Genética OFICIAL

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Genética 
Médica 
 
 
 
 
 
 
Laura Freitas 
 
Introdução ao genoma humano 
 Genoma: É a sequência de toda a informação genética contida no DNA de um gameta, um 
indivíduo, uma população ou uma espécie 
 Gene: É a unidade hereditária fundamental, uma sequência do DNA cromossômico necessária 
para produzir um produto funcional 
 Unidade física 
 Partícula de herança (hereditariedade) 
 Unidade básica de informação (função) 
 Unidade básica de mudança (mutação) 
 ‘Unidade física e funcional fundamental da hereditariedade, que carreia a informação de 
uma geração até a próxima; um segmento de DNA composto por uma região transcrita e 
uma sequência reguladora que torna a transcrição possível’ 
 
 Grande parte do genoma está dentro do núcleo – genoma nuclear 
 Também está na mitocôndria – genoma mitocondrial 
 
 O genoma é a sequência de toda a informação genética contida no DNA 
 O gene é uma sequência do DNA cromossômico necessária para produzir um produto funcional 
 
 
 Estrutura bioquímica polimérica (macromolécula), cujas unidades são 
compostas de: 
 Molécula de açúcar com cinco carbonos – desoxirribose 
 Grupamento fosfato 
 Base nitrogenada (quatro tipos possíveis) 
 A unidade composta por essas moléculas é chamada de nucleotídeo 
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 Bases nitrogenadas: 
 Purinas: Adenina e Guanina 
 Pirimidinas: Citosina e Timina 
 O ácido desoxirribonucleico: 
 Cada nucleotídeo se liga a outro pelas moléculas de fosfato (5’) e 
açúcar (3’), através de ligações fosfodiéster, formando uma cadeia 
polimérica; 
 Duas cadeias se unem por interações entre as bases nitrogenadas, 
que fazem pontes de hidrogênio. Essas interações são específicas, 
sendo A-T (duas pontes de hidrogênio) e C-G (3 pontes de 
hidrogênio) 
 A forma mais estável do DNA dentro das células é uma molécula de dupla-fita em espiral 
 
 A dupla fita de DNA não se encontra isolada dentro da célula 
 A estrutura composta de DNA + proteínas (octâmeros de histonas) recebe o nome de cromatina 
(cromossomo) 
 O conjunto de DNA + histonas é chamado de nucleossomo 
 Cada nucleossomo compreende cerca de 200 pares de base (pb) – 146 + 60 
 Isso é responsável pela aparência de “colar de contas” 
 Os nucleossomos se organizam em estruturas chamadas solenoides 
 Os solenoides se prendem em alças em um conjunto de proteínas de arcabouço, formando o 
cromossomo 
 O DNA se organiza no cromossomo através de diferentes níveis hierárquicos de compactação 
 A forma dos cromossomos (grau de compactação) é dinâmica, variando ao longo do ciclo celular 
 Quando a célula não está se dividindo, a cromatina encontra-se descondensada e há 
transcrição (expressão) ativa dos genes 
 Quando o DNA do cromossomo está em um estado menos condensado, é chamado de 
eucromatina; no estado mais condensado, heterocromatina 
 
 
 
A (%) = T (%) 
G (%) = C (%) 
A+G (%) = T=C (%) 
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 O genoma nuclear haploide humano apresenta-se como 23 moléculas de DNA que se associam 
com proteínas, formando os cromossomos 
 O conjunto haploide do genoma contém o conjunto básico de genes encontrados na espécie 
 Cariótipo: 
 É o conjunto de cromossomos, cujo número e morfologia são característicos de uma 
espécie ou de seus gametas 
 Todos os indivíduos de uma espécie, com exceção de portadores de algumas condições 
patológicas, apresentam o mesmo cariótipo 
 O estudo do cariótipo apresenta valor diagnóstico e também para a identificação de genes 
específicos relacionados à uma determinada patologia de origem genética 
 
 Molécula de DNA circular, presente em várias cópias por mitocôndria 
 Contém 13 genes relacionados ao metabolismo oxidativo + 24 genes codificadores de RNA 
 Mutações relacionadas à algumas doenças degenerativas musculares e neuropatias 
 
 O genoma compreende toda a informação necessária para codificar as características físicas, 
fisiológicas e comportamentais de indivíduos da espécie 
 Essa informação está contida na sequência específica de bases (nucleotídeos) presente na 
molécula de DNA em cada um de seus loci (local do genoma onde se localiza um gene) 
 Essa informação precisa ser levada para fora do núcleo e traduzida em moléculas efetoras para 
atuar na determinação do fenótipo (transcrição e expressão gênica) 
 Sequenciamento do genoma humano: 
 Projeto desenvolvido por diversos laboratórios ao redor do mundo 
 Finalizado em 2004 
 22 cromossomos autossomos + cromossomos sexuais (X e Y) 
 3,2 bilhões de bases nucleotídicas (genoma haploide) e 26-32k genes identificados 
 
 Regiões repetitivas: Elementos de transposição (LINEs, SINEs, retrotransposons e transposons 
de DNA) 
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 Elementos que são capazes de se mover no genoma 
 Podem ser autônomos (capazes de efetuar a própria movimentação) e não autônomos 
(dependem de outros elementos para a movimentação) 
 Podem se mover no genoma de modo conservativo (“recorta e cola”) ou replicativo 
(“copia e cola”) 
 Como o novo ponto de inserção é aleatório (podendo, inclusive, interromper sequências 
de genes), esses elementos em geral encontram-se espaçados pelo genoma 
 Repetições de sequências simples (SSRs): Motivos de sequências de tamanhos variados 
que se repetem de modo consecutivo (in tandem): 
1. Microssatélites: 1-15 nucleotídeos 
2. Minissatélites: 15-100 nucleotídeos 
3. Satélites: +100 nucleotídeos 
Ex.: alfa-satélite – conjunto de repetições de uma unidade de 171 pb encontrada no 
centrômero dos cromossomos que serve como ponto de reconhecimento de proteínas 
para a ancoragem das fibras do fuso (cinetócoro) 
 Telômero: Repetições de 6 nucleotídeos (800-2000 repetições de TTAGGG) que se 
localizam nas extremidades de cada cromossomo e tem papel fundamental na replicação 
do DNA e manutenção da integridade do cromossomo 
 Unidades gênicas: 
 
 Elementos reguladores podem estar localizados distantes dos genes cuja expressão é 
regulada por eles 
 
 Tamanho médio dos genes (éxons): ~1350 nucleotídeos (450 aminoácidos na proteína 
correspondente) 
1. Histona H1A (cromossomo 6): 1 éxon, 781 bases 
2. DMS (cromossomo X): 79 éxons, 2,2 Mb (10,5 Kb de éxons) 
3. Titin (cromossomo 2): 364 éxons, 281 Kb (104,3 Kb éxons) 
 Genes codificadores de RNAs funcionais 
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1. RNAs ribossomais e RNAs transportadores (ambos atuam no processo de tradução – 
síntese de proteínas) 
2. Pequenos RNAs nucleares (snRNAs) e nucleolares (snoRNAs): atuam no 
processamento de RNAs transcritos 
3. Outros RNAs, como microRNAs e grandes RNAs não codificadores (1ncRNAs), a 
maioria com função regulatória na expressão gênica 
 Atualmente, acredita-se que o número de genes que codificam RNAs funcionais seja 
similar ao número de genes que codificam proteínas 
 Genes codificadores de proteínas não se distribuem uniformemente no genoma 
 
Conceitos Básicos de Genética 
Gene: Unidade física e funcional fundamental da hereditariedade, que carreia a 
informação de uma geração até a próxima; um segmento de DNA composto por uma 
região transcrita e uma sequência reguladora que torna a transcrição possível; 
Genoma: Complemento inteiro do material genético em um conjunto cromossômico; 
Cromossomo: Estrutura composta de DNA e proteínas, que apresenta um arranjo linear, 
de uma extremidade à outra, de genes e outros tipos de DNA; 
Locus gênico: Local específico em um cromossomo no qual um gene está localizado 
(plural loci); 
Diplóide (2n): Célula que apresenta dois conjuntos cromossômicos ou organismo que 
apresenta dois conjuntos cromossômicos em cada uma de suas células. Na espécie 
humana, um conjunto cromossômico é composto de 22 cromossomos autossômicos + 1 
cromossomo sexual, logo o número de cromossomos nas células diplóides (todas as 
células somáticas) é 2n = 46; 
Haplóide (n): Célula que apresenta apenas um conjunto cromossômico ou organismo que 
apresenta apenas um conjuntocromossômico em cada uma de suas células. Na espécie 
humana, um conjunto cromossômico é composto de 22 cromossomos autossômicos + 1 
cromossomo sexual, logo o número de cromossomos nas células haplóides (gametas) é n 
= 23; 
Alelo: Uma das diferentes formas de um gene que pode existir em um único locus; 
Mutação: Processo que produz um gene ou um conjunto cromossômico que difere 
daquele do tipo selvagem; 
Tipo selvagem (normalmente referindo-se a um alelo): Genótipo ou fenótipo que é 
observado na natureza, tido (ou definido) como padrão em relação a um determinado 
organismo; 
Genótipo: Composição alélica de um indivíduo ou de uma célula; seja do genoma inteiro 
ou, mais comumente, de um determinado gene ou conjunto de genes; 
Fenótipo: (1) Forma assumida por uma característica (ou um grupo de características) 
em um indivíduo; (2) Manifestações externas detectáveis de um genótipo específico; 
Característica (aqui tratado como sinônimo de traço): mais ou menos o mesmo que 
fenótipo, normalmente referindo-se à uma de suas unidades (partes); 
Alelo dominante: Alelo que expressa seu efeito fenotípico até mesmo quando 
heterozigoto com um alelo recessivo; portanto, se 'A' for dominante sobre 'a', então A/A 
e A/a apresentam o mesmo fenótipo; 
Alelo recessivo: Alelo cujo efeito fenotípico não é expresso em um heterozigoto. 
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Expressão gênica: Processo por meio do qual a sequência de DNA de um gene é transcrita 
em RNA e, para os genes que codificam proteínas, posteriormente traduzidos em um 
polipeptídeo (proteínas); 
Transcrição: Síntese de RNA a partir de um molde de DNA; 
Tradução: Produção de um polipeptídeo (proteína), cuja sequência de aminoácidos é 
derivada da sequência de códons de uma molécula de mRNA (RNA mensageiro). 
Herança: Trata da transmissão da informação genética de uma geração para a próxima, 
normalmente se referindo ao modo de transmissão; 
Herança simples: Tipo de herança no qual apenas um (ou alguns poucos) gene(s) está(ão) 
envolvido(s) e no qual o ambiente apresenta pouco ou nenhum efeito sobre o fenótipo; 
os traços categóricos com frequência exibem herança simples; 
 
Herança complexa: Tipo de herança exibida pelos traços afetados por uma mistura de 
fatores genéticos e ambientais. Os traços contínuos, tais como a altura, tipicamente 
apresentam herança complexa; 
Característica (ou traço) categórico: Traço em relação ao qual os indivíduos podem ser 
classificados em grupos discretos (discerníveis) ou descontínuos, tal como as ervilhas 
verdes e amarelas nos trabalhos de Mendel; 
Característica (ou traço) contínuo: Traço que pode adotar um número possivelmente 
infinito de estados em uma variação contínua, tal como a altura em seres humanos. Traço 
em relação ao qual os indivíduos não podem ser classificados em grupos discretos, a não 
ser de modo arbitrário; 
Característica (ou traço) quantitativo: Qualquer traço que exiba herança complexa, em 
virtude de ser controlado por uma mistura de fatores genéticos e ambientais; 
Característica (ou traço) de limiar: Traço categórico em relação ao qual a expressão dos 
diferentes estados fenotípicos depende de uma combinação de múltiplos fatores 
genéticos e/ou ambientais que posicionam um indivíduo acima ou abaixo de um valor 
crítico em relação à expressão da característica; 
Hipótese multifatorial: Hipótese que explica a variação quantitativa ao propor que as 
características (traços) são controlados por um grande número de genes, cada um com 
um pequeno efeito sobre a característica; 
Herdabilidade (sentido amplo): Proporção da variância fenotípica total, no nível 
populacional, que pode ser atribuída à variância genética; 
Variância: Medida estatística utilizada para mensurar o quanto os valores de traço dos 
indivíduos se desviam da média da população; 
Expressividade: Grau até o qual um determinado genótipo é expresso no fenótipo. Se a 
expressividade de uma característica for variável, isto pode interferir na análise dos 
padrões de herança; 
Penetrância: Proporção dos indivíduos com um genótipo específico que manifesta aquele 
genótipo no nível fenotípico. Se a penetrância de uma característica for incompleta, isto 
pode interferir na análise dos padrões de herança. 
 
 
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Replicação do DNA e divisão celular 
 A informação contida no genoma precisa ser copiada de forma fiel: Replicação do DNA 
 É um processo coordenado que envolve a participação de um grande número de proteínas 
 A replicação é semi-conservativa, ou seja, uma molécula de DNA mãe produz duas moléculas 
filhas contendo, cada, uma fita da molécula mãe e uma fita recém-sintetizada; 
 
 A replicação do DNA se inicia em locais específicos, chamados de origem de replicação 
 Nesse ponto, pela ação de proteínas específicas, ocorre a separação entra as duas fitas de DNA, 
resultando na forquilha de replicação, e as fitas filhas são sintetizadas simultaneamente. 
 
 
 Uma enzima, chamada DNA polimerase, catalisa a incorporação de nucleotídeos livres (A,T,C e 
G) na fita nascente, promovendo sua polimerização, sempre na direção 5’-3’, utilizando a fita 
mãe como molde 
 Utiliza para isso o princípio de complementação entre as bases A-T e C-G 
 
 Dois fatos importantes: 
 A DNA polimerase não é capaz, sozinha, de iniciar a polimerização a partir de uma 
molécula única (fita simples). Uma enzima, chamada primase, sintetiza um fragmento 
curto (8-12 bases) de RNA, que provê um trecho em fita dupla para início da replicação 
 Devido ao sentido 5’-3’ obrigatório da síntese, enquanto uma fita consegue ser 
sintetizada de modo contínuo (filamento contínuo ou fita leading), a outra precisa ser 
sintetizada de forma descontínua, em partes (filamento descontínuo ou fita lagging). 
Esses fragmentos descontínuos, que variam entre 1000 e 2000 bases, são chamados de 
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fragmentos de Okasaki. Após a síntese, esses fragmentos são unidos por uma enzima 
chamada DNA ligase. 
 O processo de replicação se inicia em diversos pontos ao longo do cromossomo e a forquilha 
de replicação se move em ambos os sentidos em cada um deles 
 O genoma humano possui diferentes tipos de DNA polimerase. Na replicação do DNA, atuam as 
DNA polimerases delta e épsilon. A processividade média da replicação é de 2 Kb/min e a taxa 
de erro média é de 1 a cada 107 de nucleotídeos copiados (300 erros a cada 3 Gb) 
 
 Para iniciar o processo de replicação, a DNA polimerase é atraída por um primer de RNA: na 
fila contínua, um primer somente, e na fita descontínua, vários primers entre os fragmentos. 
No entanto, no final desse processo, a extremidade 3’ fica sem ser replicada pois não há onde 
encaixar o primer de RNA. 
 Essa extremidade consiste no telômero. 
 A enzima telomerase reconhece a região e, utilizando um molde interno, sintetiza 
nucleotídeos para aumentar o telômero. 
 Depois a DNA primase adiciona um primer de RNA e a polimerase sintetiza a fita de DNA 
complementar 
 A região que sobrou se perde 
 Com isso não há perda significativa do cromossomo durante as replicações 
 A atividade da telomerase reduz com o passar do tempo e o encurtamento do telômero, com a 
consequente perda de pedaços funcionais do cromossomo, é associada ao processo de 
envelhecimento. 
 Síndrome de Werner: Mutação no gene WRN, que codifica uma proteína relacionada a 
manutenção e reparo do DNA (incluindo integridade do telômero), o que resulta em 
envelhecimento precoce 
 
 Conjunto de processos pelos quais a célula se prepara para a divisão e gera novas células 
 A geração de novas células resulta no crescimento e desenvolvimento normal dos tecidos e 
órgãos 
 
 O período em que a célula está se preparando para a divisão é chamado de Interfáse. 
 G1: Duplicação dos componentes celulares (organelas) 
 S: Duplicação do DNA e dos cromossomos 
 G2: “Ponto de checagem” 
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 Caso o ciclo celular seja interrompido,a célula não mais se divide (fase G0) 
 A divisão celular pode ser por mitose ou meiose 
 O ciclo é controlado por sinais internos e externos 
 Sinais internos incluem o perfil de expressão e atividade de dois tipos de proteínas: as 
ciclinas e as quinases dependentes de ciclinas (CDK) 
 Sinais externos incluem fatores de crescimento de ação à longa distância (hormônios) e 
sinais de contato célula-célula e com a matriz extracelular 
 
 Processo de divisão que origina duas células-filhas com o mesmo número de cromossomos da 
célula mãe 
 Divisão equacional, sem alteração do número de cromossomos 
 Permite o crescimento do organismo, a substituição das células que morrem por outras novas 
e a regeneração de partes lesionadas do organismo 
 Ocorre em todas as células do corpo (somáticas), com exceção das células de linhagem 
germinativa (produtoras de gametas) 
 Prófase: Cada cromossomo possui duas cromátides (irmãs), existem duas cópias de cada gene, 
cromossomos se condensam e o envelope nuclear começa a se desfazer 
 
 Pró-metáfase: Envelope nuclear desaparece, as fibras do fuso ligam-se ao cinetócoro (lembrar 
das regiões repetitivas de alfa-satélite no centrômero) 
 Metáfase: Os cromossomos se se alinham ao longo da placa metafásica (equatorial) 
 
 
 Anáfase: Uma cópia de cada cromátide migra para cada polo da célula 
 Telófase/Citocinese: Cada núcleo recém-formado possui os mesmos cromossomos e alelos que 
o núcleo parental; a citocinese começa com a formação de um sulco celular que constringe 
gradualmente a célula 
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 Estruturas importantes: 
 Centríolos: Organela celular que serve como foco para as fibras do fuso mitótico e 
meiótico; a duplicação dos centríolos é coordenada com a replicação do DNA 
 Cinetócoro: Complexo de proteínas que liga o centrômero às fibras do fuso 
 Citoesqueleto: Microtúbulos (fuso mitótico) – segregação dos cromossomos na divisão 
celular; Fibras de actina e miosina (anel contráctil) – separação das duas células filhas, na 
citocinese 
 
 Processo de divisão que origina quatro células-filhas com metade do número de cromossomos 
da célula mãe 
 Divisão reducional, com redução pela metade, do número de cromossomos 
 Ocorre em células especiais, chamadas meiócitos. Em humanos, é o processo envolvido na 
formação de gametas (gametogênese) 
 É precedida de uma etapa de replicação do DNA, formando cromátides irmãs, como na mitose 
 É composta de duas divisões celulares sucessivas, chamadas meiose I e meiose II, ambas 
divididas em fases equivalentes às da mitose 
 Meiose I: 
 Prófase I: Cromossomos começam a se condensar, separação dos centríolos, membrana 
nuclear se desfaz; Início do pareamento dos cromossomos homólogos (tétrates ou 
bivalentes), junção máxima desses cromossomos; nesse momento, há recombinação 
entre partes dos cromossomos homólogos (crossing over); depois, os quiasmas ficam 
aparentes 
 
 Metáfase II: Cromossomos alinhados na placa equatorial, membrana nuclear totalmente 
desintegrada. Não há divisão dos centrômeros, os cinetócoros das duas cromátides se 
comportam como uma unidade e se ligam a fibras do fuso que promoverão a migração 
para polos opostos. 
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 Anáfase I: Migração dos cromossomos para os polos da célula, membros de um mesmo 
par de cromossomos homólogos migram para polos opostos 
 Telófase I e Citocinese 
 
 Meiose II: 
 Semelhante a mitose, diferindo apenas pelo fato de que ocorre em uma célula com 
número haploide (N) de cromossomos. Nesse passo, não há nova síntese de DNA 
(replicação) 
 
 
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 Gametogênese: 
 Gametas femininos: Nas duas divisões celulares, um dos produtos se degenera 
(corpúsculo polar). Apenas um produto da meiose é funcional como gameta. 
 Gametas masculinos: Os quatro produtos da meiose são funcionais, após a diferenciação 
(espermatogênese) 
 Consequências da meiose 
 Redução do número de cromossomos 
 Geração da variabilidade: 
1. Por segregação independente dos homólogos paternos e maternos 
2. Pela ocorrência de recombinações cromossômicas, com consequente troca de 
fragmentos 
 A segregação dos cromossomos na meiose, juntamente com a ocorrência de troca de pedaços 
entre os cromossomos (crossing-over), compreende meios de geração de diversidade na espécie 
humana. 
 Isso implica que cada indivíduo tem sua própria constituição de variantes gênicas (alelo) 
 
 
 
 
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Estrutura e função dos genes 
 O DNA pode ser entendido como uma fonte de informação digital, “codificada” na sequência 
específica com que suas quatro bases (A, T, C e G) estão dispostas na molécula 
 Proteínas e moléculas de RNA são elementos efetores, responsáveis pela execução de várias 
funções no nível molecular/celular: 
 Estrutural (proteínas do citoesqueleto e da matriz extracelular) 
 Catalisação de reações metabólicas (enzimas) 
 Regulação (fatores de transcrição, RNAs regulatórios) 
 Manutenção (proteínas de reparo do DNA) 
 Sinalização, incluindo reconhecimento e transdução do sinal 
 
 Dogma central da biologia molecular: 
 Replicação do DNA: uma molécula é 
utilizada como molde para a produção de 
novas moléculas 
 Transcrição: DNA é usado como molde 
para produzir RNA 
 Tradução: RNA é usado como base para a 
produção de um polipeptídio/proteína 
Expressão gênica 
 As reações metabólicas são feitas através de 
enzimas são proteínas codificadas pelos genes – 
cada gene tem informações para produzir uma 
proteína ou mais 
 Essa transposição entre a informação do 
genoma e os elementos efetores se dá 
nessa relação: um gene – uma ou mais proteínas 
 Interligações e interações entre vias bioquímicas: 
Fenilalanina  Tirosina  Produção de energia, eumelaninas, catecolaminas (dopamina, 
epinefrina, etc.) 
 O produto de um gene não atua isoladamente dentro de uma célula – o produto de ação 
de uma enzima serve como substrato para outra 
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 A ação de um produto gênico depende 
da ação de outro produto gênico 
 Não atua no fenótipo de maneira 
pontual 
 Amplificação da informação  
 Através das diferentes interações 
 Os genes não são expressos sempre e 
em todos os lugares: eles têm padrão 
temporal e espacial 
 
 
 Gene eucariótico (modelo): 
 
 Região regulatória: Próximo ao gene se chama promotor; regula a transcrição 
 Região codificante/transcrita: Tem a informação para produtos funcionais 
 Expressão gênica: Processo por meio do qual a sequência de DNA de um gene é transcrita em 
RNA e, para os genes que codificam proteínas, posteriormente traduzida em um polipeptídio 
(proteínas) 
 
 Ácido ribonucleico; macromolécula com composição bastante semelhante à do DNA, com 
algumas modificações 
 O açúcar é uma ribose ao invés de uma desoxirribose 
 Possui adenina, guanina, citosina e uracila (ao invés da 
timina) como bases nitrogenadas 
 O polímero de RNA também é sintetizado de modo 
polarizado, no sentido 5’-3’ 
 Ao contrário do DNA, o RNA existe de forma estável 
como uma molécula de fita simples 
 
 Transcrever: escrever novamente, reproduzir, copiar 
 Transcrição (sentido biológico): Síntese de uma molécula de RNA a partir de um molde de DNA 
 Para genes codificadores de proteína, o RNA sintetizado é chamado de mensageiro (RNAm) 
 O RNA é sintetizado utilizando uma das fitas do DNA (fita molde) e tem a mesma sequência da 
fita complementar da molécula de DNA (fita codificante ou codante). 
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 Por definição, a sequência da fita codificante é mostrada quando nos referimos à sequência de 
DNA de um gene 
 
 RNA polimerase: 
 Enzima com várias subunidades que catalisa a síntese do RNA 
 Se associa com diversos fatores de transcrição. Alguns fatores de transcrição são 
essenciais para o processo, enquanto outros são específicos e determinam o local (tipo 
de célula ou órgão), tempo (no desenvolvimento/emresposta a algum estímulo) e 
intensidade da transcrição. 
 São das diferenças específicas no padrão de expressão dos genes entre as células 
dos diferentes tecidos/órgãos que conferem a elas suas propriedades específicas 
 O padrão de expressão dos genes também é diferente ao longo dos períodos de 
desenvolvimento (embrionário, fetal, crianças, adultos, etc) 
 
 Promotores: Regiões de sequência conservada que são reconhecidas por fatores de transcrição 
e promovem a expressão gênica 
OBS: Pseudogenes compreendem regiões de sequências similares a outros genes, mas que não 
estão associados a produção de uma proteína funcional (seja por mutações em suas regiões 
regulatórias ou codificantes) 
 Regiões distantes do genoma podem influenciar no processo de transcrição e regular a 
expressão gênica (acentuadores, insuladores e regiões de controle de locus) – regulam 
principalmente a intensidade 
 Região transcrita: Toda a região do gene que será “copiada” em RNA 
 Contém regiões que vão ser transcritas e utilizadas na produção de proteínas: Éxon 
 Contém regiões que vão ser transcritas, mas não utilizadas na produção de proteínas: 
Íntron 
 Região de terminação da transcrição 
 UTR (regiões não traduzidas) 5’ e 3’: regiões transcritas, mas não traduzidas 
 
 Após o início da transcrição, o RNAm recém-sintetizado é alterado para aumentar sua 
estabilidade (ele não é muito estável considerando que nossa célula tem mecanismos de defesa 
que degradam RNA) 
 Ele vai receber um ‘cap’ (capuz) na sua extremidade 5’ para sinalizar esse RNA e ele não ser 
degradado 
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 5’ capping: adição de uma 7-metil-guanosina 
 Proteção do RNAm e reconhecimento pela maquinaria de tradução 
 Splicing (Recomposição dos éxons): Processo de retirada dos íntrons do RNA mensageiro, o 
qual é feito por um processo de proteínas denominado spliceossomo 
 As UTRs permanecem no RNAm, pois tem informações necessárias para a regulação da 
síntese da proteína 
 
 Os íntrons não podem ser considerados “DNA lixo” pois podem ter informações sobre a 
regulação da síntese também 
 O splicing pode ser padrão, feito a imagem acima, ou ser alternativo (faz com que um 
grande número de proteínas diferentes possa ser produzido a partir de um mesmo gene) 
 
A região transcrita do gene, contém, assim: 
Duas regiões não traduzidas (5’ e 3’) de função regulatória e que atuam também na estabilidade do 
RNAm 
Regiões transcritas e traduzidas, cuja sequência de nucleotídeos determinará a sequência de 
aminoácidos na proteína a ser sintetizada (éxons) 
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Regiões transcritas, porém, não traduzidas, que se localizam entre os éxons. Essas regiões serão 
removidas do transcrito primário por um processo denominado de recomposição do RNAm (splicing) 
 
 Término: indicado pelo sinal de poliadenilação – adição de várias adeninas à extremidade 3’ do 
RNAm (cauda poli-A) 
Sinal: AAUAA 
Aumenta a estabilidade do RNA 
 
 Após a transcrição e o processamento, o RNA mensageiro sai do núcleo e segue para o citoplasma 
 No citoplasma, o RNA mensageiro é reconhecido pelos ribossomos, que se ligam a ele e iniciam 
o processo de tradução 
 Tradução: Produção de um polipeptídio (proteína), cuja sequência de aminoácidos é derivada da 
sequência de códons de uma molécula de RNAm 
 A tradução é feita a partir da leitura de trincas de nucleotídeos, que compõem um códon 
 Códon de início (iniciador): ATG/AUG 
 Códon de parada: TGA, TAA, TAG 
 
 
 A sequência da proteína é determinada pela sequência do RNAm, interpretada segundo um 
códon – é chamado de código genético 
 O mesmo aminoácido pode ser determinado por vários códons – código genético é 
degenerado 
 64 códons = 20 aminoácidos 
Laura Freitas 
 
 
 
 
 
 
 Após a tradução, os polipeptídios são modificados (estruturalmente e/ou quimicamente) para 
poderem exercer suas funções 
 Os genes do genoma mitocondrial também são transcritos e traduzidos 
 Na transcrição, todos os genes do genoma circular são transcritos em conjunto, sendo 
separados posteriormente 
 Não há splicing dos íntrons, dado que os genes mitocondriais não possuem íntrons 
 A tradução ocorre dentro da própria mitocôndria, pois a organela possui ribossomos 
 Genes que codificam RNA não são traduzidos em proteínas, sendo o próprio RNA a molécula 
efetora 
 
 Enquanto alguns genes são expressos de modo contínuo (proteínas que atuam em processos 
celulares), outros genes são expressos apenas em momentos específicos (proteínas que atuam 
na resposta a stress fisiológico) 
 A expressão gênica é um fenômeno finamente regulado 
 Essa regulação ocorre integrando-se informações genéticas (sequência do DNA, fatores de 
transcrição, RNAs regulatórios) e epigenéticas 
 Epigenética: Alterações químicas não genéticas, reversíveis, em histonas (proteínas associadas 
ao DNA) ou no próprio DNA, que alteram a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA) 
 Essas alterações podem ser transitórias (em resposta a um estímulo específico) ou mais 
duradouras (sendo inclusive transmitida às células filhas) 
 Possui papel importante na etiologia de algumas doenças humanas, em resposta a 
influências ambientais e/ou estilo de vida 
 Em última instância, regulam o acesso da maquinaria de transcrição ao DNA a ser 
transcrito, interferindo assim na expressão gênica 
 Metilação do DNA: 
 Adição de um grupamento metil na base nitrogenada citosina 
INFORMAÇÕES ADICIONAIS 
Laura Freitas 
 
 Leva ao silenciamento da expressão gênica, através do recrutamento de proteínas 
que se ligam ao DNA e alteram a estrutura da cromatina 
 Ocorre de maneira programada ao longo do processo de desenvolvimento e 
diferenciação celular. Na formação de gametas, ocorre uma desmetilação extensa do 
DNA 
 Padrões alterados de metilação do DNA são 
comumente encontrados em células neoplásicas 
 Modificações nas caudas de histonas: 
 Diferentes modificações de histonas deixam o 
DNA mais ou menos acessível ao complexo de 
transcrição: Código de Histonas 
 Ex: Acetilação, metilação, fosforilação 
 Alterações epigenéticas levam também a alterações na 
arquitetura da cromatina, as quais interferem no 
padrão de expressão gênica de diferentes formas (por 
exemplo, aproximando elementos reguladores de 
longa distância de genes a serem expressos ou 
silenciados) 
 A regulação da expressão gênica ocorre integrando-se 
informações genéticas e epigenéticas 
 Mesmo gêmeos monozigóticos, que possuem exatamente a mesma sequência de DNA no 
genoma (mesmos alelos em seus genes) podem apresentar diferenças na expressão 
gênica devido a fatores epigenéticos. 
 Desequilíbrio alélico na expressão: Para todos os genes do genoma humano, as duas 
cópias do gene presentes nos cromossomos homólogos se expressam e se manifestam, no 
entanto, em alguns casos, apenas uma das cópias é expressa e se manifesta no fenótipo. 
 Imprinting genômico (ou parental): Apenas o alelo herdado de um parental é 
expresso, o outro permanece silenciado por mecanismos que envolvem, entre 
outros fatores, a metilação do DNA. 
É uma marcação reversível, sendo refeita na produção de gametas. 
 Inativação do cromossomo X em mulheres: Silenciamento por condensação de 
uma das cópias do cromossomo X (aleatório) presente em mulheres 
(compensação de dose); ocorre nas primeiras semanas do desenvolvimento e as 
células filhas dessa linhagem manterão o mesmo cromossomo inativo (fenótipo) 
Corpúsculo de Barr 
 
 
Laura Freitas 
 
Diversidade: Mutações e polimorfismos 
 Nem toda mutação ou polimorfismo levam a doenças, mas muitas doenças são causadas por isso 
 Uma alteração genética leva a alteração na expressão gênica ou na função da proteína 
 Isso causa um desbalanço do produto gênico funcional, alterando a fisiologia  Fenótipo 
(doença) 
 Condiçãobásica para que ocorram processos evolutivos 
 Processo que cria variabilidade: mutação 
 Ampliação da variabilidade: recombinação genética 
 
 A informação contida no genoma é copiada pelo processo de replicação do DNA e transmitida 
ao longo das gerações celulares e indivíduo por mitose ou meiose 
 A informação não é estática: ela sofre alterações (mutações) resultantes do próprio processo de 
replicação ou de alterações químicas que ocorrem nas moléculas de DNA 
 Mutação: Processo que altera a sequência nucleotídicas de um gene ou um conjunto 
cromossômico, diferindo da sequência nucleotídicas do tipo selvagem 
Tipo selvagem: Genótipo ou fenótipo que é observado na natureza definido como padrão em 
relação a um organismo 
 Tipos de mutação: 
1. Mutação gênica ou pontual: alterações no DNA que envolvem a substituição, inserção ou deleção 
de um único nucleotídeo ou de um segmento pequeno de DNA 
 
2. Mutações cromossômicas: Mudam segmentos cromossômicos, 
alterando o número de cópias de uma determinada região ou 
alterando o arranjo dessas partes em um mesmo cromossomo ou 
em cromossomos diferentes 
Laura Freitas 
 
3. Mutações genômicas: Não alteram a estrutura do DNA e do cromossomo como um todo, mas 
altera o número de cromossomos presentes no genoma 
 
 
 
 As enzimas DNA polimerases humanas têm uma taxa de erro de 1 base em 
105 a 107 bases inseridas 
 A incorporação incorreta de nucleotídeos durante a replicação do DNA tem como consequência 
o estabelecimento de mutações na linhagem de uma das células-filhas resultantes daquela 
divisão celular 
 
 “Escorregamento” da DNA polimerase 
 Durante a replicação do DNA, a DNA polimerase pode se desassociar da fita de DNA que está 
sendo copiada, retornando logo em seguida 
 Em regiões do genoma que possui sequências nucleotídicas repetidas, a enzima pode retornar 
antes ou depois do ponto que está sendo copiado (slippage ou escorregamento), resultando no 
aumento ou diminuição do número de cópias daquela repetição 
Laura Freitas 
 
 
 Exemplo: Geração de variação do número de nucleotídeos em regiões de microssatélites – 
utilizado em testes de paternidade 
 
 
 Alguns erros gerados na replicação ocorrem devido a mudanças químicas espontâneas no DNA, 
gerando bases nitrogenadas tautoméricas (isômeros estruturais das bases frequentes no DNA) 
 Isso causa pareamentos anômalos 
 
 Desaminação: Perda de grupo químico amino, devido a um dano oxidativo (por exemplo, ação 
do peróxido de hidrogênio) 
Laura Freitas 
 
 
 Metilação da citosina: Inserção do grupo metil 
 Marcação epigenética comum encontrada no genoma realizada por enzimas DNA-
metiltransferases 
 A desaminação da 5-metilcitosina gera timina 
 Na próxima replicação, se pareará com adenina 
 
 
 Alguns agentes físicos e químicos podem induzir 
mutações no DNA 
 Agentes mutagênicos: Radiações 
ionizantes e substâncias químicas 
 Ex: Luz ultravioleta e formação de dímeros 
de pirimidina (atrapalha a replicação) 
 Análogos de bases nitrogenadas: Devido à sua 
semelhança com determinadas bases nitrogenadas, eles podem ser incorporados ao DNA, 
substituindo-as 
 A estrutura da 5-bromouracil (5-BU) é análoga a timina, porém, sua forma enólica pareia 
com a guanina 
 Dessa forma, na replicação seguinte, o par A-T muda para G-C 
 Além de gerar mutações pontuais, aumenta a sensibilidade da molécula à luz UV 
 5-BU é um dos compostos usados em tratamentos de neoplasmas 
 Agentes alquilantes 
 Adicionam grupo alquil, principalmente nas guaninas, que vão se parear com a timina 
 Usados em quimioterapia (agentes antineoplásicos) 
 Agentes intercalantes: Químicos que possuem afinidade pelo DNA 
 Usados na pesquisa para detectar e quantificar DNA e no tratamento ao câncer como 
agente antineoplásico 
Laura Freitas 
 
 Posicionam-se entre duas bases vizinhas de uma mesma cadeia da hélice do DNA, 
aumentando a distância entre elas e distorcendo a hélice. 
 Pode ocorrer um escorregamento e pode causar mutação (inserção/deleção) 
 
 Nem todas as mutações que ocorrem no genoma se mantêm após a replicação do DNA ou a 
transmissão do mesmo pelas linhagens celulares 
 Parte da informação contida no genoma é voltada para a própria manutenção do DNA (Sistemas 
de reparo de danos ao DNA) 
 Podem agir durante a replicação ou em pontos de checagem do ciclo celular 
 
 Algumas DNA polimerases humanas possuem atividade exonuclease 3’-5’ que remove 
nucleotídeos mal pareados, por isso a taxa de erros é tão baixa 
 Reparo por excisão (retirada) de bases nitrogenadas: 
 A desaminação de citosina gera uma uracila e 
resulta na troca de pares GC para AT após o 
próximo passo de replicação/divisão celular 
 Uracilas na molécula do DNA são retiradas 
pela Uracil-glicosilase, tornando o sítio 
apurínico (sem bases purinas) 
 Enzima APEX (nuclease) cliva a fita de DNA 
 DNApol+DNA ligase+XRCC (proteína de 
reparo) repõem o nucleotídeo faltante 
 Reparo por excisão (retirada) de nucleotídeos 
acoplado a transcrição: 
 O processo de transcrição é interrompido em 
sítios com mutação e moléculas de controle do reparo do DNA são 
acionadas (ex: P53) 
 Uma vez que o dano é reconhecido pelas proteínas CS, um complexo 
proteico de reparo é montado na região danificada (proteínas XPs de 
reparo + proteínas RPA de ligação à fita simples de DNA + fator de 
transcrição TF) 
 Outras proteínas (XPG e ERCC) clivam o DNA na extremidade 5’ e 3’ 
do local danificado 
 DNA polimerase (+PCNA) recupera a região retirada, com base na fita 
íntegra 
 Reparo de mal pareamento – inserções, deleções e incorporação errada de 
nucleotídeos no DNA 
Laura Freitas 
 
 
 Reparo de quebra de fita dupla de DNA: 
 Reparo por recombinação homóloga: Cromossomo homólogo íntegro é utilizado como 
molde para o reparo 
 Junção de extremidades não homólogas ou recomposição da cromátide: Quebra da fita 
dupla de DNA aciona uma série de proteínas que se ligam à extremidade da molécula 
quebrada 
Tais proteínas adequam o DNA para se reconectar 
Um complexo proteico (Artemis+PK) é recrutado mantendo a união das extremidades 
lesionadas do DNA 
Nucleotídeos são inseridos pela DNApol até as fitas complementares se reconectarem 
(pontes de hidrogênio) 
É um mecanismo com chance de mal pareamento das estruturas, usado somente em 
situações muito específicas 
 
 Quanto ao tipo de célula em que ocorre: 
 Células somáticas: Em geral, tem pouca influência no indivíduo como um todo, contudo, 
o acúmulo de mutações em regiões responsáveis pelo controle do ciclo celular pode levar 
ao câncer 
 Células embrionárias: Altera partes (tecidos e órgãos) do corpo derivados da célula que 
sofre alteração em seu genoma 
 Células germinativas: Influencia a próxima geração ou a sua formação ou o seu 
desenvolvimento 
 Quanto ao fenótipo: 
 Inexistente ou imperceptível: Em regiões não codificantes e que também não estão 
envolvidas em mecanismos de regulação da expressão gênica/em regiões codificantes 
sem alterar a sequência das proteínas 
 Pouca consequência (com ou sem consequência clínica): Variabilidade anatômica, 
fisiológica, intolerâncias alimentares, susceptibilidade a infecções, predisposição a tipos 
de câncer, resposta terapêutica ou adversa à medicamentos, diferenças de personalidade, 
aptidão atlética e talento artístico 
 Grande consequência: Mutações de grande efeito fenotípico, muitas vezes associadas a 
condições patológicas 
 Quando ocorre em regiões codificantes de proteína: 
Laura Freitas 
 
 Mutação silenciosa (troca de nucleotídeo em um códon que continua codificando o 
mesmo aminoácido, já que temos degeneração do código genético) 
 Mutação conservativa (troca de um nucleotídeo em um códon que leva a troca do 
aminoácido por outro com propriedades químicas semelhantes) 
 Mutação de troca de sentido (troca de um nucleotídeo de um códon que codificapara 
aminoácido diferente com propriedades químicas diferentes) 
Ex: Anemia falciforme (glutamato vira valina) 
 Mutação sem sentido (troca de um nucleotídeo em um códon, resultando em um códon 
de término da tradução – o códon de parada) 
 Mutação de matriz de leitura (inserções ou deleções de nucleotídeos não múltiplos de 3 
em uma região codificante que alteram a sequência de leitura do RNAm e na tradução) 
 Quanto ao funcionamento dos genes e doenças humanas com base genética: 
 Mutações pontuais podem levar a perda de função (ausência ou redução da atividade 
original da proteína) ou ganho de função (a proteína modificada tem uma função 
alterada com relação a original) 
 Mutações pontuais podem alterar a expressão de um gene se ocorrerem em regiões 
regulatórias (promotor, acentuadores...), inibindo sua expressão ou alterando o padrão 
espaço-temporal em que ele é expresso 
 
 Doença de Huntington 
 Repetições localizadas em regiões não codificantes, geralmente 
 Mutação no gene que codifica a proteína huntingtina (alta expressão no cérebro) 
 Essa mutação é caracterizada por repetições anormais da sequência CAG 
 Repetição que codifica o aa glutamina 
 Huntingtina: migração vesicular e exocitose de substâncias como neurotransmissores e 
enzimas, apoptose celular 
 Mutação: Expansão de uma repetição altamente polimórfica na região 5’ do gene CAG 
(poliglutamina) 
 
 
 Síndrome do X frágil 
 Repetição expandida (CGG) da região 5’UTR desencadeia a metilação do promotor e 
previne a transcrição 
 Distrofia miotônica 
 Repetição expandida (CTG) na região 3’UTR provoca o sequestro de fatores de splicing 
nucleares, impedindo o splicing correto de diversos genes não-relacionados 
 
Laura Freitas 
 
 A variabilidade genética humana pode ser gerada por vários mecanismos de mutação 
 Duas pessoas não aparentadas têm cerca de 99,5% de similaridade de sequências nucleotídicas 
em seu genoma nuclear, dessa forma, a variação genética é regra 
 A ocorrência de múltiplos alelos de um mesmo locus genético, com frequência acima de 1%, é 
chamado de polimorfismo genético 
 
 Principais tipos: 
 SNP: Polimorfismo de nucleotídeo único 
Polimorfismos por substituição de um único nucleotídeo 
Grande densidade no genoma: distribuição não homogênea, menos frequentes em 
regiões codificantes 
80-90% da variabilidade do DNA 
Tipicamente dois alelos 
Estáveis, sem escorregamentos 
Excelentes marcadores para gerar mapas genéticos densos (facilidade de genotipagem) 
– potencial para doenças complexas 
 Inserções e deleções – poucos pb 
 Repetição de sequência: Polimorfismo de número variável de repetições em tandem 
1. STR 
2. VNTR 
 Variação de número de cópias (CNV) 
 
 
 Mutação x Polimorfismo 
 
 
Polimorfismo: Em uma população, é a coexistência de dois ou mais alelos em determinado loco 
cromossômico, onde o mais raro tem uma frequência maior do que 1% 
 
 Projeto 1000 genomas 
 Cada pessoa carrega cerca de 250-300 variantes de perda de função em genes conhecidos 
 Possuem de 50-100 variantes já implicadas em distúrbios genéticos hereditários 
 20% de loci heterozigotos no genoma de uma pessoa 
 
 
 
 
 
 
 
Laura Freitas 
 
Bases moleculares das doenças genéticas 
 Alteração genética: Expressão gênica ou alteração da função da proteína: Desbalanço do produto 
gênico funcional: Fisiologia alterada: Fenótipo (doença) 
 
 Doenças cuja patogenia é uma alteração genética, provocada por um processo de mutação, 
herdada ou adquirida, em um ou mais genes, afetando suas estruturas e/ou suas expressões. 
 Mutações de perda de função: alterações no gene (região codificante+regulatória) e/ou na 
expressão dele que resultam na perda do produto gênico (total ou reduzida) 
 A gravidade dos sintomas depende da quantidade de função perdida, incluindo se o 
indivíduo é homo ou heterozigoto para a mutação 
 Haploinsuficiência: Quando 50% do gênico não é suficiente para realizar as atividades 
celulares daquela proteína/enzima 
 Lembrar: Imprinting genômico (epigenético) 
 Mutações de ganho de função: Alterações que intensificam uma ou mais funções da proteína 
 Mutações que aumentam a produção da proteína normal: base para doenças genéticas 
associadas à trissomias e duplicações de segmentos cromossômicos 
 Mutações que intensificam a função normal da proteína: a proteína está presente na 
mesma proporção, mas realiza a função original com maior intensidade (ex: hemoglobina 
de Kempsey – não libera o O2 facilmente) 
 As mutações que resultam na geração de doenças genéticas podem trazer consequências em 
diferentes etapas da expressão gênica 
 Durante a transcrição, há a atuação dos fatores de transcrição (reconhecem a região 
promotora e ativam a RNA polimerase), então a mutação na região promotora/nos 
fatores de transcrição/na RNA polimerase podem inibir a transcrição 
 Algumas doenças podem resultar de mutações que afetam o processamento e splicing do 
RNA: mutações em região no íntron, dependendo do tipo, podem fazer com que ele não 
seja reconhecido e não haja splicing – exemplo: Distrofia miotônica do tipo 2 (expansão 
na região UTR 3’, o que também prejudica o processamento do RNA de uma forma geral) 
 A mutação pode alterar o transporte do RNA do núcleo para o citoplasma para a tradução 
– ex.: doença de Tay-Sachs (prejuízo no transporte e na formação de proteína) 
 Também existem mutações que alteram a tradução, afetando o RNAr/RNAt, a montagem 
do cromossomo, as proteínas efetoras da tradução 
 A montagem da proteína também pode ser prejudicada (sua configuração) – ex.: 
osteogênese imperfeita 
 A composição alélica de um gene em um cromossomo de um indivíduo, o genótipo, resulta no 
fenótipo. Tal genótipo pode ter como consequência a variação da apresentação clínica de uma 
doença por diferentes processos, como: 
 Heterogeneidade alélica: Mutações em diferentes posições no gene resultam em 
diferentes alelos; diferentes alelos podem resultar na mesma alteração geral do fenótipo, 
com variação na apresentação clínica 
Exemplo: Fibrose cística (diferentes mutações no gene CFTR) 
 Heterogeneidade gênica (ou de loco): Mutações em diferentes genes podem resultar na 
mesma característica fenotípica 
Laura Freitas 
 
Exemplo: Hipercolesterolemia familiar (gene receptor de LDL ou gene apoproteína B) 
 
 A hemoglobina é uma proteína tetramérica formada por duas cadeias de proteínas tipo alfa-
globina e duas cadeias tipo beta-globina, com afinidade por O2, que, por sua vez, se prende à 
hemoglobina por meio do grupo heme. 
 Os genes que produz as globinas estão agrupados em diferentes cromossomos: cromossomo 11 
(beta) e cromossomo 16 (alfa) 
 O padrão de expressão dos genes da globina 
varia ao longo do desenvolvimento humano 
(tempo-dependente) 
 Mecanismo de ‘liga e desliga’ dos genes de 
globina: 
 As diferentes Hb apresentam diferentes 
afinidades pelo O2 
 A região controladora de loco (LCR) 
interfere no padrão de acesso da 
cromatina a maquinaria de transcrição 
(empacotamento genético) 
Laura Freitas 
 
 O padrão ‘liga e desliga’ dos genes que 
produzem globina, além de ter um padrão 
temporal distinto, também apresenta um 
padrão tecido específico (espaço 
dependente) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Tipos de hemoglobinopatias: 
 Variantes estruturais: Alteram a sequência de aminoácidos de uma ou de ambas as 
cadeias de globina da Hb, interferindo em sua função (ligação e transporte do oxigênio) 
e/ou na sua estabilidade 
 Instabilidade da proteína, que leva à desnaturação, precipitação e hemólise 
(anemia hemolítica) 
 Diminuição ou aumento da afinidade da hemoglobina ao oxigênio, interferindo no 
transporte 
 Redução da disponibilidade de uma das cadeias de globina, por alterações na 
estabilidade do RNA mensageiro (fenótipo similar a talassemia – baixa quantidade 
de hemoglobina nos eritrócitos) 
 
 Essasmutações podem estar em qualquer lugar da hemoglobina 
 Anemia falciforme: HbS 
Mutação de sentido trocado na cadeia betaglobina 
A HbS transporta oxigênio normalmente. Contudo, em baixa pressão de O2 
sanguíneo, a solubilidade da proteína diminui e as globinas se polimerizam em 
forma de bastões ou fibras 
A hemácia com HbS é menos elástica e o formato em 
foice impede que ela percorra os vasos de calibre mais 
fino, causando oclusão e dor aguda no local afetado 
Uma vez na forma de foice, a hemácia não retorna ao 
estado anterior 
Duração da HbS é reduzida (10-20 dias) 
Presença do alelo S confere maior resistência à malária 
(alta frequência na África sub-saariana, no Brasil varia 
nos estados devido à miscigenação) 
Laura Freitas 
 
 Talassemias: Conjunto de doenças que resultam da expressão diminuída de uma ou mais 
cadeias globinas. As condições patológicas surgem do desequilíbrio na proporção das 
cadeias alfa/beta (a cadeia em excesso se acumula, precipita e provoca hemólise) 
 Alfa-talassemias: Deleções do gene da cadeia alfa, como consequência de crossing 
over desigual 
 
 Beta-talassemias: Mutações de ponto que resultam na menor produção da cadeia 
de betaglobina, envolvem alterações na transcrição/splicing do RNA/sítio de 
CAP/matriz de leitura/códon final 
Essas mutações afetam a Hb do adulto 
Persistência hereditária da hemoglobina fetal – reduz a gravidade da beta-
talassemia 
Beta-talassemias mais complexas: podem surgir de grandes deleções no 
cromossomo 11, acometem a região controladora de lócus 
 Expressão heterocrônica: Alteração do perfil de expressão temporal dos genes de globina, 
como a persistência da Hb fetal na vida adulta (condição que pode ser herdada sem 
manifestações clínicas) 
 
 Princípios gerais: 
 Genes que codificam proteínas de manutenção geral (essenciais) – efeito sistêmico, mas 
afetam tecido/órgão mais sensível ou com maior expressão daquele gene 
Exemplo: Tay-Sachs 
 Genes que codificam proteínas célula/tecido específicas – são produzidas em algumas 
células e tem função específica, afetam o tecido onde o gene se expressa, mas podem 
afetar outros órgãos mais sensíveis que não expressam o gene em questão 
Exemplo: PKU (fenilcetonúria) 
 Exemplos de genes 
 Enzimas (enzimopatias) 
 Receptores de membranas 
 Transporte intracelular 
 Proteínas estruturais 
 Proteínas envolvidas com distúrbios neurodegenerativos 
 Mitocondriais 
 Doenças metabólicas (erros inatos do metabolismo) 
Laura Freitas 
 
 Causadas por um defeito específico que leva ao bloqueio de uma determinada rota 
metabólica 
 Base molecular da doença: 
 
 
 Causada por mutações de perda de função no gene que codifica a enzima fenilalanina hidroxilase 
(PAH) 
 A atividade da enzima inferior a 1% resulta no acúmulo da fenilalanina (substrato) não 
metabolizada e pode danificar células nervosas 
 Em casos graves, os sintomas iniciam nos primeiros meses de vida, incluindo convulsões, atraso 
no desenvolvimento, alterações de comportamento e problemas psiquiátricos a longo prazo 
(danos neurológicos permanentes); além disso, a pele e os cabelos são mais claros que em 
parentes não afetados 
 Tratamento: Dieta com restrição de fenilalanina 
 Variantes alélicas para fenilcetonúria (heterogeneidade alélica) – mutações que reduzem a 
atividade da enzima; portadores de diferentes alelos possuem restrições de quantidades 
diferentes de fenilalanina na dieta 
 Devido à heterogeneidade alélica, os sintomáticos podem ser geneticamente heterozigotos 
compostos (possuem mutações diferentes nos dois alelos do gene) 
 Faz parte de um grupo de doenças chamadas hiperfenilalaninemias não relacionadas ao gene 
fenilalanina hidroxilase (PAH): 
 Heterogeneidade de loco 
 Mutações em genes relacionados à produção de tetrahiidrobiopterina, co-fator para 
algumas enzimas 
 Por afetar outras vias, gera um quadro com sintomas mais amplos que a fenilcetonúria 
clássica 
 Tratamento envolve a administração do co-fator oralmente 
 
 Mucopolissacaridoses (MPSs) 
 Degradação dos glicosaminoglicanos (GAGs) 
Laura Freitas 
 
Polissacarídeos longos não ramificados, componentes fundamentais da matriz 
extracelular, possuem alta capacidade de absorção de água 
Sinalização de fatores de crescimento, adesão celular e interação com a matriz 
extracelular 
 Mais de 11 enzimas envolvidas com a degradação dos GAGs (tipos diferentes de MPSs) 
 
 Altos níveis de lipídeos plasmáticos (colesterol e triglicerídios) – pode levar a aterosclerose 
prematura, aumento do risco de ataque cardíaco e acidente vascular cerebral 
 Heterogeneidade de loco 
 
 Doença multissistêmica e progressiva 
 Pulmões: Aumento da viscosidade bloqueia as vias 
aéreas propiciando a proliferação bacteriana – 
infecção crônica, lesão pulmonar, óbito por 
disfunção respiratória 
 Pâncreas: Obstrução dos ductos – enzimas 
digestivas não chegam no intestino, má absorção 
de nutrientes 
 Mutações no gene que produz uma proteína 
transmembrânica que funciona como canal iônico 
– os íons não passam e há formação de muco 
 Gene CFTR (proteína transmembrana 
transportadora de cloreto) 
Laura Freitas 
 
 
 
 Grupo de doenças (I a IV) 
 Má-formação esquelética e fragilidade óssea 
 Fraturas frequentes 
 95%: genes do colágeno COL1A1 e COL1A2 
 Heterogeneidade clínica 
 Heterogeneidade de lócus+alélica 
 Cadeias de pró-colágeno afetadas 
 Tipo e local da variante genética no lócus 
 
 Durante a replicação do DNA, a polimerase pode se desassociar da fita de DNA, retornando logo 
em seguida 
 Em regiões repetitivas do genoma, a enzima pode retornar antes ou depois do ponto sendo 
copiado (‘deslize’), resultando no aumento ou diminuição do número de cópias da repetição 
 Mutações dinâmicas (uma vez que o número de repetições pode variar a cada ciclo de replicação) 
envolvidas na gênese de algumas doenças 
Laura Freitas 
 
 Associadas com o fenômeno da antecipação: quanto maior o número de repetições, mais precoce 
o surgimento da doença e mais graves podem ser os sintomas – acompanhar gerações 
 
 Genes ligados ao metabolismo oxidativo e geração de ATP (energia) 
 Genes para 13 proteínas que atuam no complexo da fosforilação oxidativa e outras 75 que são 
produzidas por genes nucleares 
 Mutações nesses genes afetam, principalmente, tecidos e órgãos com alta demanda energética 
(cérebro e músculos) 
 Particularidades: 
 Muitas das proteínas que atuam na mitocôndria são sintetizados no núcleo 
 Mutações podem ser herdadas maternalmente ou adquiridas de novo em células 
somáticas 
 Gravidade dos sintomas é bastante variável devido a heteroplasmia (presença de 
variantes genéticas distintas no genoma mitocondrial de uma mesma célula – 1000 
mitocôndrias em 1 célula) 
Dessa forma, as células podem apresentar-se em homoplasia (todas as mitocôndrias com 
DNAmt normal ou mutado) ou em um grau variável de heteroplasmia 
 Mitocôndria tem replicação independente do núcleo celular; durante as divisões celulares 
as cópias de DNA mitocondrial são distribuídas aleatoriamente entre as células filhas – 
segregação replicativa 
 
Laura Freitas 
 
 
 
 
Laura Freitas 
 
Bases cromossômicas das doenças 
genéticas 
 Mutações pontuais, cromossômicas e 
genômicas 
 Compactação da cromatina 
(cromossomo) 
 Cariótipo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Alterações cromossômicas: 
 40-50% dos abordos espontâneos, grande parte das malformações congênitas e 
síndromes que incluem comprometimento intelectual 
 Papel importante na patogênese do câncer 
 São anormalidades que ocorrem na estrutura ou no número de cromossomos 
 Alterações estruturais: rearranjos não balanceados (perda de conteúdo gênico) ou 
rearranjos balanceados (reorganização do conteúdo gênico) 
 Alterações numéricas: euploidia (alteração do número de cromossomos totais) ou 
aneuploidia (alteraçãono número de um conjunto de cromossomos) 
 
 
Laura Freitas 
 
 
 
Rearranjos não balanceados: 
 Resultam na perda ou ganho de porções cromossômicas 
 Deleções: Resulta na perda de um segmento do cromossomo 
 O efeito depende do tamanho e do número de genes presentes no segmento perdido, mas 
o produto gênico daquele loco ficará pela metade (haploinsuficiência) 
 Duplicações: Resulta em trissomia parcial do loco gênico. 
 A consequência depende do número de genes presente no segmento duplicado 
 
 O principal mecanismo molecular de geração de duplicações ou deleções é recombinação 
(crossing over) desigual entre os cromossomos homólogos em regiões repetidas do DNA 
 
Laura Freitas 
 
 
 Síndrome de Cri-du-chat 
 Deleção do braço pequeno do cromossomo 5 
 Choro agudo, comprometimento intelectual e atraso no desenvolvimento, microcefalia, 
baixo peso e na infância e hipotonia 
 Gravidade dos sintomas depende do tamanho do segmento deletado 
 Configuração cariotípica: 46 X_; del (5p) 
 Efeitos do genitor de origem (imprinting genômico parental) e deleções: 
 Imprinting genômico parental: 
 
 Isso acontece com duas regiões gênicas no cromossomo 15 
 
 
Laura Freitas 
 
 Com deleção paterna: Síndrome de Prader-Willi 
 Ausência do produto gênico SPW 
 Configuração cariotípica: 46, XY, del15p11-13 
 Hipotonia, crescimento reduzido e desenvolvimento comprometido (incluindo 
comprometimento intelectual moderado e atraso na puberdade), hiperfagia 
 Com deleção materna: Síndrome de Angelman 
 Ausência de produto gênico AS 
 Configuração cariotípica: 46, XX, del15p11-13 
 Afeta principalmente o sistema nervoso, com atraso de desenvolvimento, 
comprometimento intelectual, problemas de fala, ataxia, epilepsia, hiperatividade 
 Também pode ocorrer devido à dissomia uniparental (herança dos dois cromossomos de 
mesma origem parental devido a um erro de separação cromossômica durante a meiose) 
 Genes silenciados por imprinting parental 
 
Rearranjos balanceados: 
 Ocorre reestruturação do cromossomo sem perda de pedaços de cromossomos 
 Translocações: Troca de segmentos cromossômicos entre cromossomos não homólogos 
 Sem repercussões fenotípicas em seus portadores, pois mantém o conjunto de genes 
inalterado 
 Contudo, podem resultar em alguma condição clínica quando a quebra ocorre dentro de 
regiões gênicas 
 
 
Laura Freitas 
 
 
 Devido ao pareamento das porções homólogas dos cromossomos durante a meiose, as 
translocações podem resultar em gametas com desbalanceamento gênico 
 
 Portadores de translocação robertsoniana entre cromossomo 14 e 21 tem chance aumentada em 
ter filhos com trissomia do 21 
Laura Freitas 
 
 
 Trissomia do 21 por translocação robertsoniana: 46, X_ rob (14;21) (q14; q21) +21 
 
 
 
Euploidias: 
 Alterações no número de conjuntos cromossômicos 
 Inviáveis, mas há relatos na literatura de fetos triploides (3n) e 
tetraploides (4n) 
 Evento de dispermia é o mecanismo mais comum que resulta em 
triploides 
 
Aneuploidias: 
 Alterações no número de apenas um elemento do conjunto cromossômico 
 Nulissomias: 2n-2, um par cromossômico totalmente ausente 
 Monossomias: 2n-1, apenas um cromossomo homólogo ausente (45, X_) 
 Trissomias: 2n+1, um par do cromossomo homólogo a mais (47, X_, +21) 
 A compatibilidade com a sobrevivência depende da quantidade de genes presente no 
cromossomo: 
 Cromossomos autossomos () versus sexuais (↑) 
 Monossomias () versus trissomias (↑) 
 Síndrome de Down: 
 Causa mais comum de deficiência intelectual moderada 
 Apenas 20-25% dos conceptor com trissomia do 21 sobrevivem até o nascimento 
 1-2% é provocado com mosaicismo 
 4% dos casos devido a translocação robertsoniana 
 95% dos casos é provocado por trissomia livre 
Laura Freitas 
 
 Síndrome de Edwards: 
 Trissomia do cromossomo 18 
 Síndrome de Patau: 
 Trissomia do cromossomo 13 
 
 Origem das aneuploidias: Mecanismo de não-disjunção cromossômica durante a meiose I ou 
meiose II (90% materna em meiose I e 10% paterna em meiose II) 
 
 
Laura Freitas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Há influência da idade materna na concepção pela natureza da gametogênese no sexo feminino, 
onde o ovócito primário fica por longos períodos de pausa da divisão celular meiótica (prófase 
I) 
 
Cromossomos sexuais: 
 Genes relacionados às diferenças específicas de cada sexo 
 Alterações no número e na estrutura dos cromossomos sexuais apresentam implicações 
diferentes das dos autossomos e relacionados às características de cada sexo 
 Nulissomia do cromossomo X é compatível com a sobrevivência devido ao comportamento 
haplossuficiente da maioria dos genes (1 cópia = função normal) 
 Cromossomo Y: 
 Possui genes ligados à determinação do sexo masculino e à espermatogênese 
 SRY: Região do Y determinante do sexo (ou fator determinante do testículo – TDF) – a 
presença desse produto gênico desencadeia a diferenciação, no embrião do tecido 
primordial de gônadas em gônadas e genitália externa do sexo masculino 
 Se essa região for ausente, há formação da genitália feminina 
Laura Freitas 
 
 Mutações (gênicas ou cromossômicas) em diversos 
genes podem resultar em diferenças entre sexo 
gonadal/genital e sexo cariotípico 
 Translocação da região SRY para o cromossomo X 
resulta na diferença do sexo cariotípico e gonadal 
 
 Cromossomo X 
 Possui vários genes essenciais para a manutenção da vida 
 São em sua maioria expressõs a partir de uma única cópia do cromossomo X 
(haplosuficientes) em mulheres (inativação do X) e em homens (1 cópia do X) 
 A inativação de um dos cromossomos X é aleatória e ocorre a partir do 4º dia da 
concepção 
 Porém, quando há anomalias estruturais em um dos cromossomos X, o cromossomo 
alterado é preferencialmente inativado 
 
 Além disso, em casos de aneuploidias, o sistema de inativação do cromossomo X mantém 
apenas um cromossomo X ativo por célula (corpúsculo de Barr) 
Laura Freitas 
 
 A inativação é realizada por meio de mudanças epigenéticas (RNA de interferência 
expressado pelo gene Xist) 
 Apesar da inativação, 15% dos genes do X são expressados 
 
 
 
 
 
 
Laura Freitas 
 
Padrões de herança de doenças 
monogênicas 
 Herança monogênica 
 Mendelismo: Mendel (Pai da genética) – Descobriu as bases da hereditariedade 
 Conceito de gene 
 Herança particulada: As características são determinadas por unidades discretas, 
herdadas intactas através das gerações 
 Enfoque experimental: Realização de cruzamentos controlados e cuidados na tabulação 
dos resultados, tratamento estatístico, proposição de hipótese 
 Ervilhas: Fácil cultivo, tempo de geração curto, grande número de descendentes, 
diferentes características hereditárias, autofecundação 
 Obtenção de linhagens puras: Geração parental (P) – Verde x Amarelo 
 Cruzamento das puras: 
 Primeira geração filial (F1): Expressão de uma só característica - Amarelo 
 Autopolinização da F1: 
 Segunda geração filial (F2) – 3:1 Amarelo x Verde 
 Conclusões de Mendel: 
 Dois fatores codificando as características: F1 tem fenótipo de apenas um genitor 
mas deve ter fatores de ambos 
 Relação de dominância: Quando alelos estão apresentados juntos o fator recessivo 
é mascarado 
 Dois fatores se separam na formação dos gametas (com igual probabilidade) e se 
encontram no zigoto 
 Primeira Lei de Mendel (Princípio da Segregação): 
 Os dois membros de um par de genes se segregam um do outro para os gametas, de modo 
que metade dos gametas tem um membro do par e a outra metade tem o outro membro 
 No processo de formação dos gametas, o número cromossômico é reduzido à metade pela 
separação dos cromossomos homólogos, de tal forma que os 
alelos de cada gene são separados em diferentes gametas 
Laura Freitas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Quadro dePunet: Previsão de cruzamentos genéticos 
 
 Relações entre os alelos: 
 Dominância: Mascara o recessivo em heterozigose 
 Dominância incompleta: Fenótipo intermediário (ex.: flor) 
 Co-dominância: Quando dois alelos são capazes de se 
expressar independentemente no fenótipo de um 
heterozigoto (ex.: grupo sanguíneo ABO) 
 
 
 
 
 
 Herança monogênica ou mendeliana: 
 Determinada por um gene apenas 
 Genótipos e fenótipos com padrões característicos 
 Responsável por distúrbios genéticos raros 
 As características aparecerem nas famílias em proporções semelhantes as ervilhas 
 Pesquisa de registros para identificar reproduções informativas 
 Análise de heredogramas (genealogias): padrão de transmissão nas famílias 
 Padrões de herança: Como a doença passa dos pais para os filhos: 
 Autossômico ou ligado ao sexo? 
Laura Freitas 
 
 Dominante ou recessivo? 
Um indivíduo tendo um alelo alterado, seu produto gênico total dá conta da função 
fisiológica? SIM (recessivo) /NÃO (dominante) 
Dominante: Se manifesta mesmo quando o gene que a determina encontra-se em dose 
simples (heterozigoto) 
Recessivo: Manifesta-se apenas quando o gene está em dose dupla (homozigoto para o 
gene) 
 
 Padrões de herança clássicos: 
1. Autossômico dominante 
2. Autossômico recessivo 
3. Ligado ao X dominante 
4. Ligado ao X recessivo 
 Heredogramas: 
 Obtenção de informações sobre a história familiar do paciente e resumo dos detalhes sob 
a forma de um heredograma 
 Representação gráfica de uma árvore genealógica usando uma série de símbolos 
padronizados 
 Cada geração deve ser identificada por um algarismo romano, sendo o menor a geração 
mais remota 
 Os indivíduos de uma mesma geração recebem algarismo arábico que crescem da 
esquerda para a direita 
 Indivíduos da mesma geração estão na mesma linha horizontal 
 Propósito (probando ou caso-indíce): indivíduo pelo qual a genealogia foi construída 
(deve ser identificado como uma seta) 
Laura Freitas 
 
 
 Autossômico dominante: 
 Autossômica: Distribuição igual nos dois 
sexos 
 Dominante: Ocorre em todas as gerações, 
sempre um afetado tem um genitor 
afetado (heraça vertical) 
 Risco de recorrência: 50% 
 Exemplo: Acondroplasia 
Mutação no gene para o receptor do fator 
de crescimento fibroblástico FGFR3 
Mutação na guanina 1138 nesse gene: Receptor sempre ativado, inibindo a 
proliferação de condrócitos dentro da placa de crescimento 
Homozigose pode ser letal 
 Autossômico recessivo 
 Autossômico: Distribuição igual nos dois sexos 
 Recessiva: Salto de gerações, afetado não é filho 
de genitores não afetados 
 Presença de casamentos consanguíneos 
 Risco de recorrência: 25% - Heterozigotos de 
genes autossômicos recessivos são mais 
comuns que os homozigotos afetados (Aa/Aa) 
 Exemplo: Fibrose cística 
Mutação no gene CFTR 
Mais frequente: deleção de um códon para fenilalanina na posição 508, 
heterogeneidade alélica 
 Herança ligada ao sexo 
 Mulheres podem ser: XDXD (homozigotas) ou XDXd (heterozigotas) 
 Homens são hemizigotos (XDY ou XdY) 
Laura Freitas 
 
 Ligado ao X recessivo: 
Maior frequência em homens afetados 
Prole de homens não são afetados, mas as 
filhas são portadoras (pula gerações) 
Metade dos filhos homens nascidos de 
mulheres portadoras são afetados 
Nenhum filho de um homem afetado 
possuirá ou passará o gene para seus 
descendentes 
Mulheres heterozigotas em geral não são afetadas, mas algumas podem expressar 
a condição com gravidade variável: variabilidade de expressão em mulheres 
heterozigotas, inativação desfavorável 
Exemplo: Hemofilia A – mutação no gene do fator VIII (F8C), sendo a mais comum 
inversão do íntron 22 que deleta terminam carboxila do fator VIII 
 Ligado ao X dominante: 
Homens afetados terão sempre filhas 
afetadas, mas não passarão o alelo para 
nenhum dos filhos homens 
Mulheres afetadas heterozigotas casadas 
com homens normais transmitem a 
característica para metade dos filhos 
homens e mulheres 
Mulheres afetadas homozigotas terão 
todos os filhos homens e mulheres 
afetados 
Exemplo: Raquitismo hipofosfatêmico – mutação no gene PHEX 
 Herança ligada ao Y (holândrica): 
Herança de genes situados no cromossomo Y e restrito 
aos homens 
Sem relação de dominância e recessividade 
Ex: Fertilidade masculina reduzida ligada ao Y 
 Herança mitocondrial (materna): 
Em animais, de modo geral, o zigoto recebe mitocôndrias apenas do gameta 
materno 
Genes localizados no genoma mitocondrial: Transmitidos de modo 
exclusivamente materno 
A mitocôndria contém genes 
relacionados ao metabolismo oxidativo 
e são conhecidas diversas doenças 
associadas a mutações (ex.: neuropatia 
hereditária óptica de Leber – genes 
ND1, 4, 4L ou 6) 
Expressão variável devido à 
heteroplasmia: Presença de diferentes 
cópias do genoma mitocondrial em 
uma mesma célula 
Condição patológica se manifesta a partir de um certo limiar (número de genomas 
mitocondriais com o gene mutado) 
Divisão aleatória – descendentes diferem quanto à composição do mtDNA 
Laura Freitas 
 
Mulheres homoplasmáticas: 100% filhos e filhas herdarão mutação 
Homem homoplasmáticos: 0% filhos e filhas herdarão a mutação 
 Fatores que afetam o reconhecimento do padrão de herança: 
 Mutação novas: Indivíduo afetado sem histórico familiar da doença 
 Penetrância: Proporção dos portadores de genótipo mutado que de fato expressam a 
característica fenotipicamente (no caso, a condição patológica) 
 Expressividade: Variação no grau de expressão fenotípica de um determinado genótipo 
(no caso, severidade da condição patológica) 
 Pleiotropia: A interconectividade entre os sistemas celulares e bioquímicos/metabólicos 
faz com que a mutação em um único gene afete diversas características fenotípicas 
 Heterogeneidade gênica ou de locus: A complementaridade e/ou redundância dos 
sistemas faz com que mutações em diferentes genes produzam efeitos similares no 
fenótipo 
 Heterogeneidade alélica: Quando um mesmo locus possui diferentes alelos, com relações 
variáveis de dominância 
 Letalidade: Se o alelo mutado for letal em homozigose, a proporção da progênie difere do 
padrão esperado pela genética mendeliana 
 Idade do aparecimento da condição patológica 
 Mutações instáveis: antecipação hereditária e aumento da severidade 
 Síndrome do X frágil 
 Distrofia miotônica 
 Doença de Huntington 
Autossômico dominante 
Incapacidade neurológica progressiva 
Homozigoto e heterozigotos com fenótipo igual 
Gene IT15 codifica proteína hutingnina, expressa muitas células diferentes pelo 
SNC 
Mutação: expansão da repetição altamente polimórfica na região ‘ do gene CAG 
(poliglutamina) 
 
 
 
 
 
Laura Freitas 
 
Distúrbios multifatoriais e herança 
complexa 
 É um padrão de herança não mendeliano 
 Não tem padrão aparente ou acontecem mais esporadicamente 
 Mais difícil encontrar as causas (multifatorial) 
 O que está atuando geneticamente? 
 Mais de um gene atuando 
(poligênicas) 
 Muitos genes com efeitos 
pequenos – efeito aditivo 
 A presença de muitos genes 
explica uma herança complexa? 
NÃO 
 O ambiente apresenta papel muito 
importante nas maiorias das doenças 
complexas 
 Identificação dos fatores genéticos e ambientais podem ajudar na compreensão da etiologia: 
Planejamento em saúde pública; Alteração de estilo de vida e recomendação de ênfase na 
descrição do histórico familiar 
 É difícil identificar o que é ambiente e o que é genética: indivíduos de uma mesma família 
compartilham genética e ambiente 
 
 Os genes interagem entre si e com os fatores ambientais, podem atuar diretamente ou através 
dessas interações 
 Características complexas: 
 Contínuas ou quantitativas 
 Pressão sanguínea 
 Altura 
 Níveis de colesterol 
 Níveis glicêmicos 
 Descontínuas ou qualitativas 
Laura Freitas 
 
 Malformações congênitas:Fenda labial palatina, defeitos do tubo neural, estenose 
pilórica 
 Doenças comuns: Diabetes, autismo, hipertensão 
 
 Muitos genes influenciando o genótipo (poligenes) 
 Cada um agindo com um pequeno efeito de um modo aditivo 
 São cumulativos – nenhum é recessivo ou dominante sobre 
o outro 
 Genes individuais de traço multifatorial, como 
altura, seguem os princípios mendelianos de 
segregação 
 A diferença é que eles afetam o fenótipo de 
maneira conjunta 
 Os fatores ambientais interagem com os genes para gerar 
susceptibilidade com distribuição normal na população 
 
 Maior número de genes: Mais fenótipos 
 População: Distribuição de curva normal 
 Vários genótipos: Fenótipos similares  AaBB = AABb 
 
 Modelo de propensão/limiar: 
 Teoria poligênica para explicar doenças multifatoriais descontínuas 
 Ex.: Pressão sanguínea 
 A susceptibilidade aumenta até chegar em um limiar que a 
pessoa pode ser classificada como doente 
 Todos os fatores que influenciam o desenvolvimento de um 
distúrbio multifatorial (genético ou ambiental) podem ser 
considerados uma única entidade: Propensão/suscetibilidade 
 A susceptibilidade dos indivíduos em uma população forma uma variável contínua que 
tem uma distribuição normal 
 
 
Laura Freitas 
 
 
 
 Incidência é maior entre os parentes dos pacientes mais gravemente afetados 
 Maior número de alelos de susceptibilidade em casos graves 
 Exemplo: Fenda palatina em parentes de primeiro grau 
 Risco é maior entre os parentes mais próximos do caso índice e diminui rapidamente para 
parentes mais distantes 
 Maior número de alelos de susceptibilidade compartilhados 
 Exemplo: Espinha bífida 
 Quando há mais de um parente afetado, os riscos para os demais parentes é maior 
 Maior número de alelos de susceptibilidade segregando 
 Exemplo: Espinha bífida 
 Se a condição é mais comum em indivíduos de um determinado sexo, os parentes de um 
indivíduo afetado do sexo menos afetado estarão em mais risco 
 Características com diferenças entre os sexos (possivelmente por influências 
hormonais) 
 Exemplo: Estenose pilórica (homens>mulheres, 5:1) 
 Mutações x Polimorfismos 
 Polimorfismos, alelos diferentes para cada locus 
 Vários locus envolvidos, cuja contribuição para o fenótipo depende dos alelos presentes 
 Combinações particulares de alelos em cada indivíduo 
 Interação entre tudo isso, deixando o indivíduo mais ou menos predisposto geneticamente 
 Sobre essa predisposição agem os fatores ambientais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ESTUDOS GENÉTICOS CLÁSSICOS: Fornecem evidências da existência de componentes 
genéticos (e ambientais) 
 Agregação familiar: Parecem ocorrer mais frequentemente em parentes de indivíduos 
afetados do que na população em geral 
 Relações de parentesco: 
Quanto mais relacionados na família, mais alelos dois indivíduos terão em 
comum 
Comparação de parentes mais e menos relacionados: Avaliação da contribuição 
genética – a concordância aumenta conforme o grau de parentesco aumenta 
 Variação descontínua: 
Pessoas diferentes expostas aos mesmos agentes ambientais 
são bastantes variáveis em relação aos fenótipos 
Genótipos iguais podem resultar em fenótipos diferentes e 
genótipos diferentes podem resultar em fenótipos iguais. 
Laura Freitas 
 
Risco relativo (recorrência): A agregação familiar de uma doença pode ser 
medida por meio da comparação da frequência da doença nos parentes do 
afetado com a população em geral 
↪ Frequência nos parentes estima o papel dos genes e na população a chance do 
acaso 
 Variação contínua: 
Não conseguimos comparar prevalências 
Correlação: A tendência dos valores reais de uma medida fisiológica serem mais 
similares entre os parentes do que entre a população em geral 
Quanto mais intimamente relacionados os indivíduos da família, maior a 
probabilidade de compartilharem os alelos nos locos que determinam o traço 
quantitativo 
 Herdabilidade: Contribuição genética em uma característica complexa, embora não seja 
possível acessar a propensão individual para uma doença complexa, é possível estimar 
a proporção da etiologia que pode ser atribuída a fatores genéticos em oposição aos 
ambientais 
 H: Porcentagem da variação populacional de uma característica que é devida a 
diferenças genéticas entre os indivíduos 
 Estudos clássicos: 
 Estudo de famílias: Frequência de uma doença mais alta na família do que na população 
em geral 
 Agregação familiar não prova susceptibilidade genética (pode ter fatores 
ambientais) 
 Estudo com gêmeos: Medem a concordância (% de pares de gêmeos que concordam 
quanto a uma característica) 
 Alta concordância de uma doença para monozigóticos não é necessariamente 
sinal de influência genética – genes e ambientes comuns, qualquer discordância 
é fator ambiental 
 Concordância entre dizigóticos: Compartilham o mesmo ambiente mas diferem 
no compartilhamento de seus genes 
 Comparação dessas concordâncias: Influência genética (herdabilidade) 
Doença totalmente genética: Gêmeos MZ 
são igualmente afetados, mas DZ podem 
diferir 
Doença totalmente ambiental: Gêmeos MZ 
e DZ terão concordâncias semelhantes 
 Concordâncias menores para doenças infecciosas 
 Maiores para doenças como esquizofrenia 
 Valores de correlação e da concordância entre gêmeos podem ser usados para 
medir a herdabilidade da característica ou doença 
 Limitações: Pressuposição que similaridade ambiental é a mesma para MZ e DZ 
 Estudo com adotados: 
Laura Freitas 
 
 
 Limitações: 
1. Processos adotivos não são aleatórios: Casais tendem a adotar com 
determinadas características semelhantes às da família adotiva 
2. Número de casos de adoção é pequeno: Baixo poder estatístico para análises 
 ESTUDOS GENÉTICOS MOLECULARES: Permitem identificar quais são estes componentes 
 Estudos de associação genética: 
 Investigam polimorfismos em genes candidatos, definidos a partir de hipóteses 
biológicas para o fenótipo, buscando verificar relação entre alelos 
 Ou estudos genômicos sem hipótese a priori 
 Bastante indicados para doenças multifatoriais, que lidam com vários genes de 
pequeno efeito 
 Caso-controle ou famílias 
 Exemplo: Associação em doenças psiquiátricas 
 Estudos genéticos – GWAS: 
 Maior foco em variantes 
genéticas comuns 
 Sem hipótese biológica prévia 
 Sugere novas rotas biológicas, 
novas regiões e novos genes 
 Chips de SNP: 700.000 a 5 
milhões de SNPs, cópias de 
DNA imobilizadas em esferas, 
cada sonda específica para um 
SNP 
 Esquizofrenia: 
Doença multifatorial (genética e ambiente) 
Herdabilidade alta 
Estudo: Caso controle e trios de famílias  108 marcadores associados, 
associações relevantes: dopamina, glutamato, plasticidade sináptica, canais de 
cálcio, canais de potássio, receptores nicotínicos e neurodesenvolvimento 
 Resultados pouco conclusivos para a maioria das doenças e características 
 Por que é tão complicado? 
 Grande número de genes envolvidos na característica 
 Efeito pequeno de cada gene 
 Interações gene/gene e gene/ambiente 
 Extensão dos efeitos ambientais podem variar de doença para a doença 
 Separação dos efeitos dos genes e do ambiente 
 Heterogeneidade genética e fenotípica 
 Diferenças entre populações: Frequências gênicas e fatores ambientais 
 Perspectivas 
Laura Freitas 
 
 
 
Genética do câncer 
 Doença de células somáticas que altera as funções celulares 
 Crescimento independente de sinalização 
 Insensibilidade a sinais de anticrescimento 
 Evasão da morte celular programada (apoptose) 
 Potencial ilimitado de replicação (telômeros) 
 Sustenta a angiogênese 
 Adquirem formas não diferenciadas, perdendo suas estrutura e função 
 Geram tumores: 
 Tumores benignos ou neoplasia, aumento do número de células, permanecem no local 
 Tumores malignos ou câncer sofrem metástase 
 
 Causas do câncer: 
