Estudo Dirigido Medicinal Avançada

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Estudo dirigido - Química medicinal
(valendo 1,0 ponto no AV-I)
1. Do ponto de vista químico os ativos farmacológicos podem ser vistos como moléculas capazes de regular o funcionamento das células ao interferir com alvos protéicos presentes nas mesmas. Partindo dessa promissa, aponte V ou F para as alternativas abaixo, justificando os itens falsos.
a) Atualmente o desenvolvimento de novos ativos se inicia desvendando-se primeiramente o mecanismo de ação do ligante e, após este processo, sua caracterização molecular ( F ) O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS ATIVOS SE INICIA COM A ESCOLHA DA DOENÇA E DA CÉLULA ALVO.
b) As regiões farmacofóricas do ligante são aquelas que interagem eletrostaticamente com o alvo celular e são determinantes para suas ações ( V )
c) O estudo do metabolismo do candidato à fármaco pode ajudar à esclarecer possíveis ações tóxicas dos ligantes, uma vez que muitos fármacos geram metabólitos ativos ( V )
d) Os ensaios pré-clinicos envolvem os testes do candidato à fármaco em seres humanos saudáveis para avaliação de parâmetros cinéticos e de biodisponibilidade ( F ) OS ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS NÃO SÃO FEITOS EM SERES HUMANOS.
e) Muitos ativos são desenvolvidos à partir da estrutura molecular do ligante endógeno, podendo-se alterar certos grupamentos químicos para aprimorar sua seletividade ( V )
f) Nos ensaios clínicos de fase-III é avaliada a dosagem ideal do ativo num grupo de voluntários portadores da doença em questão afim de lança-lo no mercado ( V )
2. Uma vez em seu sítio de ação, a molécula ativa poderá interagir com seu alvo de modo que alterações no funcionamento celular sejam obtidas e, desta forma, seja alcançado o tratamento de determinada patologia. A cerca das interações entre o ligante e seu alvo, aponte o item correto.
a) As interações ocorrem por meio de forças intermoleculares onde grupamentos presentes no ligante interagem com os lipídios presentes na proteína receptora.
b) Para que as ações do ativo sejam ideais estas interações devem ser complementares, onde a estrutura do ligante deve interagir covalentemente com o alvo.
c) Um padrão de resposta farmacológica ideal é obtido quando há uma complementariedade estrutural e interações reversíveis entre ambos.
d) Os grupamentos apolares presentes no ligante tenderão à ser atraídos pelos grupamentos polares presentes nos aminoácidos da proteína alvo.
e) Dentre as forças intermoleculares mais comuns, temos as que envolvem dipolos, muito frequentes entre grupamentos alquílicos presentes no ligante e no alvo.
3. A figura abaixo mostra a molécula de cafeína interagindo (bloqueando) as ações no neuromodulador adenosina, um importante mediador endógeno envolvido com o ritmo biológico e sinalização do cansaço. Quando há esta interação, momentaneamente as sensações de fadiga são inibidas. Sobre a imagem é correto afirmar que:
a) As ações da cafeína são extremamente duradouras devido às interações covalentes da mesma com o receptor de adenosina.
b) Os anéis piridínicos presentes na cafeína podem interagir por meio de forças dipolo-dipolo com resíduos de fenilalanina (Phe) do receptor.
c) Percebe-se interações de wan der walls entre a amina da cafeína e resíduos de histidina (His) do receptor.
d) Por ter caráter ácido a cafeína tende a ser atraída por aminoácidos alcalinos presentes no receptor
e) A amina da cafeína agrega polaridade à molécula, o que é justificado pelas pontes de hidrogênio entre a amina e os aminoácidos glutamina (Glu) e asparaginina (Asn)
4. Muitos ativos presentes no mercado atual são capazes de gerar ações prolongadas no organismo humano pelo fato de gerarem metabólitos que mantêm ainda interações com o alvo de ação. Partindo deste princípio, muitas drogas são latenciadas para que suas ações se iniciem permaneçam após as etapas iniciais de seu metabolismo. Nesta questão, explique com um pequeno texto, como ocorrem e quais os propósitos das reações de fase-II do metabolismo de fármacos.
AS REAÇÕES DE FASE 2 TEM O OBJETIVO DE DESEINTOXICAR OS METABÓLITOS. NA FASE 2 AS ENZIMAS TRANSFERASES CONJUGAM O METABÓLITO COM GRUPAMENTOS ANTIOXIDANTES, COMO POR EXEMPLO O GLICURONÍDEO, A CISTEÍNA, ENTRE OUTROS. COM A FINALIDADE DE DESINTOXICAR OS METABÓLITOS TORNANDO-OS HIDROSSOLÚVEIS PARA PODEREM SER EXCRETADOS.
5. Conforme mencionado anteriormente, muitos ativos são criados à partir de um ligante natural por meio de modificações moleculares seguras e testadas previamente. Observe abaixo a molécula de adrenalina e responda aos itens abaixo
a) Quais os principais receptores adrenérgicos e suas respectivas localizações e efeitos quando ativados pela adrenalina? 
α1 – VASCULAR – EFEITO DE VASOCONSTRIÇÃO
β1 – CARDÍACO – EFEITO: AUMENTO DA FORÇA E FREQUENCIA
β2 – HEPATÓCITOS/BRÔNQUIOS – EFEITO: AUMENTO DA GLICEMIA E BRONCODILATADOR
β3 – ADIPÓCITO – EFEITO: LIPÓLISE
b) Circule com a caneta onde ocorre o metabolismo da adrenalina pela COMT
GRUPO CATECOL
c) Que modificações poderiam ser realizadas nesta molécula para se obter maior ação broncodilatadora?
AUMENTO DA CADEIA CARBONICA LIGADA À AMINA.
d) O que poderia ser modificado na adrenalina para garantir maior afinidade com receptores alfa e, assim, obtermos ação descongestionante?
REMOÇÃO DE HIDROXILA DO NÚCLEO CATECOL.
e) Explique como seria possível estender o tempo de meia-vida das medicações com ação adrenérgica, tendo em vista que a adrenalina é uma molécula hidrofílica.
MODIFICANDO DISCRETAMENTE OO NÚCLEO CATECOL