Abordagem farmacológica do processo inflamatório

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Abordagem farmacológica do processo inflamatório
A inflamação é a resposta do organismo à injúria tecidual, com o objetivo de restaurar a estrutura e a
função do tecido afetado, sendo uma resposta dinâmica de tecidos vascularizados à injúria.
A curto prazo, a resposta inflamatória tem o objetivo de contenção da hemorragia, limpeza do tecido,
inativar/neutralizar o agente inflamatório e melhorar a resposta do organismo.
Se tratando a longo prazo, tem como objetivo a limpeza do tecido, cicatrização e reparo.
A inflamação é a manifestação das respostas imunitárias inatas e adaptativas.
Ao lado de atitudes (reflexas ou adquiridas) que permitem fugir ou evitar agressões, o organismo
humano e os demais vertebrados tem dois mecanismos básicos de defesa: (1) barreiras mecânicas e
químicas no revestimento do corpo e de suas cavidades (pele e mucosas); (2) resposta imunitária, que
é o mecanismo de defesa mais importante do organismo.
A resposta inata, é inespecífica, apresentando um amplo espectro de ação, desencadeando respostas
semelhantes para enfrentar agressões muito diversas. Quando ligada à resposta adaptativa, interfere na
qualidade e na intensidade desta. O sistema imunitário utiliza receptores que reconhecem agressões
diversas, reconhecendo grupos de agressões, mas não uma agressão particular.
Já a resposta imune adaptativa dispõe de um conjunto de receptores (gerados por recombinação
genética) que permite reconhecer, de modo específico, todas a moléculas existentes em um patógeno
ou aquelas modificadas por lesão tecidual (denominadas genericamente antígenos), constituindo um
repertório de receptores que pode ser considerado completo para o reconhecimento de agressões. Por
essa razão, fala-se que a resposta adaptativa é específica, ou seja, dirigida especificamente a uma
agressão.
Os componentes celulares são representados por: (1) células circulantes (neutrófilos, eosinófilos,
basófilos, monócitos, linfócitos (que incluem as células NK [natural killer], NKT [células natural
killer originadas no timo] e células linfóides da imunidade inata) e células dendríticas); (2) células
imunitárias residentes em tecidos (macrófagos residentes, mastócitos); (3) demais células dos tecidos,
como células epiteliais, células endoteliais, fibroblastos, células da glia, osteócitos, condrócitos,
células musculares e terminações nervosas aferentes. Todas essas células têm receptores para
reconhecer agressões e são capazes de gerar mediadores da resposta inata.
Os leucócitos são os executores mais importantes da resposta imunitária inata e adaptativa. No
entanto, como são capazes de eliminar microrganismos invasores, são também potencialmente lesivos
para os tecidos. Os leucócitos e suas ações serão descritos adiante (células do exsudato inflamatório);
As plaquetas são fonte importante de mediadores da resposta imunitária inata, além de atuarem na
coagulação sanguínea. Embora não saiam ativamente da circulação, as plaquetas aderem ao endotélio
e podem cooperar com estas células e com leucócitos aderidos na síntese transcelular de mediadores
(ver adiante). Assim, além de sua ação no processo de hemostasia, as plaquetas são fonte de
prostaglandinas e leucotrienos (mediadores pró-inflamatórios) e de lipoxinas (anti-inflamatórias).
Mastócitos possuem receptores para IgE, além de receptores para C3a, C5a, receptores
beta-adrenérgicos, receptores colinérgicos e receptores H1 e H2 para histamina. Receptores
beta-adrenérgicos e H2 são antagonistas da desgranulação de mastócitos, enquanto receptores
colinérgicos e alfa-adrenérgicos são agonistas de desgranulação. Seus grânulos contêm histamina,
heparina, proteases e outros produtos. Os mastócitos sintetizam e excretam ainda citocinas,
quimiocinas, leucotrienos e prostaglandinas.
Células dendríticas existem em todos os tecidos e têm a propriedade de endocitar substâncias
estranhas e componentes teciduais lesados. Digerem parcialmente antígenos proteicos e associam os
peptídeos resultantes com MHC I ou II. Em seguida, deslocam-se para órgãos linfoides, onde
apresentam os peptídeos (antígenos) aos linfócitos T CD4+ ou T CD8+ para a montagem da resposta
imunitária adaptativa.
A ativação da coagulação sanguínea é um processo rápido e explosivo que precisa ser limitado ao
local em que a lesão ocorreu. Por essa razão, deve ser bem controlado, o que é feito por meio de: (1)
diluição dos pró-coagulantes no fluxo sanguíneo; (2) remoção dos fatores pró-coagulantes pelo
sistema fagocitário mononuclear; (3) mecanismos anticoagulantes naturais, constituídos por: (a)
antitrombina, inibidora de proteases, inibe a trombina e os fatores Xa, IXa, XIIa e XIa, com eles
formando complexos irreversíveis; (b) heparina e sulfato de heparano na superfície endotelial
removem rapidamente a trombina (ver Figura 9.13B); (c) complexo da proteína S, que é um complexo
formado por trombomodulina, trombina (protease) e proteína S (substrato). A proteína S, ativada pela
trombina, ativa a proteína C, a qual tem ação proteolítica sobre os fatores Va e VIIIa (ver Figura
9.13C); (d) fator inibidor do fator tecidual (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), que fica na
superfície endotelial e inibe o fator Xa e o complexo FT/VIIa; (e) prostaciclina e NO são potentes
antiagregadores plaquetários, inibindo a ação de plaquetas na progressão da coagulação.
A coagulação sanguínea associa-se à inflamação por meio de: (1) agregação plaquetária libera
serotonina e histamina, que são importantes mediadores inflamatórios; (2) o fator Hageman atua sobre
a pré-calicreína e produz calicreína, a qual gera bradicinina, também um mediador inflamatório. A
trombina é reconhecida em receptores PAR e ativa genes pró-inflamatórios
Importância do Edema para o processo inflamatório
● Diluição das toxinas acumuladas na área da lesão
● Aporte local de mediadores químicos e de meios de defesa (imunoglobulinas, fatores da
coagulação, componentes do sistema complemento)
● Limitação do ambiente inflamatório através de uma parede de fibrina (fibrinogênio
plasmático), evitando a difusão de microrganismos infecciosos
● Redução do fluxo circulatório por hemo precipitação - Favorecimento da diapedese
leucocitária
Mediadores inflamatórios
Citocinas
Citocinas são proteínas que regulam a resposta imunitária, tanto inata como adaptativa. São
características gerais das citocinas: (1) podem ser produzidas por qualquer célula em resposta a uma
agressão, fazendo parte da resposta inata e imediata a agressões; (2) são secretadas por um período
curto e em quantidade limitada; (3) há grande redundância em suas fontes e em seus efeitos: uma
mesma citocina pode ser produzida por células distintas, tendo citocinas diferentes o mesmo efeito;
(4) muitas têm efeito pleiotrópico, ou seja, efeitos diversos em células diferentes; (5) muitas vezes
uma citocina influencia a síntese de outra, inibindo-a ou estimulando-a; (6) podem ter ação sinérgica
ou antagônica; (7) todas as citocinas atuam em receptores celulares, podendo um mesmo receptor
ligar-se a citocinas diferentes; (8) seus efeitos manifestam-se geralmente após indução gênica, com
síntese de mRNA (efeitos não imediatos) após ligação com o receptor. Algumas, como a IL-18 e a
IL-1β, existem pré-formadas e são liberadas após proteólise imediatamente após uma agressão.
Algumas citocinas favorecem a inflamação, sendo denominadas citocinas pró-inflamatórias, como
IL-1, TNF-α, IL-6 e IL18, mais universais na resposta inata, e IL-17 e IFN-γ, mais envolvidas na
resposta adaptativa; outras reduzem a resposta e são chamadas citocinas anti-inflamatórias, como
IL-10, TGF-β e IL-4.
Quimiocinas
Quimiocinas (chemokines, contração de chemotactic cytokines) são peptídeos de baixo peso
molecular que orientam a movimentação de células que possuem receptores para elas. As quimiocinas
possuem resíduos de cisteína na extremidade N, cujo espaçamento as divide em quatro grupos: (1)
quimiocinas CXC (a), com duas cisteínas separadas por um aminoácido qualquer; (2) quimiocinas CC
(b), com duas cisteínas contíguas;(3) quimiocinas C (g) com uma cisteína; (4) quimiocinas C3XC (d),
com duas cisteínas separadas por três outros aminoácidos. Cada grupo tem vários membros, que são
numerados como ligantes (L) de um receptor CXC, CC, C ou C3XC (CCL3, por exemplo, indica o
ligante número 3 de um receptor CC)
Mediadores lipídicos
Fosfolipídeos e esfingomielina são as principais fontes de mediadores lipídicos. As enzimas-chave
para a síntese desses mediadores são fosfolipases e esfingomielinases, situadas na membrana
plasmática. Fosfolipases (A, C, D) hidrolisam fosfolipídeos da membrana e liberam ácido
araquidônico, que origina: (1) prostaglandinas; (2) leucotrienos; (3) lipoxinas; (4) precursores do fator
ativador de plaquetas. Esfingomielinases liberam ceramida e fosforilcolina.
Aminas vasoativas
Histamina e serotonina são as principais aminas com papel na reação inflamatória. Histamina é
encontrada sobretudo em mastócitos e, em menor quantidade, em plaquetas e basófilos. A liberação
de histamina se dá por agentes físicos (p. ex., frio, calor, traumatismos), pela ligação de anticorpos
IgE na superfície celular (reações alérgicas; ver Capítulo 11), por componentes do complemento (C3a
e C5a, anafilatoxinas), por neuropeptídeos (p. ex., substância P) ou por citocinas (p. ex., IL-1).
Histamina causa dilatação arterial e aumenta a permeabilidade vascular, sendo o principal mediador
da resposta inflamatória imediata.
Serotonina, que também causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, é encontrada em
plaquetas e em algumas células neuroendócrinas do trato digestivo. Agregação plaquetária libera
serotonina e histamina, o que explica em parte a associação entre coagulação sanguínea e inflamação.
Cininas
A calicreína atua no cininógeno de baixo peso molecular e origina bradicinina e calidina, ambas com
ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade vascular, além de serem mediadores da dor
(efeito algigênico). A bradicinina ativa a fosfolipase C, induzindo a síntese e a liberação de
prostaglandinas. A enzima conversora da angiotensina (ECA, abundante nos pulmões) inativa a
bradicinina e a calidina (a enzima que inativa a bradicinina é a mesma que converte a angiotensina I
em angiotensina II, que é vasoconstritora). A α2-macroglobulina e a α1-antitripsina são inibidores
naturais de cininas.
Fenômenos ou momentos da inflamação
A reação inflamatória desenvolve-se em diversas etapas ou momentos, aqui denominados fenômenos
da inflamação: (1) fenômenos irritativos, que correspondem à irritação pelo agente agressor, seguida
da liberação de alarminas, do reconhecimento destas e da liberação de mediadores; (2) fenômenos
vasculares, caracterizados por modificações na microcirculação; (3) fenômenos exsudativos, com
exsudação plasmática e celular; (4) fenômenos alterativos, que incluem lesões degenerativas e
necróticas; (5) fenômenos resolutivos; (6) fenômenos reparativos, com regeneração ou cicatrização.
Interferência farmacológica na inflamação
Sendo divididos entre antiinflamatórios esteróides (glicocorticóides, corticosteróides, corticóides,
antiinflamatórios hormonais); e antiinflamatórios não esteróides (AINES, não hormonais,
antiinflamatórios do tipo da aspirina.
Inibem a produção e/ou ação de todos os mediadores pró-inflamatórios
Os principais fármacos usados para tratar a inflamação podem ser divididos em cinco em cinco grupos
principais:
● Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) - os anti-inflamatórios não esteroidais
(AINEs) e os coxibes.
● Fármacos antirreumáticos - os antirreumáticos modificadores da doença (ARMDs), incluindo
alguns imunossupressores
● Os glicocorticoides
● Anticitocinas e outros agentes biológicos
● Outros fármacos que não pertencem a esses grupos, incluindo anti-histamínicos e fármacos
usados para controlar gota.
Antiinflamatórios esteróides
Exemplos: dexametasona, Betametasona, Prednisona