imunosupressores

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Ana Victoria Soares 2021.1 
 
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FÁRMACOS IMUNOSUPRRESORES 
 
 
CASO CLÍNICO: 
Uma mulher de 40 anos de idade sem história clínica 
pregressa conhecida, além de ser suspeita de artrite 
reumatoide (AR), apresenta-se para avaliação de sua dor. A 
paciente relata rigidez matinal, edema e sensibilidade das 
articulações das mãos, dos ombros e dos joelhos por mais de 
seis meses. Também relata fadiga e uma história familiar 
materna de AR. Trouxe seus prontuários antigos que mostram 
critérios laboratoriais e clínicos suficientes para o diagnóstico 
de AR. Não tem sido acompanhada por seu médico de 
cuidados primários ou seu reumatologista e vem tentando 
autotratar-se com ibuprofeno e paracetamol, os quais não 
necessitam de prescrição. Durante o exame, apresenta sinovite 
em ambas as mãos, punhos, ombros e joelhos. Ela tem 
algumas alterações iniciais da AR, como desvio ulnar dos 
dedos das mãos, e alguns nódulos reumatoides em seus 
braços. Com base na história e no exame você diagnostica uma 
exacerbação aguda da AR. Você também explica para ela que 
a doença em geral não está sendo adequadamente tratada. 
Assim, você começa um tratamento com prednisona oral e 
metotrexato. 
 
A causa das lesões articulares não estão sendo tratadas, o que 
está sendo tratada com o uso de ibuprofeno e paracetamol são 
os sintomas causados pelas lesões articulares, como dor e 
edema. 
 
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNE: 
 
Os imunossupressores são fármacos que atuam na dinâmica 
da resposta imunológica, seja inibindo diferenciação de 
células imunológicas, na redução da interação de células já 
formadas e órgão alvo da resposta imunológica 
 
IMUNIDADE INATA-> É a imunidade responsável pelas 
primeiras 12 horas contra uma infecção. É uma resposta 
rápida e inespecífica. 
IMUNIDADE ADAPTATIVA-> Dura dias, é uma resposta 
mais lenta e específica. 
Linfócitos B – resposta humoral: idêntica o antígeno e produz 
anticorpos contra aquela substancia. 
Linfócitos T- após a apresentação do antígeno formam células 
T efetoras que aumentam a capacidade celular imunológica. 
O foco da imunossupressão é a resposta imune adaptativa, 
principalmente as células T. 
 
1 etapa: reconhecimento do antígeno- uma célula dendrítica 
apresenta o antígeno para o linfócito TCD4 ou TCD8 virgens 
(NAIVE). 
2- Os linfócitos se ativam através desse reconhecimento e 
iniciam a expansão clonal. 
3- Expansão clonal – divisão de células produzindo mais 
linfócitos específicos para o antígeno que foi reconhecido. 
Nessa etapa existe a participação da IL-2, uma citocina 
fundamental na ativação e expansão clonal. 
4- Diferenciação. Os linfocitos TCD-4 se diferenciam em 
células efetoras (ativam macrófagos, células B e outras células) 
ou células de memória. E os linfócitos TCD-8 se diferenciam 
em células de memória ou TCD-8 efetora (células que 
destroem células infectadas ou ativam macrófagos). 
As células TCD-4 são exclusivamente ativadoras de outras 
células e TCD-8 são células ativadoras e destruidoras 
 
IMUNOSSUPRESSORES E TRANSPLANTES 
O fármaco imunossupressor é muito importante na terapia 
pós transplante, principalmente porque um tecido pós-
transplantado, porque por mais que seja feito por indivíduos 
da mesma espécie, pode haver incompatibilidade. O tecido 
começar a ataca-lo. 
 Tipos de transplantes: autólogo, cujas células, tecidos ou 
órgãos são retirados da própria pessoa e implantados em um 
local diferente do corpo; e o alogênico, que compreende a 
retirada de material de outra pessoa (doador) para ser 
implantada no paciente (receptor). 
 
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O gráfico mostra que o mecanismo de rejeição de transplante 
é um mecanismo conjunto entre resposta TCD-4 e resposta 
TCD-8. As duas populações de linfócitos são importantes para 
rejeição de transplante, sendo TCD4 isoladamente mais 
importante, porém elas andam em conjunto. 
 
RESPOSTA IMUNE EFETORA: 
 
A imagem mostra a resposta efetora de um indivíduo pós-
transplantado. A célula apresentadora de antígeno ao ativar 
esses linfócitos cujo as células ainda não são diferenciadas em 
CD4 e CD8, lembrar que a IL-2 é a principal citocina alvo dos 
imunossupressores. 
A diferenciação nas diferentes populações celulares vai 
participar da rejeição do enxerto e as ações celulares sobre o 
tecido transplantado desde a produção de enzimas que vão 
deteriorar esse tecido, aumento da expressão de MHC pra 
facilitar o reconhecimento desse tecido como estranho, células 
efetoras iniciando dano celular lesionando e clivando esse 
tecido, moléculas do complemento também vão clivar a lise 
desse tecido. 
CONCEITO DE FÁRMACOS 
IMUNOSUPRESSORES: 
São drogas que, por diversos mecanismos, inibem a 
resposta imune adaptativa, modificando o curso das 
doenças. 
APLICAÇÃO TEREPÊUTICA: 
- Transplante de órgãos e tecidos: renal, cardíaco, 
hepático e pancreático 
- Doenças autoimunes: artrite reumatoide, psoríase, 
grave, uveíte, miastenia, síndrome nefrótica e 
glomerulonefrite 
 
Como glicocorticoides podem atuar como 
imunossupressores: essa classe de fármaco tem como agir 
como anti-inflamatorio e como imunossupressores 
 
A azatioprina é um pro fármaco, ou seja, precisa passar por 
uma reação dentro do organismo do individuo pra se 
transformar de fato em uma molécula responsável por sua 
atividade farmacológica. 
Azatioprina- forma administrada, Mercapropurina- forma 
ativa 
Mecanismo de ação: inibição da produção de purinas – HPRT: 
Hipoxantina-guanina fosfobriosil transferanse. 
Antimetabólitos: refere-se a classe que tem capacidade de 
interferir no metabolismo de sobrevivência de uma célula 
através de diferentes formas, por exemplo: é possível um 
antimetabólito ser um fármaco que inibe uma enzima que 
produz uma substância essencial para sobrevivência daquela 
célula. Sem aquela enzima, o metabolismo celular vai entrar 
em falência e aquela célula vai morrer. 
No caso da azatioprona, estamos falando sobre uma 
substancia essencial para a divisão celular, como adenina e 
guanina. Sem estas substancias que fazem parte da 
composição do DNA, é impossível que ocorra uma expansão 
clonal nos linfócitos T, já que não terá material genético 
suficiente. 
A enzima-alvo da azatioprina é a hipoxantina-guanina 
fosforibosil transferase (HPRT). 
A azatioprina funciona como um falso metabolito, ela 
“engana” a HPRT. 
A estrutura química da mercaptopurina é muito similar a 
substancia química das purinas (guanina e adenina), então a 
enzima-alvo confunde a mercaptopurina com seu substrato, 
ela acaba inserindo a mercaptopurina no seu novo DNA (do 
novo linfócito a ser formado). Quando chega na fase de 
verificação desse novo material genético, o sistema de 
reconhecimento detecta que foi produzida uma base errada e 
inicia o processo de destruição daquilo que seria o futuro 
linfócito. 
 
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Ocorre a administração da azatioprina (profarmaco), 
ocorre a conversão em mercaptopurina, essa 
mercaptopurina então acessa os linfócitos e interferem 
no mecanismo de produção de guanina e adenina. A 
HPRT se confunde quimicamente e utiliza a 
mercaptopurina para produzir as bases nitrogenadas 
fosfatase erronias. Adicionam açucares, adicionam 
fosfato, deixam a molécula pronta para ser adicionada 
ao DNA. Porém, na etapa de verificação, essa molécula 
é induzida a apoptose. 
Por fim, a introdução da mercaptopurina no material d 
eum futuro linfócito, impede a replicação do DNA e 
reduz a síntese de purinas. Diminui a síntese de DNA 
porque o mecanismo de detecção impede esse 
mecanismo de produção de novas células. Reduz a 
síntese de purinas porque a HPRT se ocupa com uma 
função metabólica e enzimática que não vai dar origem 
a uma purina funcional e a um novo linfócito. 
 
Conversão: 
Azatioprina é convertida em mercaptopurina 
A HPRT converte mercaptopurina em Tioniosina 
monofosfato (MeMPNs) que forma a Tioguanina 
nucleotídeos (TGNs), que éo nucleotídeo que será 
introduzido erroneamente no material genético. 
FARMACOCINÉTICA DA AZATIOPRINA: 
Absorção: bem absorvida por via oral e atinge Cmax em 1-2h. 
Metabolismo: metabolização hepática pela xantina oxidase 
(XO), resultando no ácido tiolúrico (6-TU). 
Interação medicamentosa: alopurinol, (usado no tratamento 
da gota) inibidor da XO, aumentando a toxicidade hepática. 
Excreção: principalmente por via renal. 
Efeitos adversos: supressão da medula óssea, 
hepatotoxicidade. 
OBS: células que tendem a se dividir demais sofrem com os 
efeitos dos antimetabolitos, independente se essa célula é 
tumoral ou se essa célula é do sistema imunológico. 
 
INIBIDORES DA CALCINEURINAS: 
Ciclosporina- pioneiro da classe 
 
 
Mecanismo de ação: ligam-se a imunofilinas específicas 
presnetes nos linfócitos T. 
CsA: ciclofilina 
Taxrolimus: proteína FK 
 
A imagem mostra linfócito T, citoplasma e núcleo e uma 
molécula intracelular chamada calcineurina (CaN), que será 
alvo da inibição dessa classe de fármaco. 
 
Como a calcineurina funciona: 
A calcineurina é uma substância intracelular que é 
responsável por desfosforilar o fator de transcrição nuclear 
(NF-ATc). O que é esse fator de transcrição nuclear? É uma 
substancia geralmente presente no citoplasma que vai 
estimular o núcleo dessa célula a expressar determinada 
região do DNA. Cada fator de transcrição vai expressar uma 
região do DNA. 
Então, sem a utilização de um imunossupressor a uma 
resposta imune normal, a função da calcineurina é 
desfosforilar o NF-ATc levando a ativação que vai expressar a 
ativação de IL-2 a nível nuclear. 
 
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Fisiologicamente, a ativação da calcineurina depende do 
cálcio (ca). O íon cálcio ativa a calcineurina que desfosforila o 
NF-ATc. 
 
Inibidores da calcineurina: 
Ciclofilina: 
Em vermelho se tem a ciclosforina. Uma vez que ela acessa a 
célula, ela tem a capacidade de se ligar e de se complexar a 
uma outra molécula chamada ciclofilina (CsA). Este complexo 
ciclosforina- ciclofilina que é responsável por inibir a 
calcineurina. 
A CICLOSFORINA NÃO INIBE DIRETAMENTE A 
CALCINEURINA. – O mecanismo correto é: a ciclosforina 
entra no linfócito T se complexa com a ciclofilina e a formação 
desse complexo que é responsável por inibir a atividade da 
calcineurina, reduzindo a ativação do NF-ATc e reduzindo a 
ativação de IL-2. 
 
Tacrolimus: proteínas FK 
Ele acessa o linfócito T mas depende de uma outra proteína 
(proteína FK) e esse complexo proteína FK-tacrolimus que é 
responsável pela inibição da calcineurina. Com a calcineurina 
inibida há a redução da ativação do NF-ATc e redução de IL-
2, consequentemente inibe a ativação clonal e expansão 
linfocitária. 
 
O que diferencia as drogas são a potencia e o nível de 
toxicidade, mas o mecanismo de ação é o mesmo. 
 
Farmacocinética: 
Absorção da CsA e do tacrolimus é variável e incompleta, com 
biodisponibilidade que varia entre 4% e 89%, sendo em média 
de 20% a 25% 
 
Cmax de CsA e tacrolimus é alcançada em 1-4h e circula 
ligada a proteínas plasmáticas, linfócitos e hemácias. 
CsA e tacrolimus sofrem metabolização hepática (CYP3A) 
resultando em mais de 15 metabólitos. 
Excreção hepática (via biliar, fezes), somente cerca de 6% é 
excretado por via renal. 
 
Monitoramento farmacocinético na imunossupressão: 
 
Cada curva no gráfico representa um paciente, mostrando que 
a biodisponibilidade varia muito. 
A janela terapêutica vai de 150 microgramas por mL até 400. 
A grande estratégia para se evitar a toxicidade por inibidor de 
calcineurina está no monitoramento da imunossupressão. 
O gráfico mostra a grande variabilidade e disponibilidade 
entre os pacientes. Teve paciente com concentração sérica com 
pico de 300 e outros com pico de 1400. 
Abaixo de 150 é a inativação, ou seja tem a rejeição e acima de 
400 tem o início da nefrotoxicidade. Essa variabilidade e 
disponibilidade da calcineurina gera um grande problema 
para o paciente e para o clínico, porque quando a droga é 
administrada, não se sabe como vai ser a linha do paciente. 
Em centros de saúde é possível fazer o maior monitoramento 
da droga, pra quem não tem como fazer isso em centro de 
saúde, a única opção é avaliar a função renal. 
 
Monitoramento farmacocinético na imunossupressão: 
Concentrações elevadas de CsA e Tacrolimus durante os 
primeiros 3p dias reduz marcadamente a incidência de 
rejeição aguda. 
 
 
 
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A nefrotoxicidade provocada pela calcineurina é reversível. A 
imagem a seguir mostra o nível de creatinina sérica (trabalho 
da função renal) durante 10 anos. 
Após dois anos de uso da ciclosporina, o paciente já começa a 
ter uma elevação da creatina sérica. 
 
Ao retirar a ciclosporina, a função renal retorna a parâmetros 
normais. (4 meses depois) 
 
USO TERAPÊUTICO: 
-Rejeição aguda a transplantes sólidos: renal, cardíacos, 
hepático, pancreático, pulmonar. 
-Doenças autoimunes: psoríase grave, uveíte, síndrome 
nefrótica, artrite reumatoide, glomerulonefrite, diabetes tipo 
1. 
 
 
3 DROGA: ANTI-PROLIFERATIVO – SIROLIMO 
(RAPAMICINA): 
Macrolídio derivado do Streptomyces hygroscopicus com 
estrutura similar ao tacrolimus; 
Liga-se a uma imunofilina da família FK, mas não inibe a 
calcineurina; (a estrutura dimensional formada por esse 
complexo é diferente da estrutura dimensional formada pelo 
complexo tracolimus-FK, são essas diferenças entre esses 
complexos que faz com que o complexo-tracolimus-FK seja 
capaz de interagir com a calcineurina e o sirilimo FK não); 
Inibe a enzima mTOR, uma serina-treonina quinase, é crítica 
(sem ela não funciona) para a transdução da sinalização de IL-
2- reduz ativação linfocitária e expansão clonal; 
Inibe a proliferação e diferenciação dos linfócitos T; 
Apresenta um sinergismo potente quando associado a outros 
imunossupressores, principalmente associados a ciclosporina 
e tracolimus. 
 
Mecanismo de ação: 
 
Normal: 
Il-2 se ligando a seu receptor vai ativar mTOR que é a enzima 
importante e tem como função estimular fatores que vão 
produzir IL-2 e consequentemente progredir o ciclo celular 
pra produzir novo linfócitos. 
Com sirolimo: 
O sirolimo vai atravessar o linfócito T, se liga a proteína FK e 
esse complexo impede, bloqueia a ação da mTor. Com isso, a 
funcionalidade do mTOr a nível de diferenciação celular de 
linfócitos vai ta diminuído. 
 
USO TERAPÊUTICO: 
Rejeição a transplantes sólidos: renal e cardíacos 
Ação sinérgica com ciclosporina. 
A sinergia do sirolimo é maior com a ciclosporina do que com 
o tacrolimus. Isso acontece porque em uma ação sinérgica 
entre sirolimo e tracolimus, tem a divisão da proteína FK em 
dois complexos. Já na interação com a ciclosporina, atua em 
duas vias distintas, usando mediadores intracelulares 
diferentes. 
FARMACOCINÉTICA: 
Baixa absorção oral 
Metabolismo hepático: pelo CYP450 3ª4 (interação com 
drogas similar aos inibidores de calcineurina) 
Meia vida longa (60h) 
EFEITOS ADVERSOS: 
Trombocitopenia 
Leucopenia 
Hiperlipidemia (aumento do colesterol e triglicerídeos) 
Disfunção gastrointestinal 
Hepatotoxicidade 
Apresenta baixa toxicidade renal 
 
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O gráfico mostra que o sirolimo parece ter uma 
nefrotoxicidade bem menor evidenciada no exemplo do 
gráfico, em pacientes transplantados renais. 
 
 
A imagem apresenta a atuação dos fármacos já mencionados. 
Ciclosporina interagindo com a ciclofilina; 
Tracolimus interagindo com FKBD; 
Sacrolimo interagindo com FKBD. 
Quando ciclosporina e tracolimus interagem com seus 
respectivos alvos intracelulares e formando os complexos, 
tem-se uma diminuição da ativação da calcineurina, porém 
elase mantém fosfatada. Ela não perde o fosfato. A 
manutenção dessa calcineurina inativada leva a uma 
diminuição da ativação do NFAT. Commenos NFAT ativado, 
menor a transcrição de IL-2. 
O sirolimo interage com a proteína FK diminuindo a ação da 
mTOR, que é uma enzima fosforiladora intracelular 
importante para as vias de sinalizações referentes a 
proliferação linfocitária. 
 
A imagem mostra o mecanismo anti-metabólico dos fármacos. 
A azatioprina inibe a síntese de novas purinas, como forma de 
reduzir o metabolismo de formação de um novo linfócito. Ela 
faz isso incorporando uma base purínica errada que será 
reconhecida na fase S do ciclo celular. 
 
IMUNOBIOLÓGICOS: 
 
A depender de sua nomenclatura, saberemos sua 
derivação/origem. 
 É importante sabermos da nomenclatura, pois quanto “mais 
humano” for o anticorpo, menor a chance de reações 
imunológicas anti-anticorpo. 
Muromonab-CD3 (OKT-3) 
É um anticorpo monoclonal murinho dirigido contra antígeno 
CD3 (quando ativado, estimula a apoptose dessas células – 
linfócitos) de células T humanas. O OKT-3 ativa mecanismo 
de morte células dos linfócitos. 
 É utilizado principalmente para o tratamento da rejeição 
aguda a transplantes (renal, cardíaco e hepático). Efeito na 
rejeição aguda resistente a glicocorticoides. 
85% dos pacientes tratados desenvolvem anticorpos humanos 
reativos anti-murino que, com o tempo, pode levar a 
taquifilaxia (perda da atividade a partir de poucas doses e em 
pouco tempo) e neutralização de OKT-3. 
Efeitos Adversos: síndrome da liberação de citocinas 
atribuída a liberação de citocinas pelos linfócitos T ativados, é 
caracterizado por sintomas semelhantes aos da gripe: febre, 
dor de cabeça, náuseas, vômitos, fraqueza, artralgia e mialgia. 
LOCAL DE AÇÃO DOS FÁRMACOS: 
 
Ligantes de Imunofilinas: Rapamicina, Ciclosporina e 
Tacrolimus. Estes, se ligam as imunofilinas e tem seu papel 
principalmente na ativação e expansão clonal. 
Antimetabólicos: Função na expansão clonal. 
 
CASO CLÍNICO: 
A Sra. W. tinha 59 anos de idade quando foi submetida a 
transplante de coração na primavera de 1990 devido a uma 
insuficiência cardíaca em decorrência de insuficiência mitral 
crônica grave. O esquema supressor inicial consistiu em 
ciclosporina, glicocorticóides e azatioprina. A evolução nos 
primeiros 3 meses após o transplante foi excelente; entretanto, 
a Sra. W. começou a desenvolver anorexia, e o 
ecocardiograma realizado revelou uma redução significativa 
da fração de ejeção cardíaca. A dose de glicocorticóide foi 
aumentada, houve melhora da fração de ejeção e ela recebeu 
alta. Quatro meses após a cirurgia, a Sra. W. é internada com 
dispneia e fadiga. A biópsia do ventrículo direito demonstra 
evidências de rejeição aguda moderada, com áreas localizadas 
de infiltração linfocítica e necrose. A paciente é tratada com 
um ciclo de 10 dias de OKT3 (um anticorpo monoclonal 
dirigido contra as células T), que produz efeitos adversos 
como febre, mialgias, náusea e diarréia. A paciente também se 
queixa: “Esse OKT3 me deixa sonolenta.” A Sra. W. tem alta 
após a melhora de seu estado cardíaco. Entretan to, poucos 
meses depois, ela volta ao hospital com dispnéia e fadiga. 
Embora a biópsia do ventrículo direito não demonstre 
nenhuma evidência de rejeição, há suspeita de rejeição com 
base na sua história e em seus sintomas. Efetua-se um teste 
para a presença de anticorpos anti-OKT3; entretanto, como 
não se detecta nenhum anticorpo neutralizante, administra-se 
um segundo ciclo de OKT3, e os sintomas desaparecem. Em 
dezembro de 2000, a Sra. W. chega ao hospital para efetuar 
seu exame anual regular. Está em boa saúde e sendo mantida 
com um esquema imunossupressor basal de ciclosporina, 
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azatioprina e glicocorticóides. Não há evidências de rejeição 
desde 1990. A angiografia coronária revela artérias coronárias 
perfeitamente normais, talvez como resultado da estrita 
manutenção dos níveis plasmáticos de lipídios exigida pelos 
médicos. Todavia, os níveis sangüíneos de uréia (BUN) e de 
creatinina estão elevados, indicando lesão nos rins. Devido à 
sua doença renal, a terapia da Sra. W. é ajustada, e ela começa 
a tomar sirolimo. No decorrer dos próximos 2 anos, os níveis 
de creatinina permanecem estáveis, e ela pode aproveitar o 
seu tempo com os netos. 
 
1-Todas as seguintes combinações de 
imunossupressores são razoáveis, EXCETO: 
A.Basiliximabe, belatacepte, MMF e prednisona. 
B. Timoglobulina, ciclosporina, azatioprina e prednisona. 
C. Tacrolimo,MMFeprednisona. 
D. Tacrolimo,ciclosporinaeprednisona. 
E. Tacrolimo,sirolimoeprednisona 
 
Resposta correta = D. O tacrolimo e a ciclosporina são 
inibidores da calcineurina e têm o mesmo mecanismo de ação. 
Os imunossupressores devem atuar sinergicamente em 
diferentes locais da cascata de ativação das células T. Além 
disso, ambos são extremamente nefrotóxicos e, quando 
usados juntos, causam dano ao paciente. 
 
2- Qual dos seguintes fármacos usados para prevenir a 
rejeição de aloenxertos pode causar hiperlipidemia? 
A. Azatioprina. 
B. Basiliximabe. 
C. Belatacepte. 
D. MMF. 
E. Sirolimo. 
 
Resposta correta = E. Os pacientes que recebem sirolimo 
podem ter aumento dos níveis de colesterol e de triglicerídeos, 
controlado com o uso de estatinas. Nenhum dos demais 
fármacos apresenta esse efeito adverso. 
 
3- Qual dos seguintes fármacos inibe especificamente 
a calcineurina nos linfócitos T ativados? 
A. Basiliximabe. 
B. Tacrolimo. 
C. Prednisona. 
D. Sirolimo. 
E. MMF. 
 
Resposta correta = B. O tacrolimo se liga à FKBP-12, que, por 
sua vez, inibe a calcineurina e interfere na cascata de reações 
que sintetizam a IL-2 e leva à proliferação de linfócitos T. 
Ainda que o basiliximabe também interfira na proliferação 
dos linfócitos T, ele não o faz por ligação ao local CD25 no 
receptor IL-2. A prednisona pode afetar não só a proliferação 
das células T, mas também a das células B, sendo, portanto, 
inespecífica. O sirolimo, embora se ligue à FKBP-12, não inibe 
a calcineurina. O MMF exerce sua ação imunossupressora 
inibindo a desidrogenase do monofosfato de inosina e 
privando, assim, as células de guanosina, componente-chave 
dos ácidos nucleicos.