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Atividade - Casos Clínicos de BCM Amanda Jang - RA: 1220100219 Felipe Carvalho - RA:1220100221 Geovanna Costa - RA: 1220100220 Geovana Pires - RA: 1220100252 Luisa Moraes - RA: 1220100254 Lucas Oliveira - RA: 1220100251 Pedro Acquaviva - RA: 1220100217 BCM - CASO 1 FASE 1 1. O paciente do caso acima se apresenta Hiperglicêmico (com elevado nível de glicose no sangue). Sobre o processo de sinalização celular da captação de glicose pelas células, descreva qual é a molécula sinalizadora, e qual o tipo de receptor envolvidos. A molécula sinalizadora é a própria insulina, o processo tem início quando a insulina ativa a cascata de sinalização para que ocorra a migração das moléculas de GLUT4 para a membrana, nas células musculares e gordurosas ao se ligar a receptores de insulina sobre a superfície celular. O receptor da insulina é associado à enzimas do tipo tirosina quinase MOLÉCULA: Insulina. RECEPTOR: Enzima- tirosina quinase 2. Usando seus conhecimentos sobre digestão e absorção de carboidratos, explique como a utilização da medicação ACARBOSE pode auxiliar no controle da glicemia do paciente. A Acarbose é um medicamento indicado na terapia adjuvante da dieta em pacientes com diabetes mellitus. Ela exerce sua atividade no trato intestinal inibindo enzimas intestinais (α-glicosidases), envolvidas na degradação dos dissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos. Isso causa um retardo, dependente da dose, na digestão dos carboidratos, atenuando o aumento pós-prandial da glicemia. 3. Na primeira fase do caso clínico, o paciente deu entrada no pronto- socorro com um quadro típico de Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). É conhecido que o estresse pode aumentar as chances de um IAM, além de elevar o cortisol sérico. Explique como a elevação sérica de cortisol poderia descompensar a diabetes desse paciente. A elevação sérica do cortisol promove a estimulação da glicose-6-fosfatase, promovendo maior liberação de glicose das células pancreáticas para a corrente sanguínea, favoreciendo a hiperglicemia e a resistência dos tecidos à ação da insulina. Dessa forma, há um aumento compensatório de sua secreção pelas células β pancreáticas. Em um estado prolongado de hiperglicemia, aliado a hipersecreção de glicocorticóides, as células produtoras de insulina se desgastam, causando o diabetes tipo 2. 4) A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais prescritas mundialmente, entretanto seu mecanismo de ação permanece desconhecido. Duas hipóteses de como a metformina poderia atuar vêm sendo estudadas pela população científica: a) no aumento da captação de glicose pelos músculos esqueléticos; b) no aumento do catabolismo de lipídios; podendo assim ser interessante não apenas na prevenção e tratamento do DM2, mas também no contexto da síndrome metabólica. Utilizando seus conhecimentos sobre metabolismo humano, e se você fosse um cientista estudando um possível mecanismo de ação da metformina, aponte qual hormônio a metformina está mimetizando quando exerce a ação: a) de “aumentar a captação de glicose pelos músculos esqueléticos”? Insulina b) de “estimular a lipólise do tecido adiposo”? Glucagon e a epinefrina (adrenalina) 5) Na primeira fase do caso clínico, o paciente foi submetido a colocação de stent na coronária direita. Provavelmente o paciente sofria de aterosclerose por dislipidemia não investigada. Qual lipoproteína estaria elevada, levando a piora do quadro de aterosclerose do paciente? LDL 6) Explique como o consumo excessivo de carboidratos pode piorar o quadro de dislipidemia e aterosclerose do paciente? O efeito das dietas ricas em carboidratos, especialmente os carboidratos refinados, podem aumentar a incidência de sobrepeso e obesidade, gerando um estado metabólico que pode favorecer o agravamento da dislipidemia aterogênica, caracterizada pela elevação de triglicerídeos, redução dos níveis de colesterol HDL e aumento das concentrações de colesterol LDL. BCM - CASO 1 FASE 2 1) Na segunda fase do caso, o paciente apresenta lesão hepática medicamentosa. Por outro lado, de forma fisiológica, o fígado é um órgão com alta capacidade regenerativa. Para que haja multiplicação dos hepatócitos, o material genético deve ser copiado da forma mais fiel possível. De fato, mecanismos que funcionam como checkpoints são fundamentais para a preservação do material genético. Neste sentido, o checkpoint da fase G1 do ciclo celular é um dos mais importantes para que a replicação do material genético aconteça de forma correta. Neste contexto, qual o papel da p53 na fase G1 do ciclo celular? Explique. O papel da p53 é interromper o ciclo celular em G1 ou induzir a célula à apoptose. O aumento dos níveis de p53 também ativam uma cascata de sinalização que ativam a produção de. p21 2) O fígado é um órgão com alta capacidade regenerativa. Explique como os hepatócitos conseguem replicar seu material genético para a divisão celular sem sofrer um número de mutações que pudessem levar a alterações genéticas incompatíveis com a vida Ao longo do ciclo celular existem vários pontos de checagem, que interrompem o ciclo celular caso ocorra algum problema. Esses pontos de checagem ocorrem através das ciclinas e Cdks, moléculas que irão ser essenciais para a indução da síntese de compostos essenciais para a continuidade do processo replicativo. 3) Com o infarto, ocorre morte de cardiomiócitos devido a perda de fluxo sanguíneo na área infartada. Caracterize esta morte celular. É uma morte celular causada por necrose, uma vez que há ausência de irrigação na parte muscular acometida. Com a diminuição da respiração aeróbica na mitocôndria, haverá carência de ATP na célula levando a falência da bomba de Na+/K+ na membrana plasmática, gerando tumefação celular e do RE. Isso também irá gerar o influxo de cálcio para o citosol, tanto do meio extracelular como do RE. O cálcio é um grande sinalizador intracelular e pode desencadear diversos processos como a ativação de enzimas celulares que irão degradar a célula. 4) As células que morrem por apoptose podem se valer de duas vias de ativação. Explique como se dá a ativação destas vias no infarto. Durante o infarto as células começam a sofrer um processo de necrose. Isso leva ao aparecimento de DAMPs no meio extracelular, isso irá sinalizar para as células iniciarem o processo apoptótico. Via extrínseca: Ocorre via receptores de morte como o receptor Fas, onde um ligante externo (liberado por células indutoras de apoptose como TCD8 e células NK via sinalização paracrina) à célula(fas ligante) se liga nesse receptor e induz o processo de apoptose que consiste na ativação das caspases iniciadoras(caspase 8) que ativa as caspases executoras que ativam endonucleases que degradam o material genético e formam os corpos apoptóticos Via intrínseca: Ocorre pela saída de citocromo c das mitocôndrias para o citoplasma. Esse citocromo C irá se ligar a APAF 1 formando o APOPTOSSOMO, ativando caspases e levando à apoptose. BCM - CASO 2 FASE 1 1. Explique por que o lactato sérico do paciente está acima dos valores de referência. O paciente apresenta um quadro de hiperlactemia, pois o mesmo possui um histórico de sedentarismo e tabagismo, o que compromete ainda sua oferta e captação de oxigênio de tecidos. 2. Na ausência de oxigênio, quais vias metabólicas estão com velocidade reduzida? Na ausência de oxigênio o ciclo de krebs tem sua velocidade reduzida. 3. O paciente relatoufalta de ar e fadiga ao caminhar por grandes distâncias. Entre outras coisas, a fadiga pode ser devido a diminuição do metabolismo aeróbico e aumento do metabolismo anaeróbico do paciente. É sabido que diferentemente do metabolismo anaeróbio, o metabolismo aeróbio é capaz de aproveitar a energia das oxidações dos substratos, garantindo uma maior capacidade de síntese de ATP por molécula de Glicose oxidada, aproximadamente 32 ATPs por molécula de glicose, enquanto no metabolismo anaeróbico apenas 2 APTs. De que maneira isso é realizado? No processo anaeróbio, apenas a glicólise, primeira fase da respiração celular é realizada, tendo como saldo 2 atps. Os outros atps dependem de fases aeróbicas dentro da mitocôndria. 4. O paciente faz uso de sinvastatina a fim de diminuir a formação das placas de ateroma. Explique como essa medicação pode ajudar no quadro clínico do paciente. Pensando no mecanismo de ação do medicamento que atua inibindo a hidroximetilglutaril coenzima A redutase (enzima que participa da via metabólica do colesterol). O tratamento traz como objetivo a redução dos níveis de colesterol LDL (ruim) e triglicerídeos e aumento do colesterol HDL (bom) no sangue. 5. O paciente faz uso de aspirina em baixas dosagem. Explique como essa medicação pode ajudar no quadro clínico do paciente. O paciente apresentava problemas na circulação, evidenciado pelas extremidades frias e tempo de perfusão periférica alargado. A aspirina tem ação anticoagulante, que evita o estreitamento das artérias, ajudando a melhorar a circulação sanguínea. 6. As lipoproteínas LDL e HDL do paciente foram dosadas e estavam dentro dos valores de referência. Explique a relação entre essas duas lipoproteínas e a boa evolução clínica do paciente. Geralmente o excesso de LDL no organismo é prejudicial por formar placas de ateroma em vasos sanguíneos, obstruindo o fluxo e podendo gerar aterosclerose. Tendo em vista que o paciente já possui um fluxo sanguíneo lentificado nos membros inferiores, essas placas de ateroma poderiam prejudicar ainda mais esse fluxo gerando complicações maiores, o que não aconteceu já que o indivíduo apresentava níveis de HDL e LDL normais. BCM - CASO 2 FASE 2 1. Na fase 2 do caso, o paciente realizou um sequenciamento em amostras coletadas de uma biópsia de uma lesão mediastinal. Qual a detecção realizada nesta técnica laboratorial? Qual o objetivo da realização do sequenciamento? A detecção utilizada será feita por meio do teste Imuno Histoquímico, a base desse método é que um anticorpo se ligará a certas substâncias, chamadas de antígenos, que se encontram no interior da célula. Cada tipo de anticorpo reconhece o antígeno que se encaixa na sua estrutura, no caso do câncer, os anticorpos utilizados na imunohistoquímica são diferentes. Eles são produzidos em laboratório para reconhecer antígenos que estão ligados ao câncer e outras doenças, seguido a isso haverá a hibridização em situ, que significa que serão detectadas seqüências específicas de DNA ou RNA, utilizando-se seqüência complementar de ácidos nucléicos (sonda) marcada radioativa ou quimicamente. E depois o sequenciamento virá para identificar a mutação que causou a multiplicação descontrolada das células e em qual gene ocorreu.Isso tem por objetivo identificar as proteínas codificadas por esse gene defeituoso e buscar um caminho de tentar neutralizar as ações dessas proteínas mutadas e assim reduzir o avanço do tumor. 2. Células neoplásicas possuem grande capacidade de divisão celular. Explique, sucintamente, o mecanismo pelo qual a célula consegue replicar seu material genético de forma íntegra e com o mínimo de erros possível. Células conseguem se multiplicar com o mínimo de erro possível devido a pontos de checagem que ocorrem durante o ciclo celular, esses pontos tem por objetivo garantir que a célula tenha duplicado o material genético corretamente ou que os cromossomos estão sendo separados adequadamente assim como se as condições externas à célula são favoráveis para que ocorra o processo de divisão celular. Quando determinado ciclo não cumpre determinados requisitos,existem mecanismos de reparo de DNA que tentam concertar o material genético,se isso não for possível genes supressores de tumor(p53 e p21) codificam proteínas pró apoptóticas que tem o nome do seu respectivo gene. 3. O laudo da biópsia transbrônquica apresentou como diagnóstico a presença de um linfoma difuso de grandes células. Em exame complementar, foi observada a translocação de um gene. Explique como a translocação ou rearranjo cromossômico pode contribuir para o desenvolvimento do câncer. A translocação de um gene pode contribuir para mutações pois consiste no deslocamento de genes fazendo com que ocorram alterações no material genético.Nesse sentido,essa translocação pode inativar genes supressores de tumor que vão deixar de inibir o processo incorreto de replicação celular.Essas translocações, também podem causar um ganho de função em proto-oncogenes fazendo com que se tornem oncogenes e passem a estimular a replicação celular descontrolada. 4. Explique com ocorre o primeiro checkpoint do ciclo celular e qual sua importância para o não surgimento de células com mutações no DNA que possam levar a uma neoplasia? O primeiro ponto de checagem do ciclo celular ocorre entre a fase G1 e S, ou seja, se o ambiente estiver favorável ela avança para a fase S, quando a célula não encontra condições favoráveis para seguir a duplicação ela fica parada naquela fase até tudo se ajeitar, esse processo pode ser chamado de cell cycle arrest.