Farmacocinética

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INTERAÇÃO MEDICAMENTOS E NUTRIENTES
Farmacocinétic�
A farmacocinética é o que o organismo
faz sobre o fármaco, enquanto a
farmacodinâmica é o que o fármaco
faz no organismo.
● Níveis séricos
- A inibição da metabolização
(diminui a excreção) do fármaco
AUMENTA (tóxico) os níveis
séricos.
● Início e duração de ação
- A velocidade de digestão interfere
na duração do fármaco.
● Efeitos terapêuticos
● Efeitos adversos
Farmacodinâmica
● Local de ação, Mecanismo de ação,
Efeito
Farmacocinética
● Vias de administração, Dissolução,
Absorção, Distribuição,
Biotransformação, Excreção,
Eliminação
No organismo, os fármacos percorrem
o seguinte caminho:
Absorção
↓
Distribuição
↓
Biotransformação
↓
Excreção
Absorção
Transferência do fármaco do seu local
de administração para o
compartimento central (corrente
sanguínea).
* nem sempre devem ser absorvidos
como por exemplo a anestesia.
A absorção depende dos seguintes
fatores:
● fluxo sanguíneo no sítio de
absorção
● via de administração
● forma farmacêutica (ex. dissolução
comprimido)
● área e espessura da superfície
absortiva, gradiente de
concentração
● ionização
● condições patológicas (inflamação,
ulceração, queimaduras).
O fármaco atravessa membranas
biológicas podendo ser o epitélio
gastrointestinal ou endotélio vascular,
dependendo da via de administração.
Essa absorção pode ocorrer das seguintes
formas
● Processos ativos (tamanho molecular)
● Processos passivos
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● Filtração - moléculas pequenas
hidrossolúveis e zônulas de oclusão
- Para atravessar a membrana
plasmática há mais facilidade em
lipossolúveis do que hidrossolúveis
por conta da bicamada
● Difusão simples - polaridade
● Moléculas polares - sistemas especiais
de transporte
● Membrana - íons e a maioria das
moléculas polares
- carga eletrostática de uma molécula
ionizada atrai dipolos de água e
resulta num complexo polar
- substâncias sem carga não sofrem
influência do pH do meio
Polaridade: uma grande parcela dos
fármacos são ácidos fracos
(Acetaminofeno, ampicilina, AAS,
fenitoína, fenobarbital, furosemida,
ibuprofeno, pentobarbital, teofilina)
ou bases fracas (Adrenalina,
salbutamol, imipramina, lidocaína,
morfina, propranolol).
● Em solução - parte ionizada e parte
não ionizada.
● Dissociação é influenciada pelo pH do
meio.
● Não ionizada é menos polar = mais
lipossolúvel
→ Ácido fraco: qualquer substância que
libera prótons, dissocia ânion (molécula
de carga negativa e um próton (H+).
● Ácidos fracos não ionizados são
melhores absorvidos no estômago por
conta do suco gástrico ser mais ácido.
→ Base fraca: molécula neutra capaz de
formar um cátion (molécula de carga
positiva) através de sua combinação com
um próton.
● bases fracas ionizadas são melhor
absorvidas no ambiente ácido
(estômago). Porém, no intestino por
conta do ambiente alcalino (suco
pancreático) é melhor absorvido na
forma não ionizada.
* Endocitose
Transportadores especiais
● peptídeos, AA, glicose
● saturação e inibição
● levodopa
* Íons não atravessam a bicamada
lipídica, por isso utilizam sistemas de
transportes que podem interagir
medicamentos e nutrientes como por
exemplo a levodopa e proteínas.
Vias de Administração
→ Parenteral Direta (injetáveis)
● Intravenosa
● Intramuscular
● Subcutânea
● Peridural
● Intracardíaca
● Intradérmica
● Intra-arterial
● Intratecal
● Intra-articular
→ Parenteral Indireta
● Cutânea
● Respiratória
● Conjuntival
● Geniturinária
→ Enteral: Relação com o TGI
● Oral
● Retal
● Sublingual
● Bucal
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A absorção é influenciada sobre o início e
a magnitude do efeito farmacológico.
Sobre as vias de administração,
considera-se a necessidade de efeito
sistêmico ou local; a latência para o
efeito (longo ou curto); características
físico-químicas do fármaco.
Via Oral
Absorção principalmente no intestino
delgado, podendo também ocorrer na
boca, no estômago e intestino grosso.
Absorção tem efeito sistêmico e quando
não absorvido pode ser por efeito local
interferindo (ex: infecção)
A velocidade absortiva depende:
● Dose.
- Fibras da dieta podem adsorver
fármacos e diminuir a quantidade
disponível para absorção.
● Forma farmacêutica
Tipos disponíveis no mercado:
- soluções e suspensões
- maioria forma sólida: comprimido,
cápsula, drágea.
- forma líquida possui rápida absorção
A liberação da forma farmacêutica ocorre
por difusão - absorção
Atinge gradualmente as concentrações
plasmáticas e consequentemente
minimiza a intensidade dos efeitos
adversos.
* Bebidas quentes não devem ser
ingeridas com cápsulas ou comprimidos
revestidos. Sempre ingerir com água em
temperatura ambiente, pois pode ocorrer
mudança de pH e desintegração antes do
sítio de ação.
As formas sólidas exigem a desagregação
do comprimido (desintegração) antes da
dissolução da substância ativa
(absorção).
As drágeas se desintegram e se
dissolvem no duodeno.
A liberação da substância ativa, o local e
a velocidade de absorção é determinada
pela escolha correta da forma
farmacêutica pelo fabricante.
A velocidade absortiva também depende:
● estabilidade nos sucos digestivos
● esvaziamento gástrico (SNA,
hormônios, composição e conteúdo
gástrico)
- alimentos gordurosos retardam o
esvaziamento gástrico em mais de 2h
retardando também a absorção de
fármacos.
● microbiota intestinal
● presença de alimentos
- Nutrição enteral: o caseinato de
cálcio, usado como fonte protéica em
muitas fórmulas pode se ligar a
alguns fármacos.
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- Leite: prejudica ação das
tetraciclinas, pois quelam metais
formando compostos insolúveis.
Via Bucal
● Efeito local
● Associados a compostos que aderem
à mucosa da cavidade oral.
Via Sublingual
● Retenção do fármaco por tempo
maior
● Absorção rápida de pequenas doses
devido à vascularização e espessura
da mucosa absortiva
● Não há metabolismo de primeira
passagem (fígado) ou inativação pelo
sucos digestivos
● Efeito sistêmico
● Angina: fármaco vasodilatador
melhora sintomas de forma mais
rápida
Vias Parenterais
● Não utilizam o tubo GI
● 100% de biodisponibilidade
● Via intravenosa - efeito rápido
- grandes volumes podem ser
infundidos lentamente
- riscos de embolia (substâncias
oleosas, ar) e infecções
- formas farmacêuticas: soluções
aquosas (para que não haja
embolias)
Método de administração:
● Injeção intermitente: medicamento
aplicado em período superior a 60
min com interrupções.
● Injeção em bolo: utilização de doses
concentradas de medicação
diretamente na circulação sistêmica;
● Injeção contínua: medicamento
aplicado em período superior a 60
min sem interrupções, mantendo os
níveis estáveis.
Subcutânea
● Absorção lenta, contínua e constante
(anticoncepcionais)
● pH e osmolaridade semelhantes ao
tecido
● Substância - hidro e lipossolúvel
● Difusão nos capilares
● Adrenalina: vasoconstrição, retarda a
absorção
● Efeito local e sistêmico
● Efeitos adversos: dor local,
abscessos, infecções, necrose e
fibroses.
Método de administração:
● Injeção usando agulha de bisel curto,
implante, aplicadores especiais.
Intramuscular
● Volumes moderados, veículos
aquosos, oleosos ou preparações de
depósito
- rica vascularização
● libera lentamente mantendo os níveis
plasmáticos.
Método de administração:
● Injeção profunda.
Vantagens:
● mais segura que intravenosa
● absorção por fluxo sanguíneo local e
grupo muscular
● depósito no músculo diminui a
concentração plasmática prolongada
● Penicilina, G Benzatina
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Desvantagens:
● dor
● desconforto
● dano celular
● hematoma
● abscessos estéreis ou sépticos
Cutânea
● Absorção depende de área de
exposição, difusão do fármaco na
derme (alta lipossolubilidade),
temperatura e estado de hidratação
da pele.
● Local ou tópico. Pode produzir efeitos
sistêmicos
● Formas farmacêuticas: soluções,
cremes, pomadas, óleos, loções,
geléias, adesivos sólidos.
Biodisponibilidade
● Fração de umadose do fármaco
administrado que atinge a circulação
sistêmica
● Intimamente relacionada com a
absorção da substância ativa.
● VO: menor que 100% absorção e
eliminação de 1ª passagem.
ASC= área sob a curva do nível
plasmático- após administração, teremos
estimativa direta da quantidade de
fármaco absorvido. Reflete na
biodisponibilidade, a constante de taxa de
eliminação
Bioequivalência: valores muito próximos
de Concentração (máx), Tempo (máx),
ASC no decorrer do tempo.
Curva de concentração do fármaco pelo
tempo: descreve a cronologia da variação
da concentração do fármaco pelo tempo.
● Fase Alfa ou de Distribuição: parte
inicial da queda da concentração,
representa o processo de distribuição
do fármaco do compartimento central
(sangue) para os compartimentos
periféricos (tecidos).
● Fase Beta ou de Eliminação: fase em
que o fármaco é eliminado do
compartimento central (sangue).
Metabolização.
Velocidade de absorção e Via de
administração: quanto mais rápida a
absorção, menor será o tempo para
alcançar a concentração.
Quanto maior a concentração, mais
rápido o nível plasmático começará a
cair.
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Distribuição
Após a absorção, há distribuição para
líquidos intersticiais e intracelulares
Fatores fisiológicos: DC, fluxo sanguíneo
regional, permeabilidade capilar.
● Ligação a proteínas plasmáticas
- Albumina - fármacos ácidos
- Glicoproteína ácida alfa1 - básicos
● Forma livre
- Forma livre é distribuída para os
tecidos
● Depósitos de armazenamento e
duração de ação
● Ligação reversível ou irreversível
● Equilíbrio dinâmico = forma livre e
forma ligada
● Hipoproteinemias
- Altera o balanço e aumenta o fármaco
livre
● Administração de dois fármacos
podem competir pelos mesmos sítios.
- AI e Anticoagulantes orais.
Biotransformação
Transformação química de substâncias
Formação de metabólitos mais polares -
geralmente inativação
● metabólitos ativos (pró-fármaco)
- enalapril (vasotec) - enalaprilato
diácido.
- Codeína - CYP2D6 - morfina
(produção de fármaco pelo
organismo).
● Fígado - retículo endoplasmático liso
e citosol
- plasma, pulmões, rins e adrenais.
→ Fase 1
● Oxidação
● Redução
● Hidrólise
Enzimas de metabolização Citocromo
P450 - Isoenzimas CYP
Famílias: CYP1 - CYP2 + 40% sequências
idênticas
Subfamílias: CYP1A - CYP1B
Introdução ou exposição de um grupo
funcional (-OH, -NH2, -SH)
RE - membranas isoladas, se organizam
em vesículas chamadas microssomas
Monooxigenases
Indução ao estresse oxidativo: Às vezes,
as enzimas não reduzem completamente
o composto, então tem-se formação de
espécies reativas centradas no oxigênio,
podendo atacar outras moléculas.
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→ Fase 2
Produtos sintéticos ou de conjugação
Inativação
Não CYP
Esterases
● Reações de conjugação: acoplamento
com substâncias endógenas,
conjugados de fármacos.
● Quando o fármaco ou metabólito
(fase I) contenha grupamento
hidroxila (OH), carboxila (COOH),
amino (NH2) ou sulfidrila (SH)
● Acoplamento com substrato endógeno
(sulfato, grupo metil, aminoácido,
glicina ou carboidrato)
● Transferases - microssomos ou
citosol
● Conjugados polares - inativos
Intermediários reativos:
● Disponibilidade dos co-substratos
endógenos limitada
● Ex. acetaminofeno (paracetamol) -
1,2 g ao dia - adultos
● Glicuronidação e sulfatação (95%), os
5% - GSH
● Doses maiores - Saturação da
glicuronidação e sulfatação
● Administração de N-acetilcisteína
dentro de 8-16h protege de
hepatotoxicidade fulminante.
Inibição enzimática:
● Irreversível, reversível (competitiva,
não competitiva)
● Exacerbar a toxicidade - doses
● Cimetidina e cetoconazol - ligam ao
ferro hêmico e reduzem o
metabolismo também de substratos
endógenos.
Estudo do efeito do etanol sobre a
felodipina - suco de pomelo
CYP3A4 inibição pelo pomelo nos
enterócitos
CYP3A4 metaboliza fentanil,
progesterona, sertralina, diazepam.
Indução enzimática:
● Doses
● Inseticidas, perfumes
● Crucíferas, poluentes ambientais,
benzopireno, fumaça do cigarro,
carnes assadas
● Plantas medicinais
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Excreção
● Rins, fígado - bile, pulmões
● Rins (hidrossolúveis: urina), fígados
(bile: fezes) e pulmões (voláteis:
compostos sulfurados pela
respiração) são as vias mais
importantes de excreção.
→ Excreção renal
● ligação a proteínas
- pK - pH urina
● O Fármaco neutro é reabsorvido e
não excretado, mas quando ionizado
se prende a urina e não é reabsorvido
sendo então excretado.
● Filtração Glomerular: excreção de
fármacos altamente ligadas a
proteínas plasmáticas
● Secreção tubular: no túbulo proximal,
as moléculas do fármaco são
transferidas para a luz tubular através
de sistemas transportadores
● Mecanismo eficaz de eliminação
- Antimicrobianos (penicilinas,
cefalosporinas aminoglicosídeos),
diuréticos
● Reabsorção tubular
Medicamentos ácidos fracos, como o
ácido acetilsalicílico, os aminoglicosídeos,
barbitúricos, penicilinas e sulfonamidas,
podem ter sua excreção aumentada por
dietas predominantemente vegetarianas
devido à alcalinização da urina pelos
alimentos.
Algumas bases fracas como amitriptilina,
anfetamina, opióides e teofilina podem
ter sua excreção aumentada por dietas
predominantemente ácidas ou dietas que
originem metabólitos ácidos (carnes,
frutos do mar) devido à acidificação da
urina.
→ Excreção Biliar e Circulação
Êntero-hepática
● Hepatócitos do plasma para a bile
● Conjugados de fármacos (ex.
glicuronídeos) concentram-se na bile
e são levados ao intestino, onde o
glicuronídeo é hidrolisado, liberando o
fármaco ativo livre para ser
reabsorvido, repetindo o ciclo.
* Anticoncepcionais e glicuronídeo: são
quebrados pelas bactérias, portanto
quando há ação antimicrobiana há
impedimento da quebra e o AC é então
excretado nas fezes perdendo seu efeito.