1 - Farmacologia Geral - Farmacocinética (1)

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DROGAS NO ORGANISMO
– Princípios farmacodinâmicos
– Princípios farmacocinéticos
A ação da droga sobre o corpo
A ação do corpo sobre a droga
Absorção Distribuição EliminaçãoBiotransformação
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos
fármacos influenciam também a fase
farmacocinética.
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Via de 
administração
A ABSORÇÃO, A DISTRIBUIÇÃO, A 
BIOTRANSFORMAÇÃO E A EXCREÇÃO SÃO FEITAS 
ATRAVÉS DA MEMBRANA CELULAR. 
Obs. Membranas celulares: as drogas atravessam essa membrana por 
processos ativos e passivos (quanto mais aquoso o fármaco, mais difícil, 
a passagem pela membrana).
As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras:
Fluxo de massa (circulação sanguínea)
Difusão (molécula por molécula, cobrindo curtas distâncias)
Vias de administração 
de fármacos
Absorção
Transferência do fármaco do seu local de administração para
o compartimento central e amplitude com que isto acontece
Biodisponibilidade
Percentagem ou fração da dose administrada que alcança a
circulação sistêmica do paciente.
Fatores que podem alterar a biodisponibilidade:
Dissolução e absorção da forma química administrada (ex.: sal, éster);
Forma farmacêutica
Via de administração
Estabilidade do princípio ativo e extensão da metabolização do fármaco
antes de alcançar a circulação sistêmica.
• Aplicação direta do fármaco no local de ação
dificuldade de acesso
• Administração à distância
• farmacocinética 
• processos de perda
• fluxo sanguíneo regional e local
• Escolha da via de administração
• tipo de tratamento
• forma farmacêutica
Vias de administração de fármacos
Oral
Injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal
Sublingual
Retal
Inalatória
Superfícies epiteliais (pele, vagina, mucosa nasal, córnea...)
Rang et al., 2007
Via Enteral
VIA ORAL
• Vantagens: comodidade, economia
• Desvantagens: absorção variável, substâncias inativadas por
enzimas ou pH ácido, interação com alimentos, processos
biofarmacêuticos.
Utilizada comumente em pacientes nos quais a ingestão oral está
comprometida (inconsciência, vômitos..)
Aproximadamente 50 % do fármaco passará pelo fígado – menos efeito
de primeira passagem
Absorção irregular, irritação da mucosa retal
VIA RETAL
Administração parenteral
Intravenosa: mais rápida e confiável
Concentração máxima nos tecidos depende da velocidade de 
administração
Risco de reações adversas
Monitorização
Bolus X infusão lenta
Aplicação em superfícies epiteliais
Pele – efeito local
Absorção transdérmica – superfície de aplicação e
lipossolubilidade
Presença de queimaduras, abrasão, desnudamento
Fluxo sangüíneo (ex. inflamação)
Veículo oleoso e fricção
Hidratação aumenta a absorção
• Aplicação local
• Efeito sistêmico
• Difícil reversão do efeito
• Difícil regular a dose
Administração 
por inalação
Efeito sistêmico – ex.: anestésicos
Efeito local – ex.: tratamento da asma
Grande área de absorção
FARMACOCINÉTICA
Absorção
AGENTE QUÍMICO
Solubilidade
Grau de ionização
Tamanho e forma 
da molécula
Estereoquímica
. 
ORGANISMO
Membranas
Biológicas
As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas maneiras:
Fluxo de massa (circulação sanguínea)
Difusão (molécula por molécula, cobrindo curtas distâncias)
Membrana celular
BARREIRAS CELULARES
ENDOTÉLIO VASCULAR
Fendas entre células endoteliais que são preenchidas por uma 
matriz protéica frouxa que atua como um filtro.
SNC e na Placenta = há junções entre as células endoteliais e 
estas células estão envolvidas pelas células periendoteliais 
(pericitos)
No Fígado e Baço = Endotélio não é contínuo 
(fenestrados), permite a livre passagem de moléculas.
BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA
Mecanismos de transporte através de 
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo 
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
TRANSPORTE VESICULAR
ENDOCITOSE EXOCITOSE
•Neurotransmissores
•Hormônios
•Enzimas 
(zimogênios)
•Proteínas de 
superfície celular
•Complexos 
lipoproteícos
•Receptores
•Peptídeos 
sinalizadores
•Imunoglobulinas
•Antígenos
• Grandes porções 
sólidas e líquidas
FAGOCITOSE E 
PINOCITOSE
Mecanismos de transporte 
através de membranas
Transporte Passivo
Principal mecanismo para a 
passagem de drogas que possuem 
certo grau de lipossolubilidade. 
Depende do gradiente de 
concentração do agente químico e de 
sua solubilidade nos lipídios, que é 
caracterizada pelo coeficiente de 
partição lipídeo/água
ORGANIZAÇÃO DA BICAMADA LIPÍDICA EM AMBIENTE 
AQUOSO
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS 
E ATIVIDADE BIOLÓGICA
– As principais propriedades 
FQ da molécula capazes de 
alterar o perfil 
farmacoterapêutico são:
Coeficiente de partição
Coeficiente de 
ionização
Lipofilicidade
pKa
LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma 
substância entre a fase aquosa e fase 
orgânica.
• Coeficiente de partição :
K = 
Corg
Caq
Caq
Corg
Membrana celular
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Lipofilicidade
Os fármacos que apresentam MAIOR
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, tem
maior afinidade pela fase orgânica e,
portanto, tendem a ultrapassar com
maior facilidade as biomembranas
hidrofóbicas.
Membrana celular
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
Lipofilicidade
Moléculas apolares = os 
elétrons são distribuídos 
uniformente pela molécula
Se difundem livremente na 
camada lipídica
Possuem alta 
permeabilidade ás 
membranas biológicas
Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o 
coeficiente de partição.
• ABSORÇÃO
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P 81,5 96,5
Abs. GIT 70-85 % 100 %
t=1/2 38 144
P 
(CHCl3/MeOH:H2O 
(16:84)
cardiotônico
Digitalis purpurea
PK
PD
- Maioria dos Fármacos são BASES FRACAS OU ÁCIDOS FRACOS;
-- Quando não ionizáveis são rapidamente absorvidos (lipossolúveis);
-- Quando ionizáveis não são lipossolúveis;
-- Distribuição transmembrana – determinada pelo pKa do fármaco e pH do 
líquido biológico.
-- Razão entre o fármaco não-ionizável/ionizável é determinada pela relação 
de Henderson- Hasselbalch:
pH = pKa + log [íon (ionizáveis)] / [ácido/base (não-ionizados)]
Ácidos Fracos:
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE 
BIOLÓGICA
Equação de Henderson-Hasselbach
HA + H2O = A
- + H3O
+
Ka =
[H3O
+][A-]
[HA]
pKa = pH - log
[espécie ionizada]
[espécie não ionizada]
Coeficiente de 
ionização
pKa
bases ácidos
fortes fracos
fracos fortes
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada
na previsão do comportamento farmacocinético de
fármacos
Meio extracelular Meio intracelular
Espécies ionizadas = + hidrossolúveis
Espécie ñ-ionizada = + lipossolúvel
HA
H3O
+ + A-
Aspirina
Xilocaína
Acido Fraco
pKa 3,5
Base Fraca
pKa 8,0
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 r
e
la
ti
v
a
 106
100
30
Base 
protonada
BH+
Base livre
> 0,1
100
400
Ácido não 
dissociado
AH
Ânion
Suco gástrico
pH = 3
Plasma
pH = 7,4
Urina
pH = 8
Anestésicos locais
São bases fracas e são apresentados geralmente na
forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.
Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico
há uma fração maior da forma catiônica presente nos
líquidos corporais.
A forma catiônica é que tem atividade no local
receptor, embora a forma não ionizada é muito
importante para a penetração rápida de membranas
biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da
membrana.
Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco
efeito.
FARMACOCINÉTICA
Distribuição
Propriedades fisico-químicas da substância 
(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de 
ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas
Maior ou menor grau de vascularizaçãode
determinadas áreas do organismo
Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos
Capacidade de biotransformação do organismo 
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACO
SANGUE
Proteínas do plasma
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
VIA PULMONAR
VIA DÉRMICA
OUTRAS VIAS
MUCOSA 
BUCAL
VIA GÁSTRICA (ORAL)
TGI
BILE
FÍGADO
FEZES URINA
RINS
SÍTIOS 
DE AÇÃO
DEPÓSITOS DE
ARMAZENAMENTO
BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO):
-Ocorre principalmente no fígado, pele, trato gastrointestinal e pulmões.
a) Reação de Funcionalização de Fase I:
-Há perda da atividade farmacológica (há exceções);
- Expõe ou introduz um grupo funcional no composto original (oxidações, 
reduções e hidrólises) – FAZENDO OS COMPOSTOS TORNAREM-SE 
POLARES. 
-Estas reações ocorrem no retículo endoplasmático liso sob ação do sistema da 
MONOOXIGENASE DO CITOCROMO P450. O citocromo P450 atua muito 
próximo da proteína NADPH citocromo P450 redutase. 
Paracetamol – depois de metabolizado seu metabólito pode ter ação 
hepatotóxica
OBS
ENALAPRIL – é metabolizado na sua forma ativa Enalaprilate. 
Funciona como um pró-fármaco
O citocromo P450 de maior expressão é a subfamília CYP3A4, presente no 
fígado e fora dele como no trato gastrointestinal, por exemplo, o que inviabiliza a 
administração de algumas drogas por via oral. 
- Outro exemplo de ativação dos citocromos P450 é a administração 
conjunta de antibióticos com etanol: o etanol ativa a família dos 
citocromos P450 (mais especificamente os CYP2E1) degradando mais 
rapidamente os antibióticos.
b) Reação de Conjugação de Fase II:
-Ocorre no citoplasma celular.
- Há formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no composto 
original e o ÁCIDO GLICURÔNICO, GLUTATION, AMINOÁCIDOS, SULFATOS 
E OU ACETATOS.
-Ás vezes os conjugados tornam-se ainda mais potentes do que os compostos 
originais.
- Alguns fatores genéticos, patológicos e fisiológicos podem alterar a velocidade 
da biotransformação.
WILKINSON, 2005
METABOLISMO ou EFEITO DE 
PRIMEIRA PASSAGEM
Pré-sistêmico
Pode reduzir a 
BIODISPONIBILIDADE dos 
fármacos administrados por 
via ORAL
FARMACOCINÉTICA
Eliminação de fármacos
WEINSHILBOUM, 2003
Pode facilitar 
ELIMINAÇÃO
Tornado os 
fármacos 
lipossolúveis mais 
hidrossolúveis 
Facilita a eliminação 
renal, pois estes 
compostos têm 
dificuldade de retornar 
pelas membranas 
biológicas sem um 
transporte ativo
Vias de excreção
Principais: renal, biliar, fecal e
pulmonar
Secundárias: salivar, mamária,
sudorípara e lacrimal
O RIM recebe 20-25% do débito cardíaco, daí ser um órgão essencial na eliminação
Fármaco é 
administrado VO
Absorção intestinal =
Segue pela veia 
porta até o fígado
Biotransformação 
hepática = efeito de 
primeira passagem = 
conjugação com ácido 
glucorônico
Fármaco conjugado retorna ao 
intestilo pela secreção biliar
Eliminação biliar
Ação da beta 
glucuroninase bacteriana 
= libera o fármaco q pode 
ser reabsorvido
Fármaco 
conjugado caí 
na circulação 
sistêmica e 
sofre 
eliminação 
renal
Circulação entero-
hepática
Veia porta
RENAL – MECANISMOS
􀂾 FILTRAÇÃO GLOMERULAR:
Pode existir a REABSORÇÃO TUBULAR (difusão passiva) –
ocorre com fármacos lipossolúveis ou apolares ou ñ-ionizados.
Pode não haver a REABSORSÃO TUBULAR
- Ocorre com fármacos hidrossolúveis ou polares ou ionizados.
􀂾 SECREÇÃO TUBULAR (por transporte ativo).
Ocorre com fármacos hidrossolúveis – esse processo é mediado por proteínas 
carreadores ou bombas – (transporte ativo com gasto direto ou indireto de ATP)
A droga que passa e 
segue diluída para 
eliminação na urina
Excreção = Filtração – Reabsorção + Secreção ativa
Droga que é retorna a 
circulação sistêmica
Droga que é ativamente 
secretada no filtrado renal
e segue diluída na urina
FUNÇÃO E 
ESTRUTURA RENAL
EFEITO DAS PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS NA ELIMINAÇÃO DO 
FÁRMACO
Drogas que não 
estão ligadas ás 
proteínas 
plasmáticas
Drogas que estão 
fortemente 
ligadas ás 
proteínas 
plasmáticas
Célula 
efetora
efeito
Efeito
menor
Célula 
efetora
Biotransformação
Biotransformação
Eliminação Renal Eliminação Renal
Sulfonamidas - antimicrobianos
Co-trimoxazol (Sulfametoxazol + Trimetropin): Bactrin, 
Espectrin, Infectrin, Septra 
Ligam-se as proteínas plasmáticas (albumina e outras) = taxa de 95%
Warfarin - anticoagulante
faz com que o sangue não coagule evitando a trombose.
Liga-se as proteínas plasmáticas (albumina e outras) = taxa de 95%
O uso concomitante destes medicamentos pode deslocar o Varfarin das
proteínas plasmáticas, fazendo com que o Varfarin tenha o seu efeito
potencializado, isso pode levar a hemorragias difusas.
Conclui-se então que a interação de medicamentosa é muito
importante
FÁRMACOS ÁCIDOS
NO FILTRADO RENAL
TÚBULO PROXIMALLúmen
URINA
CÉLULA TUBULAR 
PROXIMAL
Liquido 
intersticial
HCO3
APICAL BASAL
H +
Na+
HCO3
FILTRADO TUBULAR 
H2CO3
H2O
CO2 CO2 CO2
HCO3
H2O
H2CO3
H +H
+
Cl
_
Cl
_
HCO3
ATP Na+
K
+
S
A
N
G
U
E
Anidrase 
carbônica
Anidrase 
carbônica
H2O
INJEÇÃO DE BICARBONATO INTRAVENOSO
TÚBULO PROXIMALLúmen
URINA
CÉLULA TUBULAR 
PROXIMAL
Liquido 
intersticial
HCO3
APICAL BASAL
HCO3
FILTRADO TUBULAR 
HCO3
Cl
_
Cl
_
HCO3
ATP Na+
K
+
S
A
N
G
U
E
INJEÇÃO DE BICARBONATO INTRAVENOSO
AH
H+
A-
FORMAS IONIZADAS
FORMA Ñ-IONIZADA
CONSOME OS ÍONS HO-
FÁRMACOS BÁSICOS NO 
FILTRADO RENAL
TÚBULO PROXIMALLúmen
URINA
CÉLULA TUBULAR 
PROXIMAL
Liquido 
intersticial
APICAL BASAL
H +
Na+
FILTRADO TUBULAR 
H +
ATP
Na+K
+
S
A
N
G
U
E
H +
H +
H +
H
H +
H +
H +
INJEÇÃO DE ÁCIDO ASCÓRBICO
ATP
H +
H +
H +
FARMACOS BÁSICOS
BOH
OH-
B+
FORMAS IONIZADAS
FORMA Ñ-IONIZADA
CONSOME OS ÍONS H
ALCALINIZAÇÃO DA URINA
ACELERA ELIMINAÇÃO DOS ÁCIDOS FRACOS
RETARDA A ELIMINAÇÃO DAS BASES FRACAS
ACIDIFICAÇÃO DA URINA
RETARDA ELIMINAÇÃO DOS ÁCIDOS FRACOS
ACELERA A ELIMINAÇÃO DAS BASES FRACAS
BICARBONATO aumenta o pH da urina = facilita a eliminação dos salicilatos =
Importante para tratamento de uma superdosagem de ASPIRINA.
URINA ALCALINA = BAIXA IONIZAÇÃO DAS BASES FRACAS
FACILITA A 
REABSORÇÃO
URINA NEUTRA = BAIXA IONIZAÇÃO DESTE ÁCIDO FRACO
FACILITA A 
REABSORÇÃO
DIFICULTA 
REABSORÇÃO
ESPÉCIE IONIZADA
SECREÇÃO TUBULAR 
(por transporte ativo)
Condições para que o fármaco seja eliminado
• Solubilidade
Renal – hidrossolúvel
Biliar – secreção 
glicoptn P – lipossolúvel
ptn associada a resistência MRP2 
– metab. Conjugado
Pulmonar – volátil
MARZOLINI, 2004
DISTRIBUIÇÃO DA 
GLICOPROTEÍNA P NO 
ORGANISMO
Shitara et al, 2006
HEPATÓCITO
EPITÉLIO RENAL
EPITÉLIO INTESTINAL
AUMENTO DA EXPRESSÃO DE 
CAVÉOLAS EM CÉLULAS 
TUMORAIS RESISTENTES A 
MULTI-DROGAS (MDR)
(Lavie et al, 1998)
CÉLULAS DE ADENOMA DE CÓLON 
HUMANO (HT-29 MDR) 
RESISTENTES À QUIMIOTERAPIA
CÉLULAS DE ADENOMA DE 
CÓLON HUMANO (HT-29) 
SENSÍVEIS À QUIMIOTERAPIA
CAVEOLINA
GLICOPROTEÍNA - P
GLICOCERAMIDA
COLESTEROL
NÚCLEO
AGENTES ANTI-TUMORAIS
RAFTS
CAVÉOLA
(RAFTS)
AÇÃO DAS CAVÉOLAS E DO “RAFTS” EM
CÉLULAS TUMORAIS MDR
Intervalo de dosagem
Intervalo de 
dosagem
Acúmulo: droga é 
administrada mas ñ é 
completamente eliminada
Steady state: concentração de 
equilíbrio
Durante o intervalo de 
dosagem
Concentração de equilíbrio – Janela Terapêutica 
[ ]
Limiar para [ ] tóxica
Tempo
[ ] eficaz mínima
[ ] de equilíbrio
Janela Terapêutica
Dose de Ataque
[ ]
Tempo
Na Ceq a razão da dose (dose/intervalo da dose) = razão de eliminação