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Biofarmácia
CAPÍTULO 19- Trato gastrointestinal – fisiologia e absorção de fármacos
Resumo breve:
● O trato gastrintestinal é complexo e muitos fatores fisiológicos relacionados com
esse sistema podem afetar a absorção de fármacos à medida que eles transitam
por esse trato.
● Dentre os fatores fisiológicos que podem afetar a absorção de fármacos estão o
trânsito de formas farmacêuticas pelo trato gastrointestinal, fatores ambientais
como o pH, as enzimas e a presença de alimento no trato gastrointestinal e os
estados de doença.
● As barreiras à absorção de fármacos incluem fatores ambientais como o pH e as
enzimas, o muco e a camada aquosa estacionária, a membrana gastrintestinal e
o metabolismo pré-sistêmico.
● Os fármacos são absorvidos pela membrana gastrintestinal por processos
transcelulares, para celulares ou de transporte ativo.
A) Fatores fisiológicos que influenciam na absorção por via oral:
● Anatomia do TGI:
Lívia Moreira/2023
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● Etapas da ação de um fármaco via oral:
➔ A velocidade e a extensão com que o fármaco permanece intacto em uma
circulação sistêmica dependem do sucesso dos processos cinéticos.
➔ Etapa limitante da velocidade de absorção: controla a velocidade e extensão do
fármaco intacto na circulação sistêmica/sanguínea, variando de fármaco a
fármaco:
Para um fármaco com baixa solubilidade em água a velocidade de dissolução
será lenta (biodisponibilidade limitada pela velocidade de dissolução). Já os
fármacos com alta solubilidade em água possuem dissolução rápida e a
velocidade de absorção na membrana do TGI será a etapa limitante da absorção
(limitada por permeabilidade).
➔ Etapas potencialmente limitantes da absorção: velocidade de liberação do
fármaco da �, velocidade de esvaziamento do estômago, velocidade de
metabolização do fármaco por enzimas intestinais, velocidade de metabolização
hepática (efeito de “primeira passagem”).
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B) Fisiologia do TGI:
● Esofago:
➔ Camada muscular espessa com aproximadamente 250 mm de comprimento e 20
mm de diâmetro.
➔ Se une ao estômago na junção gastroesofágica (óstio cárdico).
➔ Epitélio escamoso (exceto nos 20mm inferiores, que são similares à mucosa
gástrica): função protetora (glândulas mucosas simples secretam muco para o
lúmen estreito para lubrificar o alimento e proteger a parte inferior do esôfago
do ácido gástrico).
➔ pH: entre 5 e 6.
➔ Movimento de deglutição seguido de ondas peristálticas de contração.
➔ Na posição vertical, o trânsito de materiais através do esôfago é auxiliado pela
força gravitacional.
➔ O trânsito de formas farmacêuticas no esôfago é extremamente rápido,
geralmente de 10 a 14 segundos.
● Estômago:
➔ Principais funções: reservatório temporário e entrega ao duodeno; reduzir os
sólidos ingeridos a uma massa uniforme e cremosa, conhecida como quimo, pela
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ação da digestão ácida e enzimática. Isso possibilita melhor contato do material
ingerido com a membrana mucosa dos intestinos e, portanto, facilita a absorção.
Redução do risco de substâncias nocivas chegarem ao intestino.
➔ Capacidade de 1,5 L.
➔ Secreções gástricas: ácido clorídrico, hormônio gastrina, pepsinas e muco.
➔ A velocidade de esvaziamento gástrico pode ser um fator determinate para o
início da absorção de fármacos no seu principal local de absorção, isto é, o
intestino delgado.
● Intestino delgado:
➔ 25 a 30 mm de diâmetro.
➔ Funções: digestão e absorção.
➔ Divisão: duodeno, jejuno e íleo.
➔ Os fármacos metabolizados pelo fígado são degradados antes de entrarem na
circulação sistêmica (metabolismo hepático pré-sistêmico ou metabolismo de
primeira passagem).
➔ O que torna o intestino delgado propício à absorção?
1. Dobras de Kerckring – são pregas da submucosa que ampliam de
forma circular a maior parte do trajeto em torno do intestino e são
particularmente desenvolvidas no duodeno e no jejuno. Apresentam
vários milímetros de profundidade.
2. Vilosidades – são descritas como projeções vasculares semelhantes
a dedos, que se projetam para dentro do lúmen (com
aproximadamente 0,5 a 1,5 mm de comprimento e 0,1 mm de
diâmetro). Elas são bem supridas por vasos sanguíneos. Cada
vilosidade contém uma arteríola, uma vênula e um vaso linfático de
fundo cego (lactário).
3. Microvilosidades – cada vilosidade é encoberta por
aproximadamente 600 a 1000 dessas estruturas com aparência de
cerdas de uma escova (com ~ 1 mm de comprimento e 0,1 mm de
largura cada) promovendo um maior aumento de superfície de
contato. As microvilosidades são recobertas por uma substância
espessa conhecida como glicocálice.
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➔ pH varia entre 6 e 7,5. Essa variação ocorre devido às secreções presentes no
intestino, são elas:
1. Glândulas de Brunner – estão localizadas no duodeno e são
responsáveis pela secreção de bicarbonato, que neutraliza o ácido
esvaziado do estômago.
2. Células intestinais – estão presentes ao longo do intestino delgado e
secretam muco e enzimas. Essas enzimas, hidrolases e proteases,
complementam o processo digestivo iniciado no estômago.
3. Secreções pancreáticas – Os componentes do suco pancreático são
bicarbonato de sódio e enzimas. As enzimas consistem em
proteases, principalmente tripsina, quimotripsina e
carboxipeptidase, que são secretadas como precursores inativos ou
zimogênios e convertidas às suas formas ativas no lúmen pela
enzima enteroquinase. As lipases e as amilases são secretadas nas
suas formas ativas. A secreção de bicarbonato é basicamente
regulada pelo pH do quimo entregue ao intestino delgado a partir
do estômago.
4. Bile – a bile é secretada pelos hepatócitos no fígado no canalículo
biliar, concentrada na vesícula biliar e no sistema biliar hepático
pela remoção de íons sódio, cloreto e de água e entregue ao
duodeno. Os pigmentos da bile, dos quais o mais importante é a
bilirrubina, são excretados nas fezes, mas os ácidos biliares são
reabsorvidos por um processo ativo no íleo terminal. Eles retornam
ao fígado pela via porta hepática e, como apresentam uma alta
depuração hepática, são secretados novamente na bile. Esse
processo é conhecido como recirculação êntero-hepática. As
principais funções da bile são promover a absorção eficiente dos
lipídios da dieta, como ácidos graxos e colesterol, por meio de
emulsificação e solubilização micelar destes, e servir como via de
excreção para produtos de degradação.
● Colo
➔ Última parte do TGI.
➔ Principais funções: a absorção de íons sódio, íons cloreto e água do lúmen em
troca de íons bicarbonato e potássio. Assim, o colo tem papel homeostático
importante no organismo; o armazenamento e a compactação das fezes.
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➔ Colonizado por bactérias que realizam reações metabólicas e reduzem o pH
luminal, além dos gases hidrogênio, dióxido de carbono e metano.
➔ O pH do ceco é ao redor de 6–6,5, aumentando para 7–7,5 nas partes distais do
colo.
C) Trânsito de preparações farmacêuticas no TGI:
● Esvaziamento gástrico:
➔ Tempo de residência gástrica (tempo de esvaziamento gástrico ou velocidade de
esvaziamento gástrico) : tempo em que a FF leva para atravessar o estômago.
➔ Um fator importante no tempo de esvaziamento gástrico é a presença ou não de
alimentos, podendo variar de 5 minutos a 2 horas.
JEJUM ALIMENTAÇÃO
A atividade elétrica no estômago
orienta a motilidade, caracterizado
por um ciclo repetitivo de quatro
fases. A fase I é um período
relativamente inativo de 40–60
minutos, com a ocorrência apenas de
contrações raras. Um aumento no
número de contrações ocorre na fase
II, que tem uma duração similar à da
fase I. A fase III é caracterizada por
poderosas contrações peristálticas
que abrem o piloro na base e
removem do estômago qualquer
material residual. Isso é às vezes
chamado de onda de limpeza
(housekeeper wave). A fase IV é um
curto período transicional entre a
poderosa atividade da fase III e a
inatividade da fase I.
No estado de jejum, o estômago
discrimina menos entre os tipos de
forma farmacêutica,com o
esvaziamento aparentando ser um
processo exponencial e estar
relacionado com o ponto no complexo
miométrico migrante em que a
formulação é ingerida.
As partes proximais do estômago
relaxam para receber alimento e a
contração gradual desta região move
o conteúdo para as partes mais
distais. O peristaltismo – contrações
do estômago distal – serve para
misturar e desagregar partículas de
alimento e movê-las no sentido do
esfíncter pilórico. O esfíncter pilórico
permite que líquidos e pequenas
partículas de alimento passem,
enquanto outros materiais são
empurrados de volta para o antro do
estômago e capturados pela próxima
onda peristáltica para redução de
tamanho adicional antes do
esvaziamento.
Assim, no estado alimentado, líquidos,
pílulas e comprimidos desintegrados
tenderão a esvaziá-lo com o alimento,
embora formas farmacêuticas de
liberação sustentada ou controlada,
de tamanho maior, possam ser retidas
no estômago por longos períodos
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➔ Fatores que influenciam o esvaziamento gástrico: presença de alimento, tipo de
FF, postura corpórea, a composição do alimento, o efeito de fármacos e os
estados de doença.
● Trânsito no intestino delgado:
➔ Movimento propulsivo: determinam primariamente a velocidade do trânsito
intestinal e, portanto, o tempo de residência do fármaco ou forma farmacêutica
no intestino delgado. (Fator importante na biodisponibilidade).
➔ Movimento de mistura.
➔ 3 a 4 horas, não importando o jejum ou não ou a �.
➔ É importante para:
1. formas farmacêuticas que liberam o fármaco lentamente (p. ex.,
sistemas de liberação controlada, sustentada ou prolongada), à
medida que eles passam pela extensão do trato gastrintestinal;
2. formas farmacêuticas com revestimento entérico, que liberam o
fármaco apenas quando elas alcançam o intestino delgado;
3. fármacos que se dissolvem lentamente nos fluidos intestinais;
4. fármacos que são absorvidos pelos sistemas intestinais de
transporte mediados por carreadores;fármacos que não são bem
absorvidos no colo.
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CAPÍTULO 20 - Biodisponibilidade – fatores físico-químicos e da forma
farmacêutica
Resumo breve:
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