Aula 9 - Antibióticos e Resistência

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ANTIBIÓTICOS
Histórico
China e Egito- Substâncias mofados curam infecções de pele.
1874 – 1889 Willian Roberts , e Vuillemin relatam o termo “antibiose”.
1910 - Paul Erlich. “Salvarsan”, droga ativa contra a sífilis.
1921 - Fleming descobre a lisozoma.
1929 - Fleming isola a penicilina.
1935 - Gerhard Domagk produz o “prontosil” (sulfa) ativo contra o 
Streptococcus sp.
1941 - Primeiro uso clínico da penicilina.
1943 - Produção em grande escala para uso em combatentes de 
guerra
Placa de Fleming
Classes, sub-classes e propriedades
•Betalactâmicos
Penicilina
• Fenoximetilpenicilina
• Meticilina
• Oxacilina
• Flucloxacina
Ampicilina
• Talampicina
• Hetaciclina
• Amoxicilina
• Epicilina
• Ciclacilina
• Metampicilina
• Piranpicilina
• Becampicina
Carbecilina
• Ticarcilina
Cefalosporina
• Cefalotina
• Cefaloridina
• Cefazolina
• Cefalopirina
• Cefacetrila
• Cefadrina
• Cefamandol
• Cefoxetina
• Ceftriaxona
Tetraciclinas
• Tetraciclina
• Minociclina
• Doxiciclina
• Clortetraciclina
• Oxitetraciclina
Cloranfenicol
• Cloranfenicol
• Tianfenicol
Aminoglicosídeos
• Estreptomicina
• Kanamicina
• Amicacina
• Tobramicina
• Espectomicina
• Neomicina
• Gentamicina
• Sisomicina
• Netilmicina
• Dipecacina
Estreptomicina
Macrolídios
• Eritromicina
• Espiramicina
• Oleandomicina
• Triacetiloeandomicina
Rifamicinas
• Rifamicina
Polipeptídeos
• Colistina
• Polimixina
• Bacitracina
Polimixina
Lincomicinas
• Clindamicina
Glicopeptídeos
• Vancomicina
• Teicoplanina
Vancomicina
Carboxipenens
• Imipenem
Imipenem
Monobactans
• Aztreonam
Ac Clavulônico
• Clavamox (acido clavulônico + amoxilina)
+
amoxilina
Ac. clavulônico
Quinolona
• Ac Nalidíxico
• Parede celular
• Membrana citoplasmática
• Ácidos nucléicos
• Síntese protéica
• Inibidores competitivos
Mecanismos de Ação
Atuam no peptídeoglicano impedindo sua síntese que ocorre em 3 etapas:
1) Precursores ( aminoaçúcares e AA) são sintetizados agrupando-se no 
citoplasma.
2) Atravessam a membrana citoplasmática com auxílio de um carreador 
fosfolipídico.
3) Sofrem polimerização.
Parede Celular
Peptídeoglicano
Parede celular das bactérias G+ e G-
Ação dos betalactâmicos na função das PBPs
B 
âmico
slact
B 
lactâ
micos
B 
lactâmicos
Inibidores da síntese de parede
vancomicina
Bacitracina Fosfomicina
• Betalactâmicos G+
• Penicilinas semissintéticas G+, G-
• Bacitracina G+
• Monobactans G+, G-
• Carboxipenens G+, G-
• Glicopeptídeos G+
Atuam sobre a parede.
Ação na Membrana Citoplasmática
Polimixina ( detergente catiônico)
Polimixina G-
Atuam sobre a membrana 
Inibição da Síntese de DNA/RNA
Rifampicina
quinolonas
Ex: Ác. Nalidíxico
Ac Nalidíxico G-
Rifampicina G+ G-
Atuam sobre o DNA
Síntese de proteínas
1. Impedindo a fixação de RNAt á sub unidade 30S provocando a 
distorção do RNAm em 30S, levando a formação de proteínas não 
funcionais. (aminoglicosídeos e tetraciclinas)
2. Dificultam a tradução a nível de 50 S impedindo o alongamento e o 
movimento do RNAm ao longo do ribossomo (cloranfenicol, eritromicina, 
lincomicina, clindamicina)
3. Provocando a distorção de RNAm em 30S levando a formação de 
proteínas não funcionais
Inibição da Síntese de Proteínas
30 S
50S
Aminoglicosídeos G+ G-
Tetraciclinas G+ G-
Cloranfenicol G+ G-
Macrolideos G+ G-
Inibição Síntese Protéica.
Inibidores Competitivos
Isoniazida
Isoniazida
Sulfonamidas G+ G-
Trimetropim G+ G-
Isoniazida Micobacterium
Inibidores Competitivos
- Ação Bacterióstica (Paralisação metabólica)
- Ação Bactericida (Morte)
- Ação Bacteriolítico (Morte + Lise)
Efeito dos antibióticos sobre os Microrganismos
I. Método da Difusão
II. Método da Diluição 
Avaliação da Atividade Antimicrobiana
Discos de papel embebidos em concentrações conhecidas de
antibióticos são dispostos sobre a superfície de um meio sólido
previamente semeado com a bactéria a ser testada. Após a
incubação, o diâmetro das zonas de inibição são medidos e
aferidos com valores padrões.
Método da Difusão
Antibiograma por difusão
Concentrações conhecidas de antibióticos são
incorporados em meios bacteriológicos líquidos ou
sólidos. Após a incubação, afere-se a maior diluição do
antibiótico que inibe o crescimento bacteriano.
Método da Diluição
Concentração Initoria Mínima: (CIM)
É a menor concentração do antibiótico que inibe o crescimento de uma bactéria
Concentração Bactericida Mínima: (CBM) 
É a menor concentração de antibiótico que elimina (destrói) uma bactéria
Tolerância ao antibiótico: 
É quando a relação entre CIM e a CBM (CBM/CIM) é > ou = a 16
Ex : CBM 32 mg/ml e CIM 2mg/ml CBM/CIM = 16 ( tolerante ao antibiótico)
A – pH do meio *
B – Composição do meio*
C – Estabilidade do fármaco
D – Tamanho do inóculo*
E – Tempo de incubação*
F – Atividade Metabólica do M.O
* Necessitam de padronização
Fatores que afetam a atividade antimicrobiana “in vitro” 
É diferente da anterior e depende de vários fatores
- Atividade metabólica do Microrganismo
- Distribuição do fármaco
- Localização do Microrganismo
- Substâncias inibidoras
- Via de Absorção e Distribuição
- Variação da Concentração ( em função do tempo de metabolização)
Atividade antimicrobiana “ in vivo”
Mecanismos de Resistência a Antibióticos
- Decréscimo da penetração do antibiótico na célula
- Elaboração de enzimas modificadoras de drogas
- Modificação do alvo do antibiótico
> uma bactéria pode produzir múltiplas estratégias de defesa <
ANTIBIÓTICOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA
- Diminuição da permeabilidade 
• Alteração de proteínas externas da membrana.
Betalactâmicos ; cloranfenicol; quinolonas ; tetraciclinas e trimetropin
- Efluxo ativo via sistema transportador de membrana
Eritromicina e tetraciclina
Decréscimo da Penetração
Decréscimo da Penetração
Permeases alteradas
Bombas de efluxo
Antibióticos Beta-lactâmicos:
Betalactamases com atividade em penicilinas, cefalosporinas, carbapenens e 
monobactans
Aminoglicosídeos
Acetiltransferases, fosfotransferases, nucleotidiltransferase
Cloranfenicol
Acetiltransferase
Os inibidores de Beta-lastamases
Ácido clavulônico => clavulin
Enzimas modificadoras
acetiltransferase
adenilase
fosfotransferase
ESTREPTOMICINA
Betalactâmicos
Quinolonas
- Alteração na girase
Aminoglicosídeos
- Alteração das proteínas receptoras do ribossomo
Trimetropim
- Alteração da enzima diidrofolato redutase, que se torna resistente a 
droga.
Alteração no Alvo celular
Pressão seletiva e curva de destruição
Log [ ]
Tempo em horas
Antibiótico A
Contrôle
Antibiótico B
Antibiótico A+B
- Genes de resistência são anteriores a era dos antibióticos.
- Mecanismos de autodefesa contra antibióticos produzidos por outros 
MO. Ex: cepas de Streptomyces sp produtoras de aminoglicosídeos, 
contém enzimas modificadoras de grande homologia com as 
produzidas por cepas resistentes a droga.
- Clones resistentes expandem e disseminam-se sobre pressão seletiva.
- Plasmídios e transposons permitem o rápido espalhamento entre 
cepas e espécies diferentes.
Disseminação da Resistência
ANTIBIÓTICOS E RESISTÊNCIA BACTERIANA
As bactérias estão se tornando resistentes ás drogas
mais rapidamente que nossa capacidade de
criarmos novos antibióticos.