aumenta a oferta dos componentes de superfície das HDL. Dentre os principais efeitos dos fibratos, destacam-se, também, o aumento da excreção biliar do colesterol hepático e a redução do fluxo de ácidos graxos para o fígado.
A dose habitual de genfibrozila é de 600 mg por via oral, 1 ou 2 vezes ao dia. A dose de fenofibrato é de 1 a 3 comprimidos de 48 mg (ou um único comprimido de 145 mg) ao dia. A absorção da genfibrozila melhora quando o fármaco é tomado com alimento.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DO COLESTEROL
Essa classe farmacológica usada na terapia das hiperlipidemias é composta pela ezetimiba que inibe seletivamente a absorção de colesterol, diminuindo sua oferta e reduzindo a hipercolesterolemia. Por reduzir o LDL-C em aproximadamente 17%, a ezetimiba é utilizada como terapia adjuvante ao tratamento, geralmente conjugada com as estatinas. A ezetimiba não produz efeitos adversos específicos, mas, em casos raros, provoca reações alérgicas.
REFERÊNCIAS
Xavier, H. T.. (2005). Farmacologia dos fibratos. Arquivos Brasileiros De Cardiologia, 85, 15–16. https://doi.org/10.1590/S0066-782X2005002400004
Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. Katzung ; Organizador Associado, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca ... et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2017.