Farmacologia dos Antivirais

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Farmacologia dos Antivirais
A classificação dos antivirais tem como base o ciclo de vida dos víros
toxicidade seletiva é um desafio
utilizam a célula hospedeira e seus mecanismos para replicação
contudo, muitos víros usam enzimas próprias e a farmacologia se aproveita 
disso
Diferenças entre proteínas virais e humanas: estrutura e função
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Alguns alvos:
entrada do vírus - receptores da membrana plasmática
canais iônicos na etapa de liberação do material genético
replicação do DNA ou RNA (material genético)
muitos fármacos que afetam na replicação são análogos de glicosídeos
polimerases, integrase, protease
neuraminidase
ou seja: podem atuar na entrada, liberação do material genético, replicação 
viral, montagem, maturação e saída do vírus na célula
Relembrar
síntese de DNA precisa de nucleotídeos e a enzima polimerase faz a 
polimerização, ou seja, une os nucleotídeos
Os desoxinucleotídeos precisam estar na forma trifosfato (enzima 
reconhece na forma de trifosforilação) para que esse processo ocorra
para que ocorra replicação do DNA necessita de nucleotídeos trifosfatados
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Retrovírus
DNA POLIMERASE DEPENDENTE DE RNA
precisa de uma transcriptase reversa - alvo farmacológico
OBS: A aula será dividida em estágios da replicação e alvos farmacológicos, 
seguindo a tabela acima.
INIBIDORES DA FIXAÇÃO
2 fármacos: enfuvirtina e maraviroque
Os dois impedem entrada do HIV
HIV é envelopado e tentará entrar na membrana plasmática do hospedeiro
HIV tem 2 glicoproteínas importantes no envelope (gp41 e gp120)
para entrar ele precisa reconhecer o CD4 da hospedeira → reconhece pela 
proteína gp120 (fixação: CD4-gp120)
gp120 também reconhece um correceptor (dois deles são: CCR5 e CXCR4 - 
depende do tipo viral qual deles possui, mas ambos são correceptores 
reconhecidos junto com CD4)
gp41 fica ligada na membrana viral e gp120, seu papel é mudar 
conformação se ligando simultaneamente no envelope e membrana 
plasmática afim de juntá-las e realizar a fusão de membranas
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maraviroque é antagonista do CCR5 
impede que gp120 se ligue no correceptor
não permite fusão de envelope com membrana
não fixa e não consegue entrar na célula
em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para 
pacientes adultos, previamente experimentados a tratamento, e vivendo 
somente com o HIV-1 CCR5-trópico detectado
ou seja, precisa garantir que o vírus da infecção seja sensível ao CCR5 
e não ao CXCR4
enfuvirtida é semelhante a gp41 (se liga no gp41)
atrapalha desdobramentos para vírus entrar na célula
é um peptídeo e, por isso, não pode usá-lo por VO (não seria absorvida)
administração subcutânea
age no HIV-1
uso: adultos com falha aos outros esquemas de associação de 
antirretrovirais
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maraviroque x enfuvirtida
maraviroque apenas usado em HIV que reconhecem o CCR5
enfuvirtida atrapalha remodelamento e por ser peptideo é administrado via 
subcutânea, atua apenas no HIV-1 (subtipos diferentes tem estruturas 
diferentes, no caso desse fármaco, precisa ter conformação parecida ao 
gp41)
INIBIDORES DO DESNUDAMENTO VIRAL
seu uso caiu nos ultimos tempos
amantadina e rimantadina
inibição do influxo de prótons no canal M2
canal M2
permite a acidificação do endossomo para liberação do material genético
necessário para desnudamento viral
INIBIDORES DA REPLICAÇÃO VIRAL
maioria dos fármacos atuam aqui
o que precisa saber?
podem inibir as polimerases (usam nucleotídeos para polimerizar e sintetizar 
DNA)
dois fármacos fazem isso: análagos nucleosídicos (base ligada à ribose: 
nucleosídeo - quando glicosilado vira nucleotídeo) e inibidores não 
nucleosídicos
OBS: herpes possui DNA e HIV possui DNA polimerase dependente de RNA
análogos nucleosídicos_____________________________________________
imitam um nucleosídio - é modificado quando se liga na cadeia para formação 
do DNA
agentes anti-HIV e anti-herpes-vírus → antimetabólitos
fármaco ativado por fosforilação → fármaco-PPP (nucleosídeo-trifosfato)
fármaco parece um nucleosídeo, mas para se ligar precisa ser fosforilado 
para se tornar um trifosfato
ativação = fosforilação
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só a partir disso ocorre incorporação ao DNA e inibição das polimerases
aciclovir é um anti-herpes-vírus
parece uma desoxiguanosina (dGTP), porém modificado (na ribose)
na replicação, a polimerase pega o aciclovir no lugar da desoxiguanosina
para isso acontecer, aciclovir é ativado por fosforilação pela primeira vez 
(recebe 1 fosfato) e vira um monofosfato de aciclovir
depois recebe mais 2 fosfatos, virando um trifasfato de aciclovir (feita a 
partir de uma enzima própria do hospedeiro)
primeira fosforilação é feita por uma enzima viral! → alta seletividade
para ocorrer primeira fosforilação precisa ter contato com o vírus, ou 
seja, é ativado apenas em células infectadas.
Impede que atinja células saudáveis. 
Menos tóxico.
fanciclovir e penciclovir
fanciclovir é pró-farmaco do penciclovir
penciclovir tem uso tópico
fanciclovir é sistêmico, maior biodisponibilidade
menos seletivo às DNA polimerases virais
ganciclovir
útil em infecções por CMV (aciclovir não pode ser usado no CMV)
tóxico para infecções por HSV
elevada toxicidade: maior semelhança estrutural com nucleosídeo natural - 
depressão da medula óssea (neutropenia)
uso em infecções graves, principalmente em imunossuprimidos
fosforilado por uma proteinoquinase viral
OBS: a herpes usa seu próprio DNA polimerase para se replicar - aciclovir inibe a 
DNA polimerase viral (possui maior afinidade com a polimerase viral em 
comparação à humana, ou seja, apesar da alta seletividade não elimina a 
possibilidade de algumas células saudáveis terem ação farmacológica).
análogos nucleosídicos anti-HIV____________________________________
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alvo é a transcriptase reversa
efeito parecido com aciclovir no sentido de serem fosforilados para conseguir 
atuar e inibir a replicação
zidovudina e estavudina - análogos da timidina; lamivudina e entritabina - 
análogos da citosina; tenofovir - análogos da adenosina (análogo nucleotídio)
Zidovudina (AZT) → fosforilação → inibição competitiva da incorporação de 
nucletídeos nativos → inibição do alongamento do DNA pró-viral
AZT é fosforilado pela célula do hospedeiro
não há seletividade na fase de ativação do fármaco
AZT acumula-se em células infectadas e naquelas em divisão (elas que 
precisam de nucleotídeos para replicar)
tóxico pela não seletividade → pode causar supressão da medula óssea 
(neutropenia e anemia)
pode agir tanto na transcriptase reversa quanto na DNA polimerase 
humana, porém, é mais potente para transcriptase reversa (TR) do que para 
as DNA polimerases humanas
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inibição da DNA polimerase mitocondrial → anemia, granulocitopenia, miopatia, 
neuropatia periférica e pancreatite
lamivudina - 3TC
menor inibição da DNA polimerase mitocondrial e estrutura química atípica: 
menor toxicidade
potente inibidor da olimerase do HBV
entricitabina - FTC
associação com outros fármacos anti-HIV
inibe tanto TR quando DNA polimerase, porém, seletividade é maior para 
TR viral
Aciclovir x AZT
Aciclovir mais ativada em célula infectada devido a primeira fosforilação ser 
por enzima viral (mais seletivo)
AZT passa por fosforilação com enzima celular, por isso, pode ser ativado 
em célula infectada ou não
inibidores não-nucleosídicos________________________________________
fármacos com afinidade para polimerase, ao se ligar nela inibe
não é análogo
tentativa de aumentar a seletividade para enzimas virais
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local de ligação diferente dos análogos nucleosídicos → inibe DNA 
polimerase e transcriptase reversa
mimetiza o pirofosfato → inibição enzimática direta na polimerase, não precisa 
passar por fosforilação → maior sensibilidade da enzima viralfoscarnete
uso para HSV e CMV quando há resistência ao aciclovir e ganciclovir, 
respectivamente
uso IV
OBS-recaptulando: 
Na inibição da replicação viral temos:
1. Análogos nucleosídicos: anti-HIV e anti-herpes; 
2. Inibidores não nucleosídicos: INNTR, inibidores da integrase (integração), 
inibidores da protease (maturação)
inibidores não-nucleosídicos-INNTR________________________________
fármacos que inibem diretamente a TR
efavirenz, nevirapina e delavirdina
anti-HIV
nevirapina - ótima penetração no SNC
uso somente com associação → evita mecanismo de resistência
inibidores da integrase______________________________________________
TR ge no DNA hospedeiro → faz DNA viral e a integrase une o DNA viral com o 
DNA hospedeiro
dolutegravir e raltegravir
VO
raltegravir inibe a formação de ligações covalentes entre DNA do hospedeiro 
e DNA viral → bloqueio da atividade catalítica da enzima integrase
bem tolerado
inibidores da protease____________________________________________
maturação e montagem das partículas de HIV: protease → faz clivagem da 
poliproteína (gap/pol do HIV) gerando proteínas estruturais para montagem viral
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anti-HIV
ritonavir, dorunvir e atazanavir
grande interação medicamentosa por ser metabolizado pelo CYP450
ritonavir é potente inibidor e é metabolizado pela enzima CYP3A4 do 
complexo enzimático citocromo P-450
inibidor metabolizado pelo citocromo p3A4, outros fármacos que atuam 
junto com ele faz com que aumente a potência (pode ser usado como 
adjuvante)
INIBIDOR DE NEURAMINIDASE - INIBIDOR DA INFLUENZA
atua na liberação viral
Proteína hemaglutinina do influenza se liga no ácido siálico presente na 
membrana plasmática para entrar na célula
Hemaglutinina se liga no ácido sialico para sair da célula igualmente → Enzima 
Neuraminidase cliva ligação da hemaglutinina no ácido siálico para que 
influenza consiga sair, caso contrário, ficaria preso ali dentro da célula.
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inibidor da neuraminidase → impede saída do influenza da célula que entrou, 
impede infecção em outras células
zanamivir 
baixa biodisponibilidade oral: uso de inalador
tentativas de melhorar a farmacocinética do zanamivir → oseltamivir
oseltamivir
Biodisponibilidade oral maior
reduz infecção por influenza em populações susceptíveis
administração indicada cerca de 2 dias do aparecimento de sintomas: reduz 
duração dos sintomas gripais (em média, 1 dia) - zanamivir e oselmivir
eficácia na prevenção de infecção por H5N1 e H1N1
rendesevir - COVID-19_______________________________________________
análogo nucleosídico inibidor da RNA polimerase dependente de RNA
fosforilado a trifosfato de rendesevir - análogo de ATP - terminação da cadeia 
na replicação de RNA viral