09 Alzheimer

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Tratamento de doenças 
degenerativas do SNC 
 
ALZHEIMER 
Profª. Jucimara Baldissarelli 
 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS 
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA 
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA 
DISTÚRBIOS 
NEURODEGENERATIVOS 
Os tratamentos disponíveis atenuam os sintomas da doença, mas 
não alteram a evolução do processo neurodegenerativo. 
Perda progressiva e irreversível dos neurônios. 
DOENÇA DE ALZHEIMER (DA) 
Acúmulo de Aβ e tau, antes 
que apareçam sintomas; 
1 - Estágio pré-clínico 
Morte geralmente em 6 a 12 anos 
depois do início da doença; 
Comumente em razão de alguma 
complicação da imobilidade. 
Estágio de demência com 
perda progressiva das 
capacidades funcionais: 
• Perguntas repetitivas, colocação 
dos objetos em locais 
inadequados, esquecimento de 
detalhes do cotidiano. 
• Déficit de memória perceptível 
pelo paciente e/ou familiares. 
2 - Estágio de comprometimento 
cognitivo leve 
Processos moleculares e celulares possivelmente envolvidos na 
patogenia da DA 
DOENÇA DE ALZHEIMER (DA) 
NMDA ou AMPA 
Excitotoxicidade 
Atividade relativamente alta de NT 
excitatórios (glutamato) morte de 
neurônios pós-sinápticos. 
Mecanismo também explorado como 
alvo terapêutico. 
 
Hipótese amiloide 
Acúmulo das proteínas tau e Aβ: 
• Interferência direta com a 
transmissão sináptica e a 
plasticidade; 
• Excitotoxicidade; 
• Estresse oxidativo; 
• Neuroinflamação; 
Perda de neurônios no 
lobo temporal medial, 
inclusive hipocampo. 
• Quadro clínico sugestivo, sem outras causas: classificados como portadores de doença 
de Alzheimer provável. 
• Diagnóstico definitivo: somente com a presença de achados patológicos post-mortem. 
DIAGNÓSTICO - DA 
Progressos importantes nos últimos anos: 
 Biomarcadores sanguíneos e liquóricos: níveis de Aβ e tau. 
 Biomarcadores de imagem: atrofia do hipocampo nas 
imagens de RM. 
 Detecção de deposição de Aβ por meio de imagens PET. 
 
NEUROQUÍMICA 
 Atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais. 
 Antagonistas colinérgicos centrais podem provocar um estado confusional 
semelhante ao da demência associada à DA. 
 
Hipótese colinérgica: 
Deficiência de ACh fundamental à patogenia dos sintomas da doença. 
Transmissão 
colinérgica 
A ampliação da transmissão 
colinérgica é a base do 
tratamento para DA. 
 
 
Antagonistas reversíveis das 
colinesterases. 
 
 
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
DA branda a 
moderada. 
Donepezila 
Rivastigmina 
Galantamina 
Primeira 
opção para o 
tratamento 
sintomático 
dos déficits 
cognitivos 
Em geral 
melhora 
pequena 
nos 
sintomas 
Inexiste 
diferença 
entre os três 
medica-
mentos 
Não existe 
tratamento 
capaz de 
alterar 
Fármacos Retardo da 
progressão Eficácia Evolução 
DONEPEZILA e GALANTAMINA 
Efeitos adversos: 
• Donepezila: cãibras musculares e fadiga, 
• Raros casos de rabdomiólise; 
• Galantamina: dor abdominal, tontura, 
cefaleia, depressão, fadiga, insônia e 
sonolência; 
• Monitorar as funções renal (creatinina) e 
hepática (ALT/AST). 
 
 
 
 
DONEPEZILA e GALANTAMINA 
 
Metabolizadas por enzimas hepáticas(CYP2D6 e CYP3A4): 
• Metabolismo aumentado por medicamentos que ↑ as enzimas: carbamazepina, 
dexametasona, fenobarbital, fenitoína e rifampicina. 
• Metabolismo diminuído por medicamentos que inibem as enzimas: Cetoconazol 
e Quinidina. 
• O uso concomitante pode ↑ [DON ou GAL] 
 
 
 Maior ocorrência de efeitos adversos. 
 
 
RIVASTIGMINA 
• Efeitos adversos: tontura, cefaleia, náusea, vômito, diarreia, anorexia, 
fadiga, insônia, confusão e dor abdominal. 
• Apresentação transdérmica de Rivastigmina 
• Revisão sistemática da Cochrane: 
• Eficácia similar entre as formas de apresentação da rivastigmina 
• Menos EA com os adesivos transdérmicos. 
Donepezila, Galantamina e Rivastigmina 
• Agentes colinérgicos podem apresentar efeitos sinérgicos: 
• Inibidores centrais da AChE ↑ risco de sintomas piramidais relacionados aos 
antipsicóticos. 
 
• Devem ser usadas com cautela em: 
• Indivíduos com anormalidades supraventriculares da condução cardíaca 
• Em uso de fármacos que reduzam a frequência cardíaca 
• História de convulsão, asma ou DPOC 
• Com risco de úlcera 
-Adesivos transdérmicos: 5 cm2 (9 mg de rivastigmina com percentual de liberação de 4,6 mg/24 h) e 10 cm2 (18 
mg de rivastigmina, percentual de liberação de 9,5 mg/24 h). 
-Na troca recomenda-se que a aplicação do primeiro adesivo seja feita um dia após a última dose oral. 
1x/dia 
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - INIBIDORES DA AChE 
• Diagnóstico de DA provável; 
• Mini exame de estado mental adequado; 
• Demência leve ou moderada; 
• TC ou RM do encéfalo e exames laboratoriais que afastem outras doenças 
frequentes nos idosos que possam provocar disfunção cognitiva: 
• Hemograma completo (anemia, sangramento por plaquetopenia); 
• Avaliação bioquímica (dosagem alterada de sódio, potássio, cálcio, glicose, ALT/AST, 
creatinina); 
• Avaliação de disfunção tireoidiana (dosagem de TSH); 
 
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 
 
 Identificação de incapacidade de adesão ao tratamento; 
 Evidência de lesão cerebral orgânica ou metabólica simultânea não 
compensada; 
 Insuficiência ou arritmia cardíaca graves; 
 Hipersensibilidade ou intolerância aos medicamentos; 
 Demência de Alzheimer grave (CDR = 3); 
 
MEMANTINA 
↑ [glutamato]: ↑ despolarização da membrana pós-sináptica 
 ↓ detecção dos sinais fisiológicos mediados pelo receptor de NMDA. 
 
 Dano cognitivo 
 Tratamento com o antagonista competitivo do receptor de NMDA – Memantina 
Memantina: comprimidos 
revestidos de 10 mg. 
• DA está também associada ao aumento da perda dos 
neurônios glutaminérgicos, com distúrbios nos receptores 
NMDA e AMPA no córtex cerebral e hipocampo. 
• Adjuvante ou alternativo aos inibidores das colinesterases, geralmente nos 
estágios avançados da doença. 
• Retarda a deterioração em pacientes com demência moderada a grave, mas não 
aparenta ter efeitos de neuroproteção. 
• EA: Cefaleia leve, cansaço e tontura. 
• ½ vida plasmática longa. 
• 20 a 30mg/dia, VO. 
• Excretada pelos rins: 
 Doses devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência renal grave. 
 
MEMANTINA 
COMBINADA AOS INIBIDORES DA AChE 
• Diagnóstico de DA provável; 
• Demência moderada; 
• Escores no MEEM entre 12 e 19, se escolaridade maior que 4 anos, ou entre 8 e 15, se 
escolaridade menor ou igual a 4 anos. 
 
EM MONOTERAPIA 
• Diagnóstico de DA provável e exames (igual aos anteriores) 
• Demência grave; 
• MEEM com escore entre 5 e 11, para escolaridade maior que 4 anos, ou entre 3 e 7, 
quando escolaridade menor ou igual a 4 anos. 
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - MEMANTINA 
 
 
 
• Demência de Alzheimer de gravidade leve (CDR = 1); 
• Escores no MEEM muito baixos; 
• Incapacidade de adesão ao tratamento; 
• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos componentes da fórmula. 
 
MONITORIZAÇÃO 
• Reavaliação após 3 a 4 meses do início do tratamento. 
• Após esse período deve ocorrer a cada 6 meses 
 
 
Benefício e necessidade de continuidade do 
tratamento (avaliação clínica e realização do 
MEEM e da Escala CDR). 
Tratamento dos sintomas comportamentais 
• Sintomas comportamentais e psiquiátricos da demência são comuns, 
principalmente nos estágios intermediários da doença. 
 
• Os inibidores de colinesterase e a memantina reduzem alguns desses 
sintomas. 
• Efeitos modestos e não controlam alguns dos sintomas mais incômodos, inclusive 
agitação. 
• Maioria dos pacientes já estão sendo tratados com esses fármacos; 
 
• Antidepressivos para ansiedade e agitação. 
 
 
Tratamento dos sintomas comportamentais 
• Agitação e psicose da DA: Antipsicóticos atípicos como a 
risperidona(1-6mg/dia), a olanzapina (10-20mg/dia) e a 
quetiapina (25mg/dia) são as opções eficazes.• Limitadas por seus efeitos colaterais, inclusive parkinsonismo, 
sedação e quedas. 
 
 
• A administração em pacientes idosos com psicose associada à demência foi 
associada a um risco mais alto de AVC e mortalidade global; 
Inclusão de um alerta nas bulas de todos os fármacos desse grupo. 
 
Haloperidol (Antipsic. Típico: + Efeitos extrapiramidais); BDZ 
 
Resumo clínico 
• Meta realista do tratamento: Retardar temporariamente a progressão ou, no 
mínimo, reduzir a taxa de declínio em vez de alcançar a recuperação completa 
da função cognitiva. 
• Estágios iniciais: geralmente tratado com um inibidor de colinesterase. 
• Avanço da doença: Memantina pode ser acrescentada ao esquema de 
tratamento. 
• Sintomas comportamentais: geralmente controlados com um antidepressivo 
serotonérgico ou, quando são graves a ponto de aumentar o risco de morte, 
um antipsicótico. 
• Importante: interromper o uso dos fármacos que tendem a agravar os déficits 
cognitivos, como anticolinérgicos, BDZ e outros hipnótico-sedativos. 
 
Eles podem não saber quem somos, 
mas nós sabemos quem eles são!