ATIVIDADE_DE_SULFAS_e_QUINOLONAS_2023 2 (1) (2) (1)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE – CCS
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA – DFAR
QUÍMICA FARMACÊUTICA II (NOTURNO)
DISCENTES: ANA CLARA, DULCINÁRIA TAMYRES,
RAYANE RAQUEL, WENDELL E VITÓRIA SANTANA.
1 – A presença de quais grupos na estrutura do ciprofloxacino podem causar
reações adversas e por quais motivos?
O grupo piperazino, localizado na posição R7, intensifica a afinidade da molécula
com o receptor GABA e expande o espectro para abranger bactérias gram-negativas.
Resultando em efeitos adversos neurológicos, como a convulsão e em problemas
respiratórios.
2 – Qual região da estrutura química das quinolonas é responsável pela formação de
quelatos, prejudicando sua absorção por via oral, e quais tipos de alimentos não são
recomendados para ingesta concomitante com o fármaco (esquematize a interação)?
A região propensa à formação de quelatos é a área destacada em vermelho, ou seja,
essa região reage com metais para criar complexos quelatos. Os alimentos
desaconselhados para consumo simultâneo são aqueles com alta concentração de íons
Ca2+, como é o caso do leite, suplementos minerais e medicamentos antiácidos, como o
hidróxido de alumínio, os quais não devem ser tomados simultaneamente.
3 – Sobre os antimicrobianos quinolonas, é incorreto afirmar:
a) Os mecanismos conhecidos de resistência bacteriana são alterações nos
sítios de ligação no ribomosso, na permeabilidade e na modificação enzimática do
fármaco.
b) Inibem a atividade da DNA-girase, ou topoisomerase II, enzima essencial
para a multiplicação do DNA bacteriano.
c) São inidicados para para o tratamento de infecções no trato genitourinário.
d) A adição de um átomo de flúor originou a fluorquinolonas, que possuem
espectro de ação aumentado contra bacilos gram-negativos.
4 – O antimicrobiano norfloxacino é considerado o fármaco de escolha no tratamento de
infecções do trato urinário não complicadas. Sobre esse fármaco, assinale a alternativa
correta:
a) Pertence à classe das quinolonas e inibe a enzima topoisomerase IV nas bactérias
gram-positivas e a DNA-girase nas bactérias gram-negativas.
b) Pertence à classe das quinolonas e inibe a enzima topoisomerase IV nas bactérias
gram-negativas e a DNA-girase nas bactérias gram-positivas.
c) Pertence à classe das quinolonas, sendo análogo estrutural e antagonista competitivo
do PABA (ácido para-aminobenzóico).
d) Pertence à classe das sulfonamidas, sendo análogo estrutural e antagonista
competitivo do PABA (ácido para-aminobenzóico).
5 – A qual classe farmacológica pertence a molécula abaixo? Quais modificações podem
ser feitas no grupo destacado para melhorar sua atividade em relação ao fármaco
protótipo do grupo?
Faz parte do grupo das sulfonamidas. Alterações nessa região resultam em
variações nas características físico-químicas, nos efeitos do medicamento no corpo, na
forma como é processado pelo organismo e na sua ligação às proteínas presentes no
plasma sanguíneo.
6 – Explique porque os substituintes destacados devem estar em posição para para
que haja atividade biológica.
O ácido paraminobenzóico se conecta ao local ativo da enzima diidropteroato
sintase. Para que a sulfanilamida bloqueie este local e impeça a ação do
paraminobenzóico, o antibiótico precisa possuir uma estrutura semelhante que permita
uma ligação adequada no sítio ativo da enzima. A ação da sulfanilamida no local de
ligação da enzima requer a disposição dos substituintes de maneira a imitar a estrutura do
paraminobenzóico. Quando os substituintes estão organizados dessa forma, ocorre a
ligação correta da molécula à enzima, resultando em uma interação mais eficiente com o
sítio catalítico da diidropteroato sintase.
7 - Discorra sobre as quinolonas abaixo em relação aos seus:
a) Núcleos (classificação);
b) Substituíntes e espectro de ação;
c) Substituíntes e efeitos adversos;
d) Substituíntes e perfil farmacocinético.
a) Classificação por núcleos: As quinolonas podem ser divididas em duas categorias
com base na estrutura do núcleo. Se a posição X tiver um carbono, é considerada uma
quinolona e os análogos desse grupo são: Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino,
Gatifloxacino e Moxifloxacino; se tiver um nitrogênio, é uma nafitridona, um exemplo pode
ser o ácido nalidíxico.
b) Substituintes e espectro de ação: Nos medicamentos Ciprofloxacino, Gatifloxacino e
Moxifloxacino, a troca na posição R1 com ciclopropil amplia a eficácia e a força do
fármaco. Enquanto isso, nos fármacos Gatifloxacino e Moxifloxacino, a substituição na
posição R8 com OCH3 melhora a ação contra bactérias Gram-positivas. A introdução de
um grupo piperazinil metilado em R7, presente em Gatifloxacino e Ofloxacino, aumenta a
efetividade contra bactérias Gram-positivas. No Moxifloxacino, a modificação em R7 com
um grupo azabiciclo reforça a ação contra bactérias Gram-positivas. A presença do anel
piperazinil em R7 nos medicamentos Norfloxacino e Ciprofloxacino amplia a ação contra as
espécies Gram-negativas. Em Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino, Gatifloxacino e
Moxifloxacino, a inclusão de F em R6 amplifica a eficácia contra bactérias Gram-negativas
e apresenta certa ação contra as Gram-positivas e atípicas. No caso do Ofloxacino, a
substituição em R8 com OCH2 aumenta sua eficácia contra bactérias Gram-positivas.
c) Substituintes e efeitos adversos: No Ciprofloxacino, Gatifloxacino e Moxifloxacino, a
presença de ciclopropil na posição R1 está correlacionada com interações no citocromo
P450. Na posição R8 da amida do Gatifloxacino e Moxifloxacino, ocorrem interações no
citocromo P450; quando substituído por um 2-metilpropeno, resulta em genotoxicidade e
fototoxicidade. Nos compostos Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino, Gatifloxacino e
Moxifloxacino, a presença de flúor na posição R6 está relacionada à genotoxicidade. Para
o Norfloxacino e Ciprofloxacino, a substituição por um anel piperazinil na posição R7
resulta em genotoxicidade e inibição dos receptores GABA. No Moxifloxacino, a
substituição por um grupo azabiciclo na posição R7 está associada à genotoxicidade e
inibição dos receptores GABA. No Ofloxacino, a presença de um anel piperazinil na
posição R7 causa toxicidade por inibição dos receptores GABA e genotoxicidade. A
substituição na posição R8 resulta em genotoxicidade e fototoxicidade.
d) Substituintes e perfil farmacocinético: No R1 substituir por ciclopropil no
Ciprofloxacino, Gatifloxacino e Moxifloxacino, amplia o volume de distribuição. No
Gatifloxacino e Ofloxacino, a troca em R7 por um grupo piperazinil metilado
intensifica a potência do fármaco. Por outro lado, no Gatifloxacino e Moxifloxacino, a
alteração em R8 por OCH3 aumenta a meia-vida do fármaco e sua penetração nos
tecidos. Em Norfloxacino, Ciprofloxacino, Ofloxacino, Gatifloxacino e Moxifloxacino,
substituir em R6 por F aumenta o volume de distribuição e a penetração em tecidos. As
mudanças em R7 nos compostos Norfloxacino e Ciprofloxacino aumentam a meia-vida,
a biodisponibilidade e a penetração no SNC. Trocar em R7 pelo grupo azabiciclo no
Moxifloxacino pode resultar em menor hidrossolubilidade e biodisponibilidade oral. No
Ofloxacino, substituir em R8 por OCH2 prolonga a meia-vida do fármaco e sua penetração
nos tecidos.
8 –Baseando-se na estrutura química, explique o motivo pelo qual o morfloxacino (B)
possui maior atividade contra bactérias gram-positivas, em especial Streptococcus sp.,
quando comparado ao perfloxacino (A).
As discrepâncias entre as moléculas estão associadas às suas respectivas
atividades. Tais discrepâncias se encontram nas posições 1, 7 e 8. Na posição 1, a
divergência é que em B há um ciclopropil, o qual confere uma potência maior à molécula,
enquanto em A há um etil, resultando em uma potência menor em comparação ao grupo
ciclopropil. Na posição 7, a discrepância reside nos tipos de anéis: enquanto em A há
apenas um anel, em B há dois (piridina e pirrolidina), conferindo um aumento no tempo de
meia-vida e potencializando a atividade contra as bactérias gram-positivas. Na posição 8,
emB, há um grupo metoxi (contribuindo para uma boa atividade biológica), enquanto em
A não há nada, o que faz com que a molécula B tenha uma atividade maior contra as
bactérias gram-positivas, além de diminuir a resistência a essa molécula. Portanto, todas
essas vantagens da molécula B contra as bactérias gram-positivas justificam o fato de ela
ser preferencialmente utilizada para combater Streptococcus.
(A) (B)
9 – Porque o Prontosil Rubrum não possui atividade antibacteriana in vitro?
A molécula do Prontosil Rubrum age como um pró-fármaco, o que significa que a
molécula em si é inativa e requer modificações moleculares para ser ativada. Essas
alterações são facilitadas pela ação da enzima azo-redutase, a qual quebra a ligação dupla
entre as amidas, liberando a estrutura da Sulfanilamida, a qual exibe atividade
antibacteriana. Em virtude disso, não há atividade antibacteriana in vitro devido à ausência
da enzima que desencadeia a transformação do Prontosil Rubrum em seu estado ativo, a
Sulfanilamida
10 – O que as alterações em R1 e R2 proporcionam à sulfonamida, respectivamente?
As alterações em R1 provocam mudanças nas propriedades farmacocinéticas e
físico-químicas do fármaco, além de afetarem suas interações com as proteínas
plasmáticas. As modificações em R2 precisam ser reversíveis para preservar a atividade da
molécula; modificações nessa região impactam a biodisponibilidade do fármaco. Por
exemplo, a adição de grupos em R2 pode transformá-lo em um pró-fármaco, melhorando,
assim, sua biodisponibilidade.