Aula 2 - Farmacocinética

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Farmacocinética
Professor Davi Campos La Gatta
Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Alimentos e Nutrição
UFMS
Campo Grande
2020
1
Farmacologia
Concentração
adequada
Alterações bioquímicas
e fisiológicas
Efeito farmacológico
Dose administrada do fármaco/ 
Vias Administração
Término
Farmacodinâmica
Farmacocinética
Organismo
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Sítio de ação
Absorção de fármacos
Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea;
LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
CORRENTE CIRCULATÓRIA
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Exceto: via intravenosa  fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
TIPOS DE TRANSPORTE DE DROGAS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
PROCESSOS PASSIVOS
Difusão passiva lipídica
Difusão passiva aquosa
Difusão facilitada
PROCESSOS ATIVOS
Transporte ativo
Absorção de fármacos
Difusão passiva lipídica
O movimento de moléculas se dá a favor de um gradiente de concentração.
> [C]
< [C]
Sem gasto de energia
Lipossolúveis
Barreira
Hidrossolúveis
Bicamada lipídica
Local de administração
Corrente sanguínea
Fator determinante da lipossolubilidade das moléculas
Grau de IONIZAÇÃO das moléculas no meio
aquoso do organismo
Forma ionizada
Forma não-ionizada 
Carga elétrica (polar)
Molécula neutra (apolar)
Hidrossolúvel
Lipossolúvel
Impermeável aos lipídios
Alta permeabilidade aos lipídios
Equilíbrio
pH do meio
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas
Ácidos fracos
Moléculas capazes de liberar prótons H+
AH
H+
A-
+
AH
Local de administração
Plasma
A forma protonada (neutra) do ácido fraco é apolar (lipossolúvel)  absorção
A forma desprotonada (ionizada – A-) do ácido fraco é polar (hidrossolúvel)  sem absorção
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas 
Bases fracas
Moléculas capazes de receber prótons H+
B
H+
BH+
+
B
Local de administração
Plasma
A forma desprotonada (não ionizada - B) da base fraca é apolar (lipossolúvel)  absorção
A forma protonada (ionizada – BH+) da base fraca é polar (hidrossolúvel)  sem absorção
Grau de ionização  influenciado pelo pH do meio
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas
↑↑↑[H+]
↓↓↓[H+]
Estômago
Intestino
10
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas: influência do pH
Ácidos fracos em meio ácido
AH
H+
A-
+
Local de administração
Plasma
a
b
AH
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas: influência do pH
Ácidos fracos em meio básico
AH
H+
A-
+
Local de administração
Plasma
a
b
Não atravessa
a membrana
Intestino: ampla área absortiva e elevado fluxo sanguíneo
compensam o pH desfavorável à absorção de fármacos ácidos
AH
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas: influência do pH
Ácidos fracos em meio básico
H+
A-
+
Local de administração
Plasma
a
b
(1000)
AH
Distribuição
(10)
(10)
(990)
AH
(10)
(980)
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas: influência do pH
Bases fracas em meio ácido
BH+
H+
B
+
a
b
14
Fatores que influenciam na absorção de fármacos
Grau de ionização das moléculas: influência do pH
Bases fracas em meio básico
BH+
H+
B
+
Local de administração
Plasma
a
b
B
não Ionizada
Log10 ionizada
pH –pKa = 
Ionizada
Log10 não ionizada
pH –pKa = 
Fármacos ácidos
Fármacos básicos
Equação de Hendersson- Hasselbach
pKa = pH 
50% ionizadas
50% não-ionizadas
Equação de Hendersson- Hasselbach
Ionizada
Log10 não ionizada
pH –pKa = 
Ionizada
Log10 não ionizada
5,5 – 8,1 = 
Ionizada
Log10 não ionizada
-2,6 = 
Ionizada
Não Ionizada
10-2,6 = 
pKa Escopolamina: 8,1
pH meio: 5,5 (ácido)
Ionizada
Não Ionizada
0,002 = 
Ionizada
Não Ionizada
2 = 
1000
Baixa absorção no estômago
Equação de Hendersson- Hasselbach
Ionizada
Log10 não ionizada
pH –pKa = 
Ionizada
Log10 não ionizada
7,5- 8,1 = 
Ionizada
Log10 não ionizada
-0,6 = 
Ionizada
Não Ionizada
10-0,6 = 
pKa Escopolamina: 8,1
pH meio: 7,5 (básico)
Ionizada
Não Ionizada
0,2 = 
Ionizada
Não Ionizada
2 = 
10
Melhor absorção no intestino
00
00
Mediada por proteínas transportadoras 
À favor de gradiente de concentração
 Não necessita de energia
 Seletividade e saturabilidade 
Glicose 
Diuréticos
Absorção de fármacos
Difusão facilitada
Substâncias hidrossolúveis 
Baixo peso molecular (100 ou 200 Da)
 À favor de gradiente de concentração
Mediada por canais iônicos
Ex.: água e íons
Absorção de fármacos
Difusão passiva aquosa
Necessidade de energia – mediado por bombas
Movimento contra um gradiente eletroquímico
Saturabilidade e seletividade
Ex.: penicilinas (amoxicilina)
ATP
Absorção de fármacos
Transporte ativo
Substâncias lipossolúveis
Difusão passiva lipídica
À favor de gradiente de concentração
Alto peso molecular
Influência do pH do meio e pKa da droga
Substâncias hidrossolúveis
Baixo peso molecular
Gradiente de concentração
Presença de proteínas carreadoras
Absorção de fármacos
Resumindo
Distribuição 
CORRENTE CIRCULATÓRIA
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
TECIDOS
Distribuição 
Transferência do fármaco da corrente sanguínea para os tecidos
1. Ligação a proteínas plasmáticas
2. Fluxo sanguíneo tecidual
3. Permeabilidade capilar
4. Propriedades físico-químicas do fármaco
Lipossolubilidade, pKa, ionização
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO 
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Ligação à proteínas plasmáticas 
Fármaco
livre
Proteína
plasmática
+
Fármaco
Proteína
Vaso sanguíneo
Endotélio
Fármaco
livre
Reservatório
Albumina
β-globulina
Glicoproteína
Efeito
farmacológico
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Ligação à proteínas plasmáticas 
Fatores que alteram a ligação às proteínas
Animais idosos
 Filhotes
Hepatopatia
Gestação
Aves (↓ albumina)
Uso de dois fármacos com alta afinidade à proteínas plasmáticas
Órgãos bem
irrigados
Órgãos pouco
irrigados
F
F
F
F
F
F
F
F
F
Vaso
sanguíneo
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Fluxo sanguíneo
Tecido adiposo,
pele
F
Coração
Pulmão
M. Esquelético
Fígado, rins
Órgãos bem
irrigados
Órgãos pouco
irrigados
F
F
F
F
F
F
F
F
F
F
Vaso
sanguíneo
Tiopental: anestésico geral
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Lipossolubilidade
Coração
Pulmão
M. Esquelético
Fígado, rins
Tecido adiposo
Pele
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Afinidade química por componentes teciduais
Tetraciclina (TeC)
Ca+2
Ossos e dentes
Tulatromicina
Pulmão
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Permeabilidade capilar
1- Capilares Fenestrados
2-Capilares com máculas
3-Capilares com bloqueio completo
Capilares fenestrados: Fenestra (latim)  janela
 órgão excretores e secretores (glomérulos renais, fígado, glân. salivares, pancreáticas, hipofisárias). 
fenestrações permitem livre acesso da fração não ligada
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Permeabilidade capilar
Fenestras
Capilares com máculas: 
músculos, vísceras, ossos, entre outros. 
apresentam zonas frouxas na junção entre as células
Zonas frouxas na junção entre as células
Endoteliais  Substâncias Não ligadas proteínas
 Acesso espaço extracelular.
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Permeabilidade capilar
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Capilares com máculas: maioria; encontrados em músculos,
vísceras, ossos, entre outros. Estes capilares apresentam zonas
frouxas na junção entre as células que permitem que subst.
Químicas não ligadas a proteínas plasmáticas possam sair do seu
interior e alcançar o espaço extracelular.
f.b. Capilares fenestrados: característicos de órgão excretores e
secretores (glomérulos renais, glân. salivares, pancreáticas e
hipofisárias). As fenestrações permitem livre acesso das subst.
químicas livres, ou seja, aquelas não ligadas a prot. plasm. para os
espaçosintracelulares.
f.c. Capilares com bloqueio completo: capilares do organismo que
têm os espaços intercelulares completamente ocluídos, sendo a
travessia pelo interior das células epiteliais destes capilares a única
forma de passagem de uma substância química para o espaço
extracelular; ex. barreira hematoencefálica.
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Permeabilidade capilar
Capilares com bloqueio completo: endotélio contínuo 
capilares do organismo que têm os espaços intercelulares completamente ocluídos
Barreira hematoencefálica
Camada celular formada pelo endotélio
contínuo dos vasos sanguíneos cerebrais
Transporte de substâncias entre o sangue e o cérebro?
Capilares do
SNC
-Difusão passiva lipídica
(lipossolúvel)
-Difusão facilitada
(transportadores)
-Transporte ativo
(bombas)
FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO
Permeabilidade capilar
Barreira placentária
Camada celular CONTÍNUA que forma uma barreira entre os
 vasos sanguíneos maternos e fetais
Ruminantes
Carnívoros
Primatas e roedores
Fármacos lipossolúveis atravessam a barreira placentária por difusão lipídica
Potencial teratogênico: anti-inflamatórios não esteroidais; antiepilépticos
Eliminação de fármacos
Representa a exclusão irreversível do fármaco do organismo
Metabolismo
Excreção
Lipossolubilidade 
Favorece absorção e distribuição de fármacos
Hidrossolubilidade
Favorece a eliminação de fármacos
Membranas biológicas
Via urinária
Objetivo do metabolismo de fármacos
Transformar compostos lipossolúveis (apolares) em hidrossolúveis (polares) e inativos
Excreção
Onde ocorre o metabolismo de fármacos?
Fármaco: -penetra no hepatócito por difusão passiva lipídica
 -endotélio fenestrado
Metabólitos polares
Reações de Fase I: funcionalização
Reações de Fase II: conjugação 
Parede intestinal, rins, pele, tecido nervoso
FÍGADO
Fármaco
original
Fase I
- Derivado polar (hidrossolúvel)
 e inativo;
- Introdução ou exposição de um grupo funcional reativo que prepara o fármaco para sofrer reações de fase II.
Reações de Fase I
Oxidação
Hidrólise
Redução
Funcionalização
Reações de Fase I 
 Oxidação
Citocromo P-450: complexo enzimático responsável pela reações oxidativas de Fase I
Retículo endoplasmático liso
- Reações de maior frequência (75%);
Isoformas do citocromo P450
Família
Subfamília
Gene
-74 famílias: CYP1-CYP74
-Mais de 270 isoformas
Geração de metabólitos polares a partir de moléculas altamente lipofílicas- Ex.: fenitoína
Enzimas Citocromo P-450
Enzimas do citocromo P450 estão sujeitas à
 INIBIÇÃO ou INDUÇÃO
Fármacos coadministrados
Interação medicamentosa
 Inibição do Citocromo P450
Fármaco
original
Citocromo
P450
Metabólitos
Fármaco
coadministrado
Toxicidade
Exemplo: antifúngicos (cetoconazol, itraconazol)
Embora algumas enzimas P450
sejam constitutivamenteativas, outras podem ser induzidas
ou inibidas por diferentes compostos. A indução ou a inibição
podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou
deliberadas (o efeito desejado da terapia).
44
 Indução do Citocromo P450
Fármaco
original
Citocromo
P450
Metabólitos
Fármaco
coadministrado
Perda de eficácia
Exemplos: barbitúricos (fenobarbital)
Embora algumas enzimas P450
sejam constitutivamenteativas, outras podem ser induzidas
ou inibidas por diferentes compostos. A indução ou a inibição
podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou
deliberadas (o efeito desejado da terapia).
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 Outras Reações de Fase I
Hidrólise
Esterases e amidases
Ocorre frequentemente no plasma
Redução
Perda de oxigênio ou adição de hidrogênio
Ex: varfarina
Biotransformação de fármacos
Reações de Fase 1
Fármaco original
Citocromo P450
Metabólitos polares
(Inativos)
Metabólitos Ativos
Metabólitos tóxicos
Biotransformação de fármacos
Reações de Fase 1
Diazepam
Oxazepam
 (Ativo)
Prolongamento do
efeito farmacológico
Letargia
Citocromo P450
(Fase I)
Fármaco: -atravessa a bicamada lipídica e penetrar hepatócito
 -endotélio fenestrado
Metabólitos polares
Reações de Fase I: funcionalização
Reações de Fase II: conjugação 
 REAÇÕES DE FASE I e II
Fármaco
original
Fase I
Metabólito
intermediário
Fase II
Metabólito altamente
polar e inativo
Glicuronidação
Sulfatação
Acetilação
Conjugação
Ácido glicurônico
Funcionalização
As Esses processos são independentes, ou seja, o fármaco pode sofrer apenas reação de fase I ou apenas a de fase II, ou as duas reações sequencialmente.
50
Metabolismo de fármacos
Reações de fase II
Diazepam
Oxazepam
 (Ativo)
Citocromo P450
(Fase I)
Glicuronidação
(Fase II)
Oxazepam glicuronídeo
 (Inativo e altamente polar)
Ácido glicurônico
Paracetamol (Acetaminofeno)
Lesão da membrana,
organelas e DNA
~10%
~90%
Ácido mercaptúrico
Compostos cisteínicos
Acetilcisteína
Glicuronidação
Cães e gatos:
carência de enzimas de fase II
Geração de metabólitos polares a partir de moléculas altamente lipofílicas- Ex.: morfina
Fase II
(glicuronidação)
Ác. glicurônico
Reações de Fase II: Acetilação
-Enzima N-acetitransferase promove a transferência de um Acetil para o fármaco  metabólitos polares e inativos
Ex: imunossupressores, antineoplásicos
Cães: deficiência nas enzimas de acetilação
 Vias de excreção de fármacos
Filtração glomerular
Secreção tubular
Reabsorção tubular
Depuração renal
Leite
Ovos
Fatores que regulam a depuração renal
Filtração glomerular
-Endotélio fenestrado;
-Permite a passagem de pequenas
 moléculas (<20.000 Da);
-Fármaco ligado à albumina não é
filtrado.
Secreção tubular
-Mediado por proteínas carreadoras
  difusão facilitada, transporte ativo
-Permite a excreção de moléculas maiores;
-Fármaco livre e ligado à albumina podem
 ser secretados;
O rim é o mais importante órgão de
excreção.
 O trato biliar e as fezes constituem
importantes vias de excreção de alguns
fármacos que são metabolizados no fígado.
 Também podem ser excretados no ar
expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são
lipossolúveis e não-ionizados).
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Influência do pH urinário na depuração renal
Fármacos básicos
Fármacos ácidos
Urina ácida (↑↑ H+)
↑ Forma ionizada
↑ Forma não-ionizada
↑ Excreção
↑ Reabsorção
Urina alcalina (↓↓ H+)
Fármacos básicos
Fármacos ácidos
↑ Forma não-ionizada
↑ Forma ionizada
↑ Excreção
↑ Reabsorção
Gato, cão: urina ácida (pH: 5-7)
Bovinos, equinos e ovinos: urina básica (7-8)
Excreção biliar
Vesícula biliar
Intestino
Fezes
-Fármacos de alto peso molecular,
 muito lipossolúveis
Ex: antineoplásicos
-Maus excretores biliares: ser humano, coelho e cobaia
-Excretores biliares intermediários: gato, ovelha
-Bons excretores biliares: rato, galinha, cão
 Vias de excreção de fármacos
Leite
Ovos
Anestésicos
 voláteis
Antimicrobianos
Implicações da eliminação de fármacos
Insuficiência renal
Insuficiência hepática
Doença cardíaca
Idosos e neonatos
Tempo (h)
1)Tempo de meia-vida (t1/2)
Tempo necessário para que a
concentração plasmática do
 fármaco reduza à metade
2) Metabolismo de primeira passagem  Interfere na biodisponibilidade
3) Excreção de fármacos inalterados  digoxina