aula_07_-_velocidade_de_dissoluo_2023 1

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Prof. Dr. Ádley Antonini Neves de Lima
FAR 0005 - PRINCÍPIOS DE BIOFARMÁCIA E FARMACOCINÉTICA
Fatores que influenciam 
na Velocidade de 
Dissolução dos 
fármacos
Revisão
comprimido cápsula suspensão solução oral
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desagregação
grânulos
dissolução
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trato
gastrintestinal
circulação
sangüínea
desintegração
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partículas finas
Interferência da forma farmacêutica na absorção oral do fármaco
drágea → comprimido → cápsula → pó → suspensão → emulsão O/A→ solução aquosa
injeção IV
biodisponibilidade
absoluta
drágea
Fatores que afetam a velocidade de dissolução
Dissolução 
Níveis sangüíneos de fenobarbital em função do tempo, 
após injeção IM de três formas de dosagem distintas
Florence & Attwood. Princípios físico-químicos em farmácia. Ed USP, 2003, pág. 52
fenobarbital
TTT epilepsias
Tempo (h)
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 (
µ
g
/m
L
)
Suspensão 29,96 μm
Solução
Suspensão 6,63 μm
Velocidade de dissolução
fluidos
gastrintestinais
camada de difusão
Cs
C
superfície
da partícula
solvente
fluido
gastrintestinal
camada
de difusão
(h)
faixas de
concentração
do soluto
camadas
limítrofes
Lei de Noyes-Whitney
= . (Cs – C) dC
dt
D.A
h
= velocidade de dissolução;
D = coeficiente de difusão da camada de difusão para o fluido GI;
A = área efetiva das partículas do fármaco em contato com solvente;
h = espessura da camada de difusão;
Cs = concentração de saturação na camadade difusão;
C = concentração no solvente (fluidos gastrintestinais - GI).
dC
dt
, onde:
Dissolução 
Fatores que afetam a velocidade de dissolução
Dissolução 
✓ presença de substâncias ou alimentos que ↑ viscosidade dos fluidos gastrintestinais → ↓ D → ↓ ; dC
dt
✓ ↓ tamanho da partícula ou forma do cristal → ↑ do contato entre sólido e solvente → ↑ A → ↑ ; dC
dt
✓ ↑ motilidade gástrica → ↓ h → ↑ ; dC
dt
Cuidado: fármaco de natureza hidrofóbica, com tamanho de partícula muito reduzido, pode sofrer 
aglomeração das partículas, reduzindo a superfície de contato com o solvente.
Para minimizar esse efeito, pulverizar o fármaco junto com agente molhante (tensoativo).
esférico acicular cúbico laminado
Lei de Noyes-Whitney
= . (Cs – C) dC
dt
D.A
h
sangue
partícula do fármaco
em dissolução
difusão das moléculas dissolvidas do fármaco
pelos fluidos gastrintestinais 
Fatores que afetam a velocidade de dissolução
Dissolução 
Lei de Noyes-Whitney
= . (Cs – C) dC
dt
D.A
h
sangue
partícula do fármaco
em dissolução
difusão das moléculas dissolvidas do fármaco
pelos fluidos gastrintestinais 
✓ ↑ do volume de fluido gastrintestinal → ↓ C → ↑ (Cs – C) → ↑ ; dC
dt
✓ fármaco com bom coeficiente de partição (P) → ↓ C → ↑ (Cs – C) →↑ ; dC
dt
✓ ↑ (Cs – C) depende também:
- solubilidade intrínseca da molécula
▪ força das interações intramoleculares do retículo cristalino do sólido 
▪ força das interações intermoleculares entre sólido e solvente
▪ efeito do pH sobre eletrólitos fracos 
(forma ionizada desfavorece a absorção, mas favorece a solubilização)
- organização das moléculas na rede cristalina do sólido (arranjo molecular)
Arranjo Molecular (Estrutura Interna) da Partícula do Fármaco 
Fatores que Interferem na Dissolução do Fármaco
ESTRUTURA INTERNA
CRISTALINA AMORFA
✓ moléculas distribuídas aleatoriamente; ✓ ordenamento espacial e tridimensional
das moléculas; 
✓ retículo forte mantido por interações
químicas; 
✓ menor penetração do solvente. 
✓ baixo estado de agregação; 
✓ maior penetração do solvente. 
Dissolução
Cristalina x amorfa
Dissolução
rifampicina
TTT tuberculose
Forma I
Forma II
Amorfa
D
is
s
o
lu
ç
ã
o
 (
%
)
Tempo (min)
Forma I
Forma II
Amorfa
Agrawal et al. J Pharm Sci. 22(2004) 127-144
Arranjo Molecular (Estrutura Interna) da Partícula do Fármaco 
Fatores que Interferem na Dissolução do Fármaco
ESTRUTURA INTERNA
CRISTALINA AMORFA
COMPOSIÇÃO
ÚNICA
ADUTOS
MOLECULARES
✓ moléculas do fármaco; ✓ moléculas do fármaco e do 
solvente de cristalização; 
✓ melhor penetração do
solvente.
✓ moléculas pré-existentes de
solvente dificulta a penetração.
Dissolução
Arranjo Molecular (Estrutura Interna) da Partícula do Fármaco 
Fatores que Interferem na Dissolução do Fármaco
ESTRUTURA INTERNA
CRISTALINA AMORFA
COMPOSIÇÃO
ÚNICA
ADUTOS
MOLECULARES
POLIMORFISMO
✓ menor força de coesão;
✓ melhor penetração do solvente.
✓ maior força de coesão;
✓ penetração do solvente dificultada.
Dissolução
polimorfo A polimorfo B
mesma molécula
mesmo número de unidades
arranjo espacial diferente
Polimorfismo
Dissolução
espironolactona
esteróide diurético
Polimorfo 1 Polimorfo 2
Pó dissolvido em acetona em temperatura próxima ao PE,
e imediatamente resfriado a 0 oC por algumas horas
Pó dissolvido em acetona, dioxano ou clorofórmio em temperatura ambiente
com evaporação espontânea do solvente durante algumas semanas
agulhas prismas
PF = 205 oC PF = 210 oC
Florence & Attwood. Princípios físico-químicos em farmácia. Ed USP, 2003, pág. 38
Arranjo Molecular (Estrutura Interna) da Partícula do Fármaco 
Fatores que Interferem na Dissolução do Fármaco
ESTRUTURA INTERNA
CRISTALINA AMORFA
COMPOSIÇÃO
ÚNICA
ADUTOS
MOLECULARES
POLIMORFISMO COMPOSTOS DE INCLUSÃO SOLVATOS
✓ solvente de cristalização
em proporção 
não-estequiométrica.
✓ solvente de cristalização em 
proporção estequiométrica;
✓ água = hidratos.
Dissolução
Adutos moleculares
Dissolução
oxifembutazona
antiinflamatório
analgésico
antipirético
Amostra Velocidade de dissolução instrínseca (μg.min-1.cm-2)
Anidro 14,91 ± 0,47
Semi-hidrato (composto de inclusão – pseudopolimorfo) 17,01 ± 0,78
Mono-hidrato 9,13 ± 0,23
Solvato B (solvente = benzeno) 18,54 ± 0,47
Solvato C (solvente = cicloexano) 21,05 ± 0,02
Florence & Attwood. Princípios físico-químicos em farmácia. Ed USP, 2003, pág. 48
Polimorfos da carbamazepina
Dissolução
Ligações de hidrogênio intermoleculares entre 
hidrogênios benzênicos e o oxigênio da uréia
Rodríguez-Spong et al. Adv Drug Deliv Rev. 56 (2004) 241-274
Diferença entre os polimorfos se deve ao empacotamento dos dímeros
Forma I (triclínico)
Forma II (trigonal)
Forma I Forma II
carbamazepina
antidepressivo
TTT epilepsia
TTT neuralgia do trigêmeo
2
Dissolução
Rodríguez-Spong et al. Adv Drug Deliv Rev. 56 (2004) 241-274
carbamazepina
antidepressivo
TTT epilepsia
TTT neuralgia do trigêmeo
Diferença entre os polimorfos se deve ao empacotamento dos dímeros
Forma III
Forma IV
Ligações de hidrogênio intermoleculares entre hidrogênio 
da dupla ligação do anel azepínico e o oxigênio da uréia
Forma III Forma IV
Polimorfos da carbamazepina
2
Dissolução
Rodríguez-Spong et al. Adv Drug Deliv Rev. 56 (2004) 241-274
carbamazepina
antidepressivo
TTT epilepsia
TTT neuralgia do trigêmeo
Solvatos da carbamazepina
Solvato com água
diidrato
Solvato com acetona
Molécula do solvente ajuda a estabilizar o cristal
Polimorfos e solvatos da carbamazepina
Dissolução
C
o
n
c
e
n
tr
a
ç
ã
o
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 (
µ
g
/m
L
)
Tempo (h)
solução
forma α
forma β
diidrato
Perfis da concentração plasmática dos diferentes cristais de carbamazepina 
após dose V.O. em cachorros 
Raw et al. Adv Drug Deliv Rev. 56 (2004) 397-414
carbamazepina
antidepressivo
TTT epilepsia
TTT neuralgia do trigêmeo
comprimidos