Aula 08 - Cinética Química - Parte III

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Físico-química aplicada à farmácia
Aula 8: Cinética química – Parte II
Apresentação
As enzimas são substâncias do grupo das proteínas e atuam como catalisadores de reações químicas.
Nesta aula, estudaremos como as enzimas atuam nas reações bioquímicas e que o mecanismo de uma reação é o
caminho pelo qual uma reação se processa e descreve as várias etapas pelas quais ela passa. Veremos, ainda, qual é a
etapa que determina a velocidade de uma reação e quais são os intermediários formados.
Objetivos
Descrever a atuação das enzimas como catalisadores bioquímicos;
Explicar os mecanismos das reações e como eles se processam;
Aplicar cálculos cinéticos sobre o mecanismo da degradação de fármacos.
Catálise enzimática
No interior das células ocorrem inúmeras reações químicas, cuja realização mantém os organismos vivos. Essas reações
devem ocorrer a velocidades controladas para que a vida seja mantida.
Muitas dessas reações dependem, para a sua realização, da existência de uma determinada enzima, que é uma molécula
grande de proteínas com massas moleculares variando entre 10 mil e 1 milhão u.
As enzimas apresentam alta seletividade nas reações que catalisam, onde algumas são especí�cas, e atuam somente para
uma substância em uma única reação.
Exemplo
Como exemplo, temos a decomposição de peróxido de hidrogênio pela enzima catalase. Isso é importante, já que o peróxido de
hidrogênio é fortemente oxidante, podendo ser �siologicamente perigoso.
O sangue e os fígados dos mamíferos contêm a enzima,
catalase, que catalisa a decomposição do peróxido de
hidrogênio em água e oxigênio:
A água oxigenada também é utilizada como um
antisséptico, porque durante a sua decomposição pela
catalase, ocorre o desprendimento do oxigênio da solução,
que inibe o crescimento de alguns fungos e bactérias,
evitando infecções, por impedir a proliferação desses
microrganismos.
2 2 O +H2O2 − →−−
catalase
H2 O2
 A enzima catalase é responsável pela formação de bolhas resultante da aplicação de
água oxigenada em feridas. (Fonte: Shutterstock).
Atenção
As velocidades das reações que são catalisadas por enzimas chegam a aumentar as suas velocidades em 10 a 10 vezes
quando comparadas às velocidades das reações não catalisadas, como, por exemplo, a nucleasse de esta�lococos que ocorre
com 1,7x10 reações por segundo, na ausência de enzimas, e 95 reações por segundo na presença de enzimas.
6 12
-13
Classi�cação das enzimas
As enzimas são classi�cadas de acordo com o tipo de reação que catalisam, como podemos observar na tabela a seguir que
mostra os grupos das enzimas e os tipos de reações que elas catalisam.
Hidrolases Termo geral para enzimas que catalisam a reação de clivagem hidrolítica.
Nucleases Quebram ácidos nucleicos hidrolisando ligações entre os nucleotídeos.
Proteases Quebram proteínas hidrolisando ligações entre aminoácidos.
Synthases Nome geral usado para enzimas que sintetizam moléculas em reações anabólicas condensando duas moléculas menores.
Isomerases Catalisam o rearranjo de ligações dentro de uma mesma molécula.
Polimerases Catalisam reações de polimerização, como a síntese de DNA e RNA.
Cinases Catalisam a adição de grupos fosfato às moléculas. Cinases de proteína são um importante grupo de cinases que unem
grupos fosfatos às proteínas.
Fosfatases Catalisam a remoção hidrolítica de um grupo fosfato de uma molécula.
Oxido-
Reductases
Nome genérico para enzimas que catalisam reações em que uma molécula é oxidada enquanto a outra é reduzida.
ATPases Hidrolisam ATP. Muitas proteínas com uma ampla gama de papéis têm uma atividade ATPase aproveitando a energia
liberada nessa reação para desempenhar diferentes funções, como, por exemplo, proteínas motoras, como a miosina, e
proteínas de transporte, como a bomba de sódio-potássio.
Adaptado de Molecular Biology of the Cell, 4th edition 
Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walter. 
New York: Garland Science; 2002. 
Podemos mostrar como exemplo, a hidrólise da sacarose catalisada pela invertase:
Chama-se de substrato a substância inicial, que é transformada na reação catalisada pela enzima. O mecanismo de ação, que
é praticamente o mesmo para todas as enzimas, pode ser descrito como a seguir, onde a enzima forma um complexo com o
substrato, a reação ocorre e obtém-se o produto.
+ → ES → +Enzima
(E)
Substrato
(S)
Produto
(P)
Enzima
(E)
É importante observar que, por ser um catalisador, a enzima é
regenerada ao término do processo.
Sítio ativo
Embora a enzima seja uma molécula grande, a reação é catalisada em uma posição especí�ca da enzima, chamada de sítio
ativo.
A explicação para essa especi�cidade das enzimas pode ser feita pelo modelo de chave e fechadura, que diz que a
especi�cidade de uma enzima (fechadura) e do seu substrato (chave) provém da complementaridade das respectivas formas.
Este modelo está representado na �gura a seguir: 
De acordo com esse modelo, a especi�cidade ocorre pelo fato de o sítio
ativo da enzima ter um formato complementar ao do seu substrato,
promovendo um encaixe perfeito, da mesma forma que uma chave que se
encaixa em certa fechadura.
Esse encaixe facilita a modi�cação do substrato por parte
da enzima, fazendo com que ele reaja mais rapidamente,
formando os produtos da reação. Como a enzima é um
catalisador ela não participa da reação e, depois da sua
ação, ela se solta do substrato e se torna disponível outra
vez.   O modelo chave-fechadura não explica a interação das
enzimas com inibidores e equivalentes dos substratos.   Na
década de 1950, foi proposto o modelo de encaixe induzido,
no qual o substrato provoca uma mudança na conformação
da enzima, permitindo que ela atinja a forma necessária
para que o processo catalítico ocorra.
 Encaixe induzido.
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Atenção
Acontece uma indução para que existam mudanças que permitam o reconhecimento do substrato. Essa modi�cação gerada na
enzima pode ser passada para enzimas próximas, o que garante a e�ciência do processo. Esse é o modelo aceito hoje em dia.
Grupos catalíticos
Podemos classi�car os grupos catalíticos da seguinte forma:
1
Catálise geral ácido-base
Ocorre por transferência de prótons.
2
Catálise covalente
Ocorre a formação de ligação covalente transitória entre a
enzima e o substrato.
3
Catálise por íons metálicos
Os íons metálicos estabilizam os estados de transição. Cerca
de 1/3 das enzimas usam íons metálicos nas reações
catalíticas.
Dica
As enzimas, muitas vezes, usam as três estratégias de catálise descritas em conjunto.
Fatores que in�uenciam a velocidade das reações enzimáticas
Fatores como temperatura e pH alteram a atividade das enzimas e, consequentemente, a velocidade das reações por elas
catalisadas, como veremos a seguir:
pH
Cada enzima possui um pH onde sua atividade é máxima (para
a maioria das enzimas entre 4,5 e 8,0).
Temperatura
A velocidade das reações catalisadas por enzimas, aumenta
com o aumento da temperatura, até que a sua velocidade
máxima seja alcançada. Caso a temperatura ultrapasse o valor
ótimo, a velocidade da reação começa a diminuir e ocorre a
inativação das enzimas pela temperatura.
Os medicamentos circulam pelo organismo, passando pelo
fígado, onde as enzimas agem inativando as drogas ou
modi�cando sua estrutura. Certas drogas alteram esse
sistema enzimático, fazendo a inativação de outra droga
ocorrer com maior ou menor velocidade.
 Pílulas (Fonte: Freepik).
Exemplo
Os barbitúricos aumentam a atividade enzimática no fígado. Drogas como a warfarina tornam-se menos e�cazes quando
tomadas durante o mesmo período. 
 
  Certas substâncias químicas presentes na fumaça do cigarro podem aumentar a atividade de algumas enzimas do fígado.
Consequentemente, o fumo diminui a e�ciência de alguns analgésicos e também de medicamentos utilizados para doenças
pulmonares, tais como a teo�lina. 
 
  Os antibióticos cipro�oxacina e eritromicina são exemplos de drogas que diminuema atividade das enzimas hepáticas,
prolongando a ação da teo�lina.
Aplicação industrial de enzimas
quando comparadas com catalisadores sintéticos. 
 
  A imobilização das enzimas em substrato sólido, aprisionamento em gel ou uso de membrana semipermeável podem ser
utilizados para facilitar o seu uso e remoção do meio reacional. 
 
  A imobilização da enzima pode fazer com que a mesma se torne mais resistente a altas temperaturas e ao pH que antes da
imobilização era impróprio para a sua atividade.
Exemplo
As enzimas apresentam grande número de aplicações na indústria farmacêutica, já que podem atuar em medicamentos que
auxiliam a digestão, no desbridamento e cicatrização de feridas e na terapia anticâncer.
A terapia enzimática apresenta limitações, como:

Baixa potência e seletividade

Regulação inadequada da atividade

Instabilidade

Imunogenicidade

Altos custos de manufatura
Mecanismos da reação
O mecanismo de uma reação pode ser de�nido como o processo pelo qual uma reação ocorre.
 
Ele descreverá a ordem na qual as ligações são rompidas e, posteriormente, formadas e, também, as variações nas posições
dos átomos no decorrer da reação.
Etapas elementares
De acordo com a teoria das colisões, as reações ocorrem porque as moléculas dos reagentes colidem.
 
Vamos tomar como exemplo a reação da isonitrila de metila (CH NC) para formar cianeto de metila (CH CN).
Essa reação ocorre porque as colisões entre as moléculas do reagente CH NC podem fornecer energia, permitindo que ele se
rearranje e forme o CH CN, como pode ser visto na �gura a seguir:
3 3
3
3
Como essa reação ocorre em uma única etapa, ela é chamada de etapa
elementar.
Como de�nimos a molecularidade?
A molecularidade da etapa é de�nida pelo número de moléculas que participam como reagentes em uma etapa elementar, da
seguinte forma:
1
Reação unimolecular
Uma única molécula estar envolvida.
2
Reação bimolecular
Duas moléculas se chocando.
3
Reação termolecular
Três moléculas se chocando.
Atenção
As etapas termoleculares são processos que apresentam uma probabilidade de ocorrer muito menor do que os processos
unimoleculares ou bimoleculares, e, portanto, raramente ocorrem.   
 
A chance de quatro ou mais moléculas se chocarem simultaneamente com alguma regularidade é praticamente nula e, dessa
forma, essas colisões nunca são consideradas em um mecanismo de reação.
Mecanismos de várias etapas
Geralmente uma reação química ocorre por um mecanismo de várias etapas, que consiste de uma sequência de etapas
elementares, e que não são representadas em uma equação química. 
 
Veremos alguns exemplos a seguir.
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Exemplo 1
Considere, por exemplo, a reação de e :
Esta reação ocorre em duas etapas, como pode ser visto a seguir:
Em temperaturas menores do que 225 ºC, essa reação ocorre em duas etapas elementares, onde cada uma é bimolecular.
Na primeira etapa, duas moléculas de NO colidem e um átomo de oxigênio é transferido de uma molécula para outra: o
NO .
Na segunda etapa, o NO formado se choca com uma molécula de CO, passando para ela um átomo de oxigênio,
formando o CO .
As etapas devem ser somadas para fornecer a equação química que represente o processo total. Nessa soma das etapas
elementares, as moléculas, que são produtos em uma etapa e reagentes na outra, são intermediários da reação e devem
ser cortadas:
Após essa eliminação, a soma das etapas nos dá a equação:
 
Observe que a soma das etapas elementares sempre deve corresponder à reação global. Uma das melhores formas
de descartar um mecanismo proposto é mostrar que a soma das etapas elementares não é igual à reação global. 
 
Exemplo 2
Outro exemplo seria a reação de decomposição do ozônio em oxigênio.
Mecanismo em uma etapa: duas moléculas de O colidem e rearranjam-se para formar três moléculas de O .
Mecanismo em duas etapas:
Na primeira etapa, ocorre, pela ação da radiação solar, a dissociação de uma molécula de O em um átomo de O e uma
molécula de O .
Na segunda etapa, o átomo O reage outra molécula de O para produzindo mais duas moléculas de O .
Observe que o átomo de O neste mecanismo é um intermediário de reação, pois ele é produzido na primeira etapa e
consumido na etapa posterior. Dessa forma, é possível cortar o O e somar as duas equações.
Exemplos 
NO2 CO
N (g) +CO(g) → NO(g) +C (g)O2 O2
N (g) +N (g) → N (g) +NO(g)O2 O2 O3
N (g) +CO(g) → N (g) +C (g)O3 O2 O2
2
3
3
2
N (g) + → +NO(g)O2 N (g)O2 N (g)O3
+CO(g) → +C (g)N (g)O3 N (g)O2 O2
N (g) +CO(g) → NO(g) +C (g)O2 O2
2  (g) → 3  (g)O3 O2
3 2
2  → 3 O3 O2
3
2
3 2
O+O3 − →−−−
Radiação
O2
O+ → 2O3 O2
+O3 − →−−−
Radiação
O O2
      + →2      O O3 O2
→203 302
Eliminar os intermediários e somar as reações elementares para dar a
reação total da reação é válido para qualquer mecanismo proposto.
Avaliação do mecanismo de reação
Ao avaliar um mecanismo de reação proposto, duas coisas devem ser veri�cadas:

A soma das equações de reação elementar corresponde à
reação global.

A lei da velocidade para a reação global condiz com a
velocidade de cada etapa elementar.
Sempre que tivermos mais de um mecanismo possível, devemos
veri�car se são con�rmados por dados experimentais.
Por exemplo, caso um intermediário esteja presente em um mecanismo proposto, podemos tentar detectá-lo em uma mistura
reacional. Caso não seja possível observar experimentalmente um intermediário esperado, este fato não deve excluir o
mecanismo proposto, já que o intermediário pode estar presente em concentrações baixas demais para ser detectado.
Leis de velocidade para etapas elementares
Anteriormente, a�rmamos que as leis de velocidade de uma reação devem ser determinadas experimentalmente.
Isso se deve ao fato de que:
Cada reação é constituída por uma série de uma ou mais etapas elementares.
As leis de velocidade e as velocidades relativas dessas etapas in�uenciarão a lei de velocidade como um todo.
Logo, a lei de velocidade para uma reação deve ser determinada a partir de
seu mecanismo. Dessa forma, devemos obter mecanismos de reação que
levem às leis de velocidade que estejam de acordo com os dados
experimentais.
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Como dito anteriormente, várias reações químicas ocorrem por mecanismos que envolvem mais de uma etapa elementar,
em que cada uma tem sua própria constante de velocidade e energia de ativação.
Muitas das vezes, uma das etapas é muito mais lenta do que as outras e a velocidade total da reação não pode ser maior
do que a velocidade da etapa elementar mais lenta de seu mecanismo.
Como a etapa mais lenta limita a velocidade total da reação, ela é chamada etapa determinante ou limitante da
velocidade.
No caso de a etapa mais lenta não ser a primeira reação, deve-se atentar para o fato de que as etapas mais rápidas levam
a produtos intermediários que são consumidos na etapa lenta. Em qualquer caso, a etapa lenta da velocidade governa a
lei de velocidade para a reação como um todo.
Tomemos como exemplo a seguinte reação:
A lei de velocidade determinada experimentalmente é igual à:
Vamos considerar o seguinte mecanismo para esta reação:
Etapa 1: 
Etapa 2: 
Como a etapa 2 é lenta, ela é a etapa determinante da velocidade. Logo, a velocidade de reação como um todo é
governada pela lei de velocidade para a etapa 2:
Observando esta lei, vemos que ela depende de um intermediário da reação, que, como sabemos, é instável e deve ser
consumido ao longo da reação.
Para eliminar esse intermediário da lei da velocidade, vamos igualar as duas velocidades das reações que compõe a etapa
1 (a reação direta e a inversa), que é uma etapa rápida e não determina a lei da velocidade:
Isolando o , temos que:
Substituindo essa relação na lei de velocidade, temos:
Essa expressão é consistente com a lei de velocidade experimental e a constante de velocidade experimental k é igual à 
 . /k-1.
Para que qualquer princípio ativo dê origem a um produto de degradação, deve-se terem consideração a ocorrência de
colisões e a reorganização molecular. Para que esta degradação ocorra, é necessária a presença da energia de
ativação (Ea).
Leis de velocidade para mecanismos de várias etapas 
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2NO+B → 2NO Brr2
V elocidade = [NO [B ]]2 r2
NO(g)+B (g)   NOB (g) (rápida)r2 ⇌
k−1
K1
r2
NOB (g)  +  NO (g)  2NOB (g) (lenta)r2 →
k2
r2
V elocidade  =  k [NOB ]. [NO]r2
=V1 V−1
K1 [NO]. [B ] = k− 1 [NOB ]r2 r2
[NOB ]r2
[NOB ] =   [NO] [B ]r2 k1
k−1
r2
v = k [NOBr2]. [NO]
V elocidade = k2 [NO] [B ] [NO] = k [B ]k1
k−1
r2 [NO]
2
r2
k2 k1
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Equação de Arrhenius
Já foi vista anteriormente a in�uência da temperatura na velocidade das reações, que está descrita na equação de Arrhenius
(Eq. 1), cuja utilização permite determinar o efeito da temperatura na velocidade de degradação.
 
É possível, dessa forma, prever a estabilidade de inúmeros fármacos, para uma temperatura normal de armazenamento, já
que a energia de ativação é diretamente proporcional à estabilidade.
Podemos escrever a equação de Arrhenius da seguinte forma:
Essa equação pode também ser descrita para que o fator pré-exponencial se encontre calculado para uma temperatura de
referência �nita, que é habitualmente a temperatura ambiente.
A Tabela a seguir mostra o efeito da alteração da temperatura em 10°C na constante de velocidade, onde é possível observar
que se a Ea do processo de degradação for de 10 kcal/mol, ocorrerá aumento da reatividade do fármaco em 1,76, mas, se
houver aumento da Ea para 20 kcal/mol e de 10°C, a velocidade de degradação do fármaco aumenta 3,11 vezes.
Ea (kcal/mol)
10 1,76
20 3,11
30 5,48
/ (T1 = 20 °C,  T2 =  30 °C)kT1 KT2
Os valores de Ea encontrados para a degradação de diversos fármacos se encontram entre 10 e 30 kcal/mol.
A equação de Arrhenius apresenta limitações quando é utilizada para prever
a estabilidade a velocidades de degradação muito rápidas, podendo
apresentar resultados inválidos ou incorretos. Outra limitação é a
determinação do intervalo de temperatura que pode ser aplicado nos
estudos de estabilidade e onde a equação de Arrhenius é válida.
Exemplo
Como exemplos temos:
Formulações que contenham proteínas possuem mecanismos complexos de degradação, que podem variar com
diferentes temperaturas. Nesses casos, a utilização da equação de Arrhenius para prever a estabilidade não é
aconselhada.
Em preparações de insulina, em que é possível aplicar a equação de Arrhenius somente a determinadas temperaturas, foi
veri�cado que a equação era válida entre 40°C e 60°C.  
Atividade
1. Certa reação química genérica é representada pela equação abaixo: 
A + 4 B → X + Y 
Ela é formada após a ocorrência de três etapas representadas a seguir:
Reação I: A + 2 B → C + D (etapa lenta).
Reação II: C + B → X.
Reação III: D + B → Y (etapa rápida).
Qual das alternativas abaixo contém a expressão da velocidade para essa reação?
Adaptado de: Brasil escola.
a) v = k.[A] .[B]2
b) v = k.[A].[B]2
c) v = k.[A].[B]
d) v = k.[B]2
e) v= k [A]2
2. A bioluminescência é o fenômeno de emissão de luz visível por certos organismos vivos, resultante de uma reação química
entre uma substância sintetizada pelo próprio organismo (luciferina) e oxigênio molecular, na presença de uma enzima
(luciferase).   
 
Como resultado dessa reação bioquímica é gerado um produto em um estado eletronicamente excitado (oxiluciferina*). Este
produto, por sua vez, desativa-se por meio da emissão de luz visível, formando o produto no estado normal ou fundamental
(oxiluciferina). Ao �nal, a concentração de luciferase permanece constante.
O esquema ilustra o mecanismo geral da reação de bioluminescência de vagalumes, no qual são formados dois produtos
diferentes em estados eletronicamente excitados, responsáveis pela emissão de luz na cor verde ou na cor vermelha.
O esquema ilustra o mecanismo geral da reação de bioluminescência de vagalumes, no qual são formados dois produtos
diferentes em estados eletronicamente excitados, responsáveis pela emissão de luz na cor verde ou na cor vermelha. 
 
  A partir das informações contidas no texto, é correto a�rmar que a enzima luciferase:
Luciferina + Oxiluciferina* → Oxiluciferina + hO2 − →−−−−
luciferase
v(450−620nm)
a) Aumenta a energia de ativação da reação global de formação da oxiluciferina.
b) É um dos produtos da reação.
c) É responsável pela emissão de luz.
d) É o intermediário da reação, a partir do qual se originam os produtos.
e) Atua como catalisador, pois interfere na reação sem ser consumida no processo.
3. Uma reação química hipotética é representada pela seguinte equação:
 
A(g) + B(g) → C(g) + D(g) 
 
  Ela ocorre em duas etapas: 
A(g) → E(g) + D(g) (Etapa lenta) 
E(g) + B(g ) → C(g) (Etapa rápida) 
 
  A lei da velocidade da reação pode ser dada por:
a) v = k.[A]
b) v = k.[A].[B]
c) v = k.[C].[D]
d) v = k.[E].[B]
e) v = k[E] .
4. Para inibir a ação de uma enzima, pode-se fornecer à célula uma substância que ocupe o sítio ativo dessa enzima. Para isso,
essa substância deve:
a) Estar na mesma concentração da enzima.
b) Ter a mesma estrutura espacial do substrato da enzima.
c) Recobrir toda a molécula da enzima.
d) Ter a mesma função biológica do substrato da enzima.
e) Promover a desnaturação dessa enzima.
5. Nos laboratórios químicos, a maneira mais frequente de ativar uma reação é fornecendo calor, que funciona como energia de
ativação. Nos seres vivos, isso não é possível, pois se corre o risco de as proteínas serem desnaturadas. A estratégia desenvolvida
pelos seres vivos para superar a barreira inicial das reações foi a utilização de:
a) ATP.
b) Enzimas.
c) Hormônios.
d) Glicose.
e) Clorofila.
Notas
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Referências
ATKINS, P., PAULA, J., SMITH, D. Físico-química: fundamentos. 6. ed. Rio de Janeiro: LTC, 2018. 
 
LEVINE, Ira. Físico-química. Rio de Janeiro: LTC, 2012
   
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