APG 12

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APG 12
Cirrose Hepática e Hipertensão Portal
OBJETIVOS:
1) Revisar a morfofisiologia do fígado
2) Compreender a etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas, complicações e diagnóstico da cirrose hepática e da hipertensão portal.
3) Entender os impactos sociais do alcoolismo.
Fígado 
O fígado é a glândula mais pesada do corpo, pesando aproximadamente 1,4 kg em um adulto médio. O fígado encontra-se inferiormente ao diafragma e ocupa a maior parte do hipocôndrio direito e parte das regiões epigástricas da cavidade abdominopélvica. A vesícula biliar é um saco em forma de pera que está localizado em uma depressão da face posterior do fígado. Mede de 7 a 10 cm de comprimento e normalmente pende da margem inferior anterior do fígado.
Anatomia do fígado e da vesícula biliar
O fígado é quase totalmente recoberto pelo peritônio visceral e é completamente coberto por uma camada de tecido conjuntivo denso irregular que se encontra profundamente ao peritônio. 
O fígado é dividido em dois lobos principais – um lobo hepático direito grande e um lobo hepático esquerdo menor – pelo ligamento falciforme, uma prega do mesentério. Embora muitos anatomistas considerem que o lobo direito inclui o lobo quadrado inferior e o lobo caudado posterior, de acordo com a morfologia interna (principalmente a distribuição dos vasos sanguíneos), os lobos quadrado e caudado mais apropriadamente pertencem ao lobo hepático esquerdo. O ligamento falciforme se estende da face inferior do diafragma entre os dois lobos principais do fígado até o seu aspecto superior, ajudando a suspender o fígado na cavidade abdominal. Na margem livre do ligamento falciforme está o ligamento redondo, um remanescente da veia umbilical do feto; este cordão fibroso se estende do fígado ao umbigo. Os ligamentos coronários direito e esquerdo são extensões estreitas do peritônio parietal que suspendem o fígado do diafragma. As partes da vesícula biliar incluem o amplo fundo da vesícula biliar, que se projeta inferiormente além da margem inferior do fígado; o corpo da vesícula biliar, a parte central; e o colo da vesícula biliar, a parte afunilada. O corpo e o colo se projetam superiormente.
Histologia do fígado e da vesícula biliar
1.Hepatócitos. Os hepatócitos são as principais células funcionais do fígado e realizam uma grande variedade de funções metabólicas, secretoras e endócrinas. São células epiteliais especializadas com 5 a 12 lados que compõem aproximadamente 80% do volume do fígado. Os hepatócitos formam arranjos tridimensionais complexos chamados lâminas hepáticas. As lâminas hepáticas são placas de hepatócitos de uma célula de espessura limitada em ambos os lados por espaços vasculares revestidos por células endoteliais chamados sinusoides hepáticos. As lâminas hepáticas são estruturas irregulares altamente ramificadas. Os sulcos nas membranas celulares entre hepatócitos vizinhos fornecem espaços para os canalículos para os quais os hepatócitos secretam bile. A bile, um líquido amarelo, marrom ou verde-oliva secretado pelos hepatócitos, atua tanto como um produto de excreção quanto como uma secreção digestória.
2.Canalículos de bile. Os canalículos de bile são pequenos ductos entre os hepatócitos que coletam a bile produzida pelos hepatócitos. Dos canalículos de bile, a bile passa para os dúctulos biliares e, em seguida, para os ductos biliares. Os ductos biliares se unem e, por fim, formam os ductos hepáticos esquerdo e direito, que são maiores e se unem e saem do fígado como o ducto hepático comum. O ducto hepático comum junta-se ao ducto cístico da vesícula biliar para formar o ducto colédoco. Por ele, a bile entra no duodeno do intestino delgado para participar da digestão.
3.Sinusoides hepáticos. Os sinusoides hepáticos são capilares sanguíneos altamente permeáveis entre fileiras de hepatócitos que recebem sangue oxigenado de ramos da artéria hepática e sangue venoso rico em nutrientes de ramos da veia porta do fígado. Recorde-se de que a veia porta do fígado traz o sangue venoso dos órgãos gastrintestinais e baço para o fígado. Os sinusoides hepáticos convergem e entregam o sangue a uma veia central. A partir das veias centrais, o sangue flui para as veias hepáticas, que drenam para a veia cava inferior. Em contraste com o sangue, que flui em direção à veia central, a bile flui na direção oposta. Nos sinusoides hepáticos também estão presentes fagócitos fixos chamados células estreladas do fígado, que destroem eritrócitos e leucócitos envelhecidos, bactérias e outros materiais estranhos do sangue venoso que drena do canal alimentar.
Juntos, o ducto biliar, um ramo da artéria hepática e um ramo da veia hepática são chamados tríade portal.
Os hepatócitos, o sistema de ductos biliares e os sinusoides hepáticos podem ser organizados em unidades anatômicas e funcionais de três maneiras diferentes:
1.Lóbulo hepático. Cada lóbulo hepático tem o formato de um hexágono (estrutura de seis lados) . No seu centro está a veia central, e irradiando para fora dele estão fileiras de hepatócitos e sinusoides hepáticos. Localizada nos três cantos do hexágono está uma tríade portal. No fígado humano é difícil encontrar estes lóbulos hepáticos bem definidos.
2.Lóbulo portal. Este modelo enfatiza a função exócrina do fígado, isto é, a secreção biliar. Por conseguinte, o ducto biliar de uma tríade portal é considerado o centro do lóbulo portal. O lóbulo portal tem uma forma triangular e é definido por três linhas retas imaginárias que ligam três veias centrais que estão mais próximas à tríade portal, à direita). Este modelo não ganhou ampla aceitação.
3.Ácino hepático. Nos últimos anos, a unidade estrutural e funcional preferida do fígado é o ácino hepático. Cada ácino hepático é uma massa ligeiramente oval que inclui partes de dois lóbulos hepáticos vizinhos. Os hepatócitos do ácino hepático estão dispostos em três zonas ao redor do eixo curto, sem fronteiras nítidas entre eles. 
As células na zona 1 são as mais próximas aos ramos da tríade portal e as primeiras a receber oxigênio, nutrientes e toxinas que chegam pelo sangue que entra. Estas células são as primeiras a captar a glicose e armazená-la como glicogênio após uma refeição e clivam o glicogênio em glicose durante o jejum. 
Também são as primeiras a mostrar alterações morfológicas após a obstrução do canal biliar ou exposição a substâncias tóxicas. 
As células da zona 1 são as últimas a morrer se a circulação for prejudicada e as primeiras a se regenerar. 
As células da zona 3 são as mais distantes dos ramos da tríade portal e são as últimas a mostrar os efeitos da obstrução biliar ou exposição a toxinas, as primeiras a mostrar os efeitos da circulação prejudicada, e as últimas a se regenerar. As células da zona 3 são também as primeiras a mostrar evidências de acúmulo de gordura. 
As células da zona 2 têm características estruturais e funcionais intermediárias entre as células das zonas 1 e 3.
O ácino hepático é a menor unidade estrutural e funcional do fígado. Sua popularidade e apelo se baseiam no fato de proporcionar uma descrição e interpretação de (1) padrões lógicos de armazenamento e liberação de glicogênio e (2) efeitos tóxicos, degeneração e regeneração em relação à proximidade das zonas acinares com os ramos da tríade portal.
	
	RELAÇÃO CLÍNICA |
	Icterícia
A icterícia é uma coloração amarelada da esclera (parte branca dos olhos), pele e túnicas mucosas em decorrência do acúmulo de um composto amarelo chamado bilirrubina. Depois que a bilirrubina é formada a partir da decomposição do pigmento heme de eritrócitos envelhecidos, é transportada para o fígado, onde é processada e eventualmente excretada na bile. 
As três principais categorias de icterícia são a (1) icterícia pré-hepática, decorrente do excesso de produção de bilirrubina; (2) icterícia hepática, decorrente da doença congênita do fígado, cirrose hepática ou hepatite; e (3) icterícia extra-hepática, decorrente do bloqueio da drenagem de bile por cálculos biliares ou câncer intestinal ou pancreático.
Comoo fígado de um recém-nascido funciona mal na primeira semana ou próximo disso, muitos bebês têm uma forma leve de icterícia chamada icterícia neonatal (fisiológica), que desaparece conforme o fígado amadurece. Normalmente, é tratada expondo a criança à luz azul, que converte a bilirrubina em substâncias que os rins são capazes de excretar.
Suprimento sanguíneo para o fígado
O fígado recebe sangue proveniente de duas fontes. Pela artéria hepática obtém sangue oxigenado, e pela veia porta do fígado recebe sangue venoso contendo nutrientes recém-absorvidos, fármacos e, possivelmente, microrganismos e toxinas do canal alimentar. Ramos tanto da artéria hepática quanto da veia porta do fígado levam o sangue para os vasos sinusoides hepáticos, onde o oxigênio, a maior parte dos nutrientes e determinadas substâncias tóxicas são absorvidas pelos hepatócitos. Os produtos dos hepatócitos e os nutrientes necessários por outras células são secretados de volta para o sangue, que então drena para a veia central e, por fim, para uma veia hepática. Como o sangue do canal alimentar passa pelo fígado como parte da circulação porta hepática, o fígado é frequentemente o local para metástases de câncer que se originam no canal alimentar
Funções metabólicas do fígado
O fígado é um dos órgãos mais ativos e versáteis do corpo: produz bile; metaboliza hormônios e fármacos; sintetiza proteínas, glicose e fatores de coagulação; armazena vitaminas e minerais; permuta amônia produzida por desaminação dos aminoácidos por ureia; e converte ácidos graxos em cetonas. Além disso, o fígado decompõe o excesso de nutrientes e os converte em substâncias essenciais ao organismo. Por sua capacidade de metabolizar fármacos e hormônios, o fígado funciona como órgão excretor. Nesse aspecto, a bile – que carrega os produtos finais das substâncias metabolizadas pelo fígado – é muito semelhante à urina que leva as escórias metabólicas filtradas pelos rins. A Tabela 38.1 resume as funções do fígado.
Metabolismo dos carboidratos
O fígado desempenha uma função essencial no metabolismo dos carboidratos e na homeostasia da glicose (Figura 38.4). As células hepáticas têm a capacidade de armazenar grandes quantidades de glicose na forma de glicogênio por meio de um processo conhecido como glicogênese. Quando os níveis sanguíneos de glicose estão baixos, o glicogênio é convertido novamente em glicose por meio da glicogenólise, que envolve uma enzima fosfatase específica das células hepáticas. Além disso, o fígado sintetiza glicose a partir de aminoácidos, glicerol e ácido láctico como forma de manter a glicose sanguínea durante períodos de jejum ou demanda aumentada. Por fim, o fígado também converte o excesso de carboidratos em triglicerídios para armazenamento no tecido adiposo.
Síntese de proteínas e conversão de amônia em ureia
O fígado é um órgão importante para a síntese e a decomposição das proteínas. O órgão sintetiza proteínas para atender às necessidades das próprias células e proteínas secretórias liberadas na circulação. Albumina é a mais importante dessas proteínas secretórias. A albumina contribui significativamente para a pressão coloidosmótica do plasma e para a ligação e o transporte de várias substâncias, inclusive hormônios sexuais, ácidos graxos, bilirrubina e outros ânions. Além disso, o fígado sintetiza outras proteínas importantes como fibrinogênio e fatores de coagulação sanguínea.
Por meio de vários processos anabólicos e catabólicos, o fígado é o órgão principal responsável pela interconversão dos aminoácidos (Figura 38.5). O catabolismo e a degradação hepática envolvem duas reações principais: transaminação e desaminação.3 Na transaminação, um grupo amina (NH2) é transferido para uma substância aceptora. Em consequência da transaminação, os aminoácidos podem participar do metabolismo intermediário dos carboidratos e dos lipídios. Durante períodos de jejum ou inanição, os aminoácidos são usados para produzir glicose (i. e., gliconeogênese). A maior parte dos aminoácidos não essenciais é sintetizada no fígado por transaminação. O processo de transaminação é catalisado pelas aminotransferases, que são enzimas encontradas em grandes quantidades no fígado.
Vias hepáticas de armazenamento e síntese da glicose e conversão de glicose em ácidos graxos.
A desaminação oxidativa consiste na remoção dos grupos amino dos aminoácidos e na conversão dessas moléculas em cetoácidos e amônia. Isso ocorre principalmente por transaminação, na qual os grupos amino são removidos e depois transferidos para outra substância aceptora. Em seguida, a substância aceptora pode transferir o grupo amino para outra substância, ou liberá-lo na forma de amônia. Como a amônia é muito tóxica para os tecidos do corpo – especialmente aos neurônios –, a amônia liberada durante a desaminação é rapidamente retirada do sangue pelo fígado e convertida em ureia. Praticamente toda a ureia produzida no corpo é sintetizada por meio do ciclo da ureia no fígado e depois excretada pelos rins.3 Embora a maior parte da ureia seja excretada pelos rins, uma parte difunde-se para o intestino, onde é convertida em amônia pelas bactérias entéricas. A produção intestinal de amônia também resulta da desaminação bacteriana dos aminoácidos que não são absorvidos e das proteínas derivadas da dieta, das células esfoliadas ou do sangue no sistema digestório. A amônia produzida no intestino é absorvida pela circulação porta e transportada ao fígado, onde é convertida em ureia antes de ser liberada na circulação sistêmica. A produção intestinal de amônia aumenta depois da ingestão de alimentos ricos em proteínas e de sangramentos gastrintestinais. Nos pacientes com doença hepática avançada, a síntese de ureia geralmente está reduzida e isto resulta na acumulação de amônia no sangue.
Vias hepáticas de conversão dos aminoácidos em proteínas, ácidos nucleicos, cetoácidos e glicose. O ciclo da ureia converte a amônia produzida pela desaminação dos aminoácidos em ureia. Acetil-CoA, acetilcoenzima A; ATP, trifosfato de adenosina.
Metabolismo dos lipídios
Embora a maioria das células do corpo metabolize gorduras, alguns processos do metabolismo lipídico ocorrem principalmente no fígado, inclusive a oxidação dos ácidos graxos livres em cetoácidos que suprem energia para outras funções do organismo; síntese de colesterol, fosfolipídios e lipoproteínas; e produção de triglicerídios a partir dos carboidratos e das proteínas. 
Vias hepáticas de metabolismo das gorduras. A β-oxidação decompõe os ácidos graxos em moléculas de acetil-CoA com dois carbonos, que são usadas no ciclo do ácido cítrico para produzir ATP, ou são utilizadas na síntese de colesterol ou cetoácidos, liberados na corrente sanguínea para serem usados como fontes de energia por outros tecidos.
As moléculas de acetil-CoA originadas do metabolismo das gorduras são usadas para sintetizar colesterol e ácidos biliares no fígado. O colesterol pode ser utilizado de várias formas nesse órgão. O colesterol pode ser esterificado e armazenado; exportado ligado às lipoproteínas; ou convertido em ácidos biliares. A etapa limitante da taxa de síntese do colesterol é a reação catalisada pela redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA redutase). Os inibidores de HMG-CoA redutase, também conhecidos como estatinas (fluvastatina, lovastatina, pravastatina e atorvastatina), são usados para tratar hipercolesterolemia (colesterol alto) por inibição desta etapa da síntese do colesterol.
Quase todas as gorduras sintetizadas no corpo a partir dos carboidratos e das proteínas provêm do fígado. Sempre que entra no organismo uma quantidade de carboidratos maior que a utilizável imediatamente, o excesso é convertido em triglicerídios no fígado. Os triglicerídios produzidos no fígado são transportados principalmente pelas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ao tecido adiposo, onde são armazenados.
Produção de bile e colestase
A secreção de bile é essencial à digestão das gorduras dietéticas e à absorção dos lipídios e das vitaminas lipossolúveisno intestino. O fígado produz diariamente cerca de 500 a 600 mℓ de bile amarelo-esverdeada.4 A bile contém água, sais biliares, bilirrubina, colesterol e alguns subprodutos metabólicos. Dentre esses, apenas os sais biliares formados a partir do colesterol são importantes para a digestão. Os outros componentes da bile dependem da secreção de sódio, cloreto, bicarbonato e potássio pelos ductos biliares.
Os sais biliares desempenham uma função importante na digestão: ajudam na emulsificação das gorduras da dieta e são necessários à formação dos micélios, que transportam ácidos graxos e vitaminas lipossolúveis até a superfície da mucosa intestinal para que sejam absorvidos. O sistema de recirculação da bile – circulação êntero-hepática – tem vários componentes. O fígado, as vias biliares, a vesícula biliar, a circulação venosa porta, os intestinos delgado e grosso e os rins desempenham funções em graus variados. Mais de 90% dos sais biliares que entram no intestino são reabsorvidos para a circulação porta por um processo de transporte ativo, que ocorre no íleo distal.4 A partir da circulação porta, os sais biliares são levados para as células hepáticas e são reciclados. Em condições normais, os sais biliares passam por todo esse ciclo 17 vezes, até que sejam eliminados nas fezes.3
Colestase
Colestase é uma redução do fluxo de bile pelos canalículos intra-hepáticos com diminuição das secreções de água, bilirrubina e ácidos biliares pelos hepatócitos. Consequentemente, os compostos que normalmente são transferidos para a bile – inclusive bilirrubina, colesterol e ácidos biliares – acumulam-se no sangue.5 A colestase pode ser causada por doença hepática intrínseca e, nestes casos, é conhecida como colestase intra-hepática; ou por obstrução dos ductos biliares mais calibrosos, condição conhecida como colestase extra-hepática.
Alguns mecanismos estão envolvidos na patogênese da colestase. A cirrose biliar primária (CBP; uma doença autoimune) e a colangite esclerosante primária (CEP) são causadas por distúrbios dos canalículos intra-hepáticos e dos ductos biliares finos. Nos casos de obstrução extra-hepática, que pode ser causada por distúrbios como colelitíase, estenoses do ducto biliar comum ou neoplasias malignas obstrutivas, os efeitos começam com elevação da pressão nos ductos biliares calibrosos. Entre as doenças genéticas que podem causar colestase estão colestase recidivante benigna, síndrome de Byler e síndrome de Alagille. A colestase recidivante benigna afeta o transporte da bile aos canalículos.6 A síndrome de Byler também é conhecida como colestase intra-hepática familiar progressiva do tipo 1 (CIFP-1). As pessoas com CIFP-1 têm mutações em ATP8B1 (que codifica a proteína ATP8B1), que é mapeado no cromossomo 18q21-22. A expressão da proteína ATP8B1 é significativa no intestino delgado e no pâncreas, influenciando os sistemas digestório e endócrino. A mutação do gene ATP8B1 responsável pela doença resulta em diarreia, prurido e insuficiência hepática.7
A síndrome de Alagille é uma doença autossômica dominante, que acarreta hipoplasia intra-hepática especificamente dos ductos biliares interlobares.8,9 Os pacientes com essa síndrome têm anomalias cardíacas e oculares, além de anormalidades esqueléticas, especialmente dos ossos faciais.8,9
Os aspectos morfológicos da colestase dependem da causa subjacente. A acumulação do pigmento biliar no fígado é comum a todos os tipos de colestase hepatocelular e obstrutiva. Tampões marrom-esverdeados e alongados de bile são visíveis nos canalículos biliares dilatados. A ruptura dos canalículos provoca extravasamento de bile e alterações degenerativas subsequentes dos hepatócitos circundantes. A colestase obstrutiva prolongada causa não apenas alterações gordurosas dos hepatócitos, mas também destruição do tecido conjuntivo de sustentação, resultando na formação de reservatórios de bile contendo restos celulares e pigmento.10 A obstrução persistente acarreta fibrose das vias biliares e, por fim, cirrose biliar terminal.
Prurido é a queixa inicial mais comum dos pacientes com colestase, provavelmente em consequência da elevação dos ácidos biliares no plasma. Xantomas cutâneos (acúmulos focais de colesterol) podem desenvolver-se como resultado da hiperlipidemia e da excreção reduzida do colesterol. Uma anormalidade laboratorial típica é a elevação da concentração sérica de fosfatase alcalina, enzima presente no epitélio dos ductos biliares e na membrana canalicular dos hepatócitos. Outra manifestação da colestase é redução do fluxo biliar em proporção à absorção intestinal, inclusive com deficiências nutricionais das vitaminas lipossolúveis A, D e K.
Eliminação da bilirrubina e icterícia
Bilirrubina é o produto final da decomposição do heme contido nas hemácias envelhecidas e é a substância que confere cor à bile. No processo de decomposição, a hemoglobina liberada das hemácias é metabolizada para formar biliverdina, que é rapidamente convertida em bilirrubina livre (Figura 38.7). A bilirrubina livre, que não é solúvel no plasma, é transportada no sangue ligada à albumina plasmática. Mesmo quando está ligada à albumina, essa fração da bilirrubina também é conhecida como bilirrubina livre, de forma a diferenciá-la da fração conjugada. À medida que passa pelo fígado, a bilirrubina livre é absorvida pela membrana celular dos hepatócitos e liberada da sua proteína transportadora (albumina). Dentro dos hepatócitos, a bilirrubina livre é convertida em bilirrubina conjugada, o que a torna solúvel na bile. A bilirrubina conjugada é secretada como um dos constituintes da bile e, nesta forma, passa pelos ductos biliares e chega ao intestino delgado. No intestino, cerca de 50% da bilirrubina são convertidos em uma substância altamente solúvel conhecida como urobilinogênio pela flora intestinal. Cerca de 20% do urobilinogênio produzido é absorvido para a circulação porta, enquanto o restante é excretado nas fezes.10 A maioria parte do urobilinogênio absorvido é devolvida ao fígado para ser excretado novamente na bile.
Em geral, apenas uma fração pequena da bilirrubina encontra-se no sangue; o nível normal de bilirrubina total é menor que 1,5 mg/dℓ (17 a 20,5 mmol).11 As dosagens laboratoriais da bilirrubina geralmente determinam as frações livre e conjugada e a bilirrubina total. Os resultados são referidos como bilirrubina direta (conjugada) e indireta (não conjugada, ou livre).
Icterícia
A icterícia (ou coloração amarelada da pele e dos tecidos profundos) é causada por níveis anormalmente altos de bilirrubina no sangue. Isso ocorre quando há um desequilíbrio entre síntese e eliminação de bilirrubina. A icterícia torna-se perceptível quando os níveis séricos de bilirrubina estão acima de 2,0 a 2,5 mg/dℓ (34,2 a 42,8 μmol).5,10 Como a pele normalmente tem tonalidade amarelada, os primeiros sinais de icterícia geralmente são difíceis de detectar, especialmente nos indivíduos de pele escura. A bilirrubina tem afinidade especial por tecidos elásticos. A esclerótica do olho, que contém teores altos de fibras elásticas, geralmente é uma das primeiras estruturas nas quais se pode detectar icterícia
As cinco causas principais de icterícia são: destruição excessiva de hemácias; captação reduzida de bilirrubina pelas células hepáticas; conjugação reduzida de bilirrubina; obstrução do fluxo de bile nos canalículos dos lóbulos hepáticos ou nos ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos; e produção extra-hepática excessiva de bilirrubina.12 Sob o ponto de vista anatômico, a icterícia pode ser classificada em pré-hepática, intra-hepática e pós-hepática. O Quadro 38.1 descreve as causas comuns desses três tipos anatômicos de icterícia.
A causa principal de icterícia pré-hepática é destruição excessiva das hemácias (hemólise). A icterícia hemolítica ocorre quando as hemácias são destruídas a uma taxa maior que a capacidade do fígado de remover a bilirrubina do sangue. Isso pode ocorrer depois de uma reação hemolítica à transfusão de sangue, pode ser causado por redução da sobrevivênciade hemácias transfundidas, ou pode ocorrer com as doenças como a esferocitose hereditária, na qual as membranas das hemácias não são normais, ou ainda com a doença hemolítica do recém-nascido. Quando há hemorragia interna, o paciente também pode ter produção excessiva de bilirrubina à medida que o sangue extravasado é reabsorvido. Além disso, as doenças que acarretam eritropoese ineficaz também podem aumentar a produção de bilirrubina.10 A hiperbilirrubinemia neonatal é causada pelo aumento da produção de bilirrubina nos recém-nascidos, em consequência de sua capacidade reduzida de excretar bilirrubina nos primeiros 14 dias de vida.10 Os prematuros correm risco especialmente alto, porque suas hemácias têm meias-vidas mais curtas e taxas de renovação mais altos. Na icterícia pré-hepática, o grau de icterícia clínica é brando, o nível da bilirrubina livre (não conjugada) está aumentado, as fezes têm cor normal e não há bilirrubina na urina.
A icterícia intra-hepática ou hepatocelular é causada por distúrbios que afetam diretamente a função hepática de remover bilirrubina do sangue ou conjugá-la de forma que possa ser eliminada na bile. A doença de Gilbert é herdada como traço dominante e diminui a remoção da bilirrubina em 66% em média. Essa doença é benigna e muito comum, com taxa de prevalência de cerca de 8%.12 Os indivíduos afetados não têm outros sinais e sintomas além de icterícia branda e elevação discreta da bilirrubina não conjugada. A conjugação da bilirrubina é reduzida sempre que as células hepáticas são destruídas, quando o transporte de bilirrubina às células hepáticas é reduzido, ou quando as enzimas necessárias à conjugação da bilirrubina estão ausentes. Doenças hepáticas como hepatite e cirrose são as causas mais comuns de icterícia intra-hepática. Fármacos como o anestésico halotano, anticoncepcionais orais, estrogênio, esteroides anabolizantes, isoniazida, rifampicina e clorpromazina também podem ser implicados com esse tipo de icterícia. Em geral, a icterícia intra-hepática ou hepatocelular interfere em todas as etapas do metabolismo da bilirrubina – captação, conjugação e excreção. Os níveis das frações conjugada e livre (não conjugada) aumentam, a urina geralmente é escura (coluria) em consequência da presença de bilirrubina na urina, e o nível sérico de fosfatase alcalina está ligeiramente elevado.
A icterícia pós-hepática ou obstrutiva, também conhecida como icterícia colestática, ocorre quando o fluxo da bile é obstruído entre o fígado e o intestino por uma obstrução localizada em qualquer ponto entre a junção do ducto hepático direito ou esquerdo e a área em que o ducto biliar drena dentro do intestino. Entre as causas desse tipo de icterícia estão estenoses do ducto biliar, cálculos biliares e tumores do ducto biliar ou do pâncreas. Em geral, os níveis de bilirrubina conjugada estão aumentados, as fezes têm coloração cinza-clara em razão da ausência de bilirrubina na bile, a urina é escura, as concentrações séricas da fosfatase alcalina estão ligeiramente aumentadas e os níveis das aminotransferase estão um pouco elevados. Os níveis séricos dos ácidos biliares geralmente estão aumentados nos pacientes com esse tipo de icterícia. À medida que os ácidos biliares acumulam-se no sangue, o paciente começa a referir prurido. A queixa de prurido precedendo a icterícia é comum nos pacientes com icterícia obstrutiva.
Exames da função hepatobiliar
Na maioria dos casos, a anamnese e o exame físico fornecem indícios esclarecedores quanto à função hepática. Os exames complementares ajudam a avaliar a função hepática e a gravidade da lesão do fígado. Esses exames são realizados comumente para avaliar a função hepática e confirmar o diagnóstico de uma doença hepática.
As provas de função hepática, inclusive níveis séricos das enzimas hepáticas, são usadas para facilitar o diagnóstico da doença, diferenciar entre diversos distúrbios, determinar a gravidade da doença existente e monitorar as respostas ao tratamento iniciado.
Em geral, níveis altos de enzimas hepáticas no soro indicam lesão hepática em estágio mais inicial que os outros indicadores da função hepática. As principais enzimas são alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), presentes nas células do fígado. Essas duas enzimas eram conhecidas como TGP (transaminase glutâmico-pirúvica sérica) e TGO (transaminase glutâmico-oxalacético sérica). 
ALT (antes TGP) é encontrada predominantemente no fígado, com concentrações menores nos rins, no coração e nos músculos esqueléticos. Portanto, ALT é um indicador mais específico de inflamação do que o AST, porque o AST também está elevado em doenças que comprometem outros órgãos, como coração ou músculos. AST também está elevado após infarto do miocárdio. Na maioria dos tipos de doença hepática, a atividade da ALT é maior do que a do AST; as exceções incluem hepatite alcoólica, cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. Aparentemente existem múltiplos motivos para a atividade mais elevada de AST na hepatite alcoólica. O álcool etílico exacerba a lesão mitocondrial, resultando em aumento da liberação de AST mitocondrial no soro, enquanto outras causas de hepatite tipicamente não produzem esse efeito. As elevações mais dramáticas ocorrem nos casos de lesão hepatocelular aguda, por exemplo, com as hepatites virais, a lesão hipóxica ou isquêmica, a hepatopatia tóxica aguda ou a síndrome de Reye.
A função de síntese do fígado é refletida nos níveis séricos das proteínas e no tempo de protrombina (i. e., síntese de fatores de coagulação). A hipoalbuminemia secundária à depressão da função de síntese do fígado pode complicar doenças hepáticas graves. Além disso, pode haver deficiências do fator V e dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX e X).
Os níveis séricos de bilirrubina, γ-glutamiltransferase (GGT), 59-nucleotidase e fosfatase alcalina refletem a função excretória do fígado. A fosfatase alcalina e a 59-nucleotidase estão presentes nas membranas existentes entre as células hepáticas e o ducto biliar e são liberadas por distúrbios que afetam o ducto biliar.
A GGT está localizada no retículo endoplasmático dos hepatócitos e nas células epiteliais dos ductos biliares. Aparentemente, essa enzima é responsável por transportar aminoácidos e peptídios para as células hepáticas. A dosagem da GGT pode ajudar a diagnosticar uso abusivo de etanol e é um indicador de doença hepatobiliar.16
A ultrassonografia fornece informações quanto ao tamanho, à estrutura e ao fluxo sanguíneo do fígado. Esse exame praticamente substituiu a colangiografia como técnica diagnóstica para detectar cálculos da vesícula ou do sistema biliar. A tomografia computadorizada (TC) oferece informações semelhantes às que são obtidas com a ultrassonografia. A ressonância magnética (RM) mostrou-se útil em alguns distúrbios. A angiografia seletiva das artérias celíaca, mesentérica superior ou hepática pode ser realizada para estudar a circulação hepática ou porta. A biopsia hepática permite examinar os tecidos hepáticos sem intervenção cirúrgica. Existem vários métodos usados para obter tecidos do fígado: biopsia hepática percutânea, que utiliza uma agulha de aspiração, ressecção ou corte acionada por mola11; biopsia hepática laparoscópica; e biopsia por agulha fina, que é realizada com controle de ultrassonografia endoscópica.17 A técnica utilizada depende do número de amostras necessárias e da quantidade de tecidos requeridos para a avaliação. A biopsia hepática laparoscópica permite examinar massas abdominais, avaliar ascite de causa indeterminada e determinar o estágio de cânceres do fígado.
Mecanismos de Lesão e Reparo
Hepatócitos e Respostas Parenquimatosas
Os hepatócitos podem ser submetidos a uma série de alterações degenerativas, mas potencialmente reversíveis, tais como o acúmulo de gordura (esteatose) e de bilirrubina (colestase). Quando a lesão não é reversível, os hepatócitos morrem principalmente por dois mecanismos: necrose ou apoptose.
Na necrose dos hepatócitos,as células sofrem tumefação devido à regulação osmótica defeituosa na membrana celular: o fluido flui para dentro da célula, que incha e se rompe. Mesmo antes da ruptura, formam-se bolhas na membrana, levando os conteúdos citoplasmáticos (sem organelas) para o compartimento extracelular. Os macrófagos se aglomeram em tais locais de lesão e marcam os locais de necrose dos hepatócitos, assim as células mortas se rompem e desaparecem. Esse tipo de lesão é o modo predominante de morte em lesões isquêmicas/hipóxicas e uma parte significativa da resposta ao estresse oxidativo.
A apoptose de hepatócitos é uma forma ativa de morte celular “programada” que resulta em encolhimento dos hepatócitos, condensação da cromatina nuclear (picnose), fragmentação (cariorrexe) e fragmentação celular em corpos apoptóticos acidófilos. Essas mudanças são resultado de uma cascata de caspases. Os hepatócitos apoptóticos, muitas vezes chamados de corpúsculos de Councilman; uma vez que a apoptose ocorre em muitas formas de doença hepática, por convenção esse epônimo fica restrito a esta doença. 
FIGURA 18-2 Hepatite B aguda. Nessa lâmina com a coloração PAS-D, aglomerados de macrófagos com citoplasma eosinofílico indicam focos onde houve necrose de hepatócitos. PAS-D, Ácido periódico de Schiff após a digestão por diástase. 
Nas configurações mais frequentes em que os hepatócitos apoptóticos são vistos, (p. ex., na hepatite aguda e crônica), o termo corpúsculos acidófilos é utilizado devido às suas características de coloração profundamente eosinofílica.
FIGURA 18-3 Focos de hepatite lobular na hepatite C crônica mostram hepatócitos apoptóticos (“corpos acidófilos”; setas) e um foco de infiltrado mononuclear onde houve lesão de hepatócito, com coloração mais escura (setas duplas).
Quando há perda generalizada do parênquima, muitas vezes há evidências de necrose confluente, uma perda zonal severa de hepatócitos. Isso pode ser observado em lesões isquêmicas ou tóxicas agudas ou na hepatite viral ou autoimune grave. A necrose confluente pode começar como uma zona de perda de hepatócitos em torno da veia central. O espaço resultante é preenchido por detritos celulares, macrófagos, e os remanescentes da rede de reticulina. 
Na necrose em ponte essa zona pode unir as veias centrais aos tratos portais ou tratos portais adjacentes (muitas vezes com uma veia central inaparente dentro da zona de lesão). Mesmo em doenças como a hepatite viral, em que os hepatócitos são os principais alvos dos ataques, as agressões vasculares secundárias à inflamação ou trombose levam à extinção do parênquima devido às grandes áreas de morte de hepatócitos contíguos. 
A cirrose resultante é uma forma comum de doença hepática. Em alguns casos, há regressão da cicatriz.
Representação esquemática da história natural de pequenas regiões de extinção hepatocelular e a cicatrização relacionada. 
A, Fígado normal com as veias hepática e porta (em azul) patentes. 
B, A extinção ocorre quando hepatócitos contíguos morrem, geralmente após lesão inflamatória ao suprimento sanguíneo (hepatócitos isquêmicos são mostrados em laranja; veias obstruídas, em preto). 
C, Parênquima vazio entra em colapso e começa a cicatrizar (em marrom) e os tratos portais e veias hepáticas adjacentes se aproximam. 
D, As cicatrizes nas regiões de extinção contraem-se e condensam-se, tornando-se septos fibrosos. A maior região de extinção (no lado esquerdo) formou uma pequena aderência entre o trato portal adjacente e a veia hepática. As pequenas veias obliteradas desapareceram. 
E, Septos alongados pela tração causada por hiperplasia de hepatócitos adjacentes. Colágeno do trato portal (em cinza-claro) é inferior ao normal conforme a reabsorção começa.
 F, Os septos são reabsorvidos. O tecido resultante possui aderência fibrosa venoportal, ou veias hepáticas que estão muito próximas dos tratos portais. Os ratos portais são remanescentes, muitas vezes sem veia porta. 
A regeneração dos hepatócitos perdidos ocorre principalmente pela replicação mitótica dos hepatócitos adjacentes àqueles que morreram, mesmo quando há uma necrose confluente significativa. 
Os hepatócitos são bastante semelhantes às células-tronco na sua capacidade de continuar a replicar mesmo durante anos de lesão crônica, e, desse modo, a participação de células-tronco geralmente não é significativa no reparo do parênquima. 
Nas formas mais graves de insuficiência hepática aguda, há ativação do nicho primário de células-tronco intra-hepáticas, ou seja, o canal de Hering, porém a contribuição das células-tronco para a substituição dos hepatócitos em tal cenário permanece incerta. No entanto, eventualmente em muitos indivíduos com doença crônica, os hepatócitos alcançam a senescência replicativa e, por isso, há uma clara evidência de ativação de células-tronco observada na forma de reações ductulares. Essas estruturas tipo ductos (duct like), algumas vezes sem luz, se desenvolvem a partir das células-tronco e contribuem significativamente para a restauração do parênquima. Curiosamente, nas doenças biliares a descendência “ductular” de células-tronco pode dar origem a colangiócitos.
Formação e Regressão de Cicatrizes
A principal célula envolvida na formação de cicatrizes é a célula estrelada hepática. Na sua forma de repouso, ela é uma célula que armazena lipídio (vitamina A). 
No entanto, em várias formas de lesão aguda e crônica, as células estreladas podem ser ativadas e convertidas em miofibroblastos altamente fibrogênicos. 
A proliferação de células estreladas hepáticas e sua ativação em miofibroblastos são iniciadas por uma série de alterações, que incluem o aumento na expressão do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas β (PDGFR-β) nas células estreladas. Ao mesmo tempo, as células de Kupffer e os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas que modulam a expressão dos genes, nas células estreladas, envolvidos na fibrogênese. 
Essas incluem o fator transformante do crescimento-β (TGF-β) e seus receptores, a metaloproteinase 2 (MMP-2) e inibidores teciduais de metaloproteinases 1 e 2 (TIMP-1 e 2). Quando são convertidas em miofibroblastos, as células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, citocinas e fatores de crescimento. Os miofibroblastos são células contráteis; sua contração é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). 
Os estímulos para ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes: 
(1) inflamação crônica, com produção de citocinas inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), linfotoxina e interleucina-1β (IL-1β) e produtos de peroxidação lipídica; 
(2) produção de citocinas e quimiocinas por células de Kupffer, células endoteliais, hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar; 
(3) em resposta a alterações da matriz extracelular (MEC); 
(4) estimulação direta das células estreladas por toxinas. Se a lesão persistir, a formação de cicatriz é iniciada, muitas vezes no espaço de Disse. 
Isso é particularmente importante em doenças hepáticas gordurosas alcoólicas e não alcoólicas, mas também é um mecanismo generalizado de formação de cicatrizes em outras formas de lesão crônica do fígado.
FIGURA 18-5 Ativação da célula estrelada e fibrose hepática. A ativação da célula de Kupffer leva à secreção de diversas citocinas. O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de necrose tumoral (TNF) ativam as células estreladas, e a contração das células estreladas ativadas é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). A fibrose é estimulada pelo fator transformante do crescimento-β (TGF- β). A quimiotaxia das células estreladas ativadas até as áreas lesadas é promovida pelo PDGF e pela proteína-1 quimiotática de monócitos (MCP-1). 
As zonas de perda do parênquima se transformam em septos fibrosos densos através de uma combinação do colapso da reticulina subjacente a grandes áreas de perda de hepatócitos e células estreladas hepáticas ativadas. Eventualmente, esses septos fibrosos envolvem hepatócitos sobreviventes e regenerativos nos estágios tardios de doençashepáticas crônicas, dando origem à cicatrização difusa descrita como cirrose.
Outras células provavelmente contribuem significativamente para a formação de cicatrizes em diferentes aspectos, incluindo fibroblastos portais. Reações ductulares também desempenham um papel, tanto através da ativação e recrutamento de todas essas células fibrogênicas, como também, talvez, através da transição epitelial-mesenquimal. Os papéis relativos desempenhados por essas outras células e processos são menos compreendidos.
Se a lesão crônica levando à formação de cicatriz for interrompida (p. ex., eliminação da infecção pelo vírus da hepatite, interrupção do uso de álcool), então a ativação das células estreladas também cessa, as cicatrizes condensam-se, tornando-se mais densas e finas, e, em seguida, devido às metaloproteinases produzidas pelos hepatócitos, começam a se romper. Dessa forma, a formação da cicatriz pode ser revertida. 
Deve-se manter em mente que, em qualquer doença hepática crônica, há provavelmente áreas de progressão e regressão fibróticas, mas o equilíbrio na doença ativa favorece a primeira, e com a remissão da doença, a última é favorecida.
Inflamação e Imunidade
Não é nenhuma surpresa que sistemas imunes inatos e adaptativos estejam envolvidos em todos os tipos de lesão e reparo do fígado. Os antígenos no fígado são fagocitados por células apresentadoras de antígenos, incluindo células de Kupffer e células dendríticas derivadas de sangue, que os apresentam aos linfócitos. Os receptores Toll-like detectam as moléculas hospedeiras e também aquelas derivadas de invasores, tais como bactérias e vírus. Esses processos levam à elaboração de citocinas pró-inflamatórias, que possuem diversos efeitos sobre o fígado, incluindo o recrutamento de células inflamatórias, lesão hepatocelular, alterações vasculares, formação de cicatrizes e, talvez, até mesmo transformação maligna. A imunidade adaptativa desempenha um papel ainda mais importante na hepatite viral. Células antígeno-específicas e células T CD8+ estão envolvidas na erradicação das hepatites B e C, as principais causas de hepatite viral crônica, em grande parte, através da eliminação dos hepatócitos infectados. Os linfócitos, por sua vez, não só desempenham um papel destrutivo como também ajudam a induzir a replicação local dos hepatócitos através da secreção de citocinas.
Cirrose Hepática
Cirrose hepática resulta da interrelação entre diversos fatores etiológicos, que atuam ao longo dos anos, tais como, morte e regeneração celular, degradação e formação anormal da matriz extracelular. 
Trata-se de um processo que se caracteriza por formações de fibrose difusa, além de micro e macronódulos, estabelecendo perversão da arquitetura normal do parênquima. 
O diagnóstico confirma-se por meio de dados clínicos, laboratoriais, anatomopatológicos, ou valendo-se de métodos de imagens como ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética, videolaparoscopia ou até pela cintigrafia. 
Representa a principal causa de morte em muitas partes do mundo, comportamento que se relaciona com a participação de diferentes causas e manifestações clínicas, gravidade das lesões histológicas, reserva funcional parenquimatosa e oferta de possibilidades terapêuticas.
#Cirrose é uma condição definida por sua histopatologia e que tem ampla variedade de manifestações clínicas e complicações, das quais algumas podem ser fatais. No passado, acreditava-se que a cirrose nunca era reversível; contudo, ficou claro que, quando o estímulo deletério básico que causou a cirrose é removido, pode haver reversão da fibrose. Isso é mais evidente com tratamento eficaz da hepatite C crônica; no entanto, a reversão da fibrose também é observada em pacientes com hemocromatose cujo tratamento foi bem-sucedido, assim como nos pacientes com doença hepática alcoólica que pararam de ingerir álcool.
Independentemente da causa da cirrose, as características patológicas consistem no desenvolvimento de fibrose até o ponto em que se observa distorção arquitetônica com formação de nódulos regenerativos. Isso resulta na diminuição da massa hepatocelular e, portanto, em sua função, assim como em alteração do fluxo sanguíneo. A indução da fibrose ocorre com a ativação de células estreladas hepáticas, resultando na formação de maior quantidade de colágeno e outros componentes da matriz extracelular.
As manifestações clínicas da cirrose são o resultado das alterações patológicas e refletem a gravidade da doença hepática subjacente. A maioria dos hepatopatologistas, ao avaliar as amostras de biópsia do fígado, procura fornecer uma avaliação do grau e estágio da fibrose. Esses esquemas de graduação e estadiamento variam com cada estado patológico e foram desenvolvidos para a maioria das doenças, incluindo hepatite viral crônica, doença hepática gordurosa não alcoólica e cirrose biliar primária. A fibrose avançada geralmente inclui fibrose confluente com formação de nódulos, que é designada como estágio 3, enquanto a cirrose é referida como estágio 4. 
Os pacientes cirróticos têm graus variáveis de função hepática compensada, e os clínicos devem estabelecer a diferença entre os que apresentam cirrose estável compensada e os que têm cirrose descompensada. 
Os pacientes que desenvolveram complicações de sua hepatopatia e se tornaram descompensados devem ser avaliados quanto à possibilidade de transplante de fígado. 
Muitas das complicações da cirrose exigem tratamento específico. A hipertensão portal é um fator agravante significativo da cirrose descompensada e é responsável pelo desenvolvimento de ascite e sangramento de varizes esofágicas – duas complicações que indicam a existência de cirrose descompensada. 
A perda da função hepatocelular resulta em icterícia, distúrbios da coagulação e hipoalbuminemia, e contribui para as causas de encefalopatia portossistêmica. As complicações da cirrose são essencialmente as mesmas, independentemente da etiologia. 
No entanto, é útil classificar os pacientes de acordo com a causa da doença hepática; os pacientes podem ser classificados nos seguintes grupos gerais: cirrose alcoólica; cirrose decorrente de hepatite viral crônica; cirrose biliar; e outras causas menos comuns, como cirrose cardíaca, cirrose criptogênica e outras etiologias.
ASPECTOS PATOGENÉTICOS 
A maioria das doenças crônicas do fígado associa-se a contínua fibrogênese, resultante da lesão dos hepatócitos, com consequente acúmulo de proteínas da matriz extracelular. 
Desse processo, participam células endoteliais, células de Kupffer, células estelares e perissinusoidais do espaço de Disse. Na vigência da perpetuação da agressão, ocorre capilarização dos sinusoides, onde se depositam continuamente laminina, colágeno tipo IV e perlecans. Nessa situação, reduzem-se os microvilos dos hepatócitos, instalam-se modificações fenotípicas das células de Ito, as quais assumem aspecto miofibroblástico. Participam ainda do processo fatores liberados de macrófagos ativados, sobretudo IL-1, fator de necrose tumoral, prostaglandinas e substâncias inflamatórias outras, como fator de crescimento derivado de plaquetas, além de radicais livres de oxigênio intermediários, responsáveis pela ativação de lipócitos, os quais se encontravam quiescentes.
CLASSIFICAÇÃO ANATÔMICA
Baseia-se em alguns parâmetros, mas, sobretudo, no diâmetro dos nódulos de regeneração e espessura dos septos fibrosos, gerando três tipos de cirrose: a. micronodular, representada por nódulos pequenos, com pouca variação de tamanho, uniformes, com até 3 mm de diâmetro, sendo sempre observados septos finos de até 2 mm, que os separam e envolvem todo o lóbulo; 
b. macronodular, representada por septos de tamanhos variados, com nódulos atingindo diâmetros entre 3 e 30 mm, multilobulares, com deformação grosseira do fígado. representa evolução da cirrose micronodular, uma vez que se perpetua a ação lesiva exercida pelo agente etiológico; 
c.mista, representada pela coexistência, em um mesmo paciente, de micro e macronódulos
CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA 
Infecciosa
A perpetuação, durante alguns anos, de lesão celular imunemediada mostra-se responsável pela instalação de hepatite crônica e cirrose em portadores dos vírus das hepatites B, D e C. 
Hepatite autoimune - Esta é uma forma de doença que se traduz por inflamação do fígado de causa desconhecida, que se caracteriza por hepatite periporta (necrose periférica), proeminente infiltrado inflama- tório e infiltração dos espaços portais por plasmócitos. Toda essa evolução se relaciona com citotoxicidade imunecelular, mediada por anticorpos, que se dirigem contra proteínas nor- mais de membranas hepatocíticas, onde autoantígenos específicos encontram-se hiperexpressos, sendo de risco maior a essa evolução pacientes HLA Dr3 e Dr4 positivos. Destes, mesmo tratados com imunossupressores (corticosteroides e azatioprina), cerca de 36% evoluirão para cirrose dentro de 6 anos a partir do diagnóstico.
Alcoólica
Mecanismos patogenéticos de agressão hepatocelular em pacientes com ingesta alcoólica excessiva (> 80 g de etanol/dia) relacionam-se com predisposição genética, estado hipermetabólico de hepatócitos centrolobulares, em que se acumula mais acetaldeído, além de maior produção de colágeno pelas células de Ito. Fazem parte desse processo radicais livres de oxigênio, peroxidação lipídica, reduzidas defesas antioxidantes e de formação de glutation, e agressão exercida por citocinas, com ação mediada pelas células de Kupffer. 
Na dependência desses fatores, os doentes evoluem com lesões necróticas focais dos hepatócitos, inflamação, acúmulo de proteínas celulares, estea- tose, fibrose e regeneração micro e, menos frequentemente, macronodular, com instalação de cirrose e risco de evolução para carcinoma hepatocelular ao fim de 20 ou mais anos, com características evolutivas.
Fármacos
Diferentes fármacos e seus metabólitos podem produzir hepatite crônica ativa e cirrose, sobretudo α-metildopa, isoniazida, nitrofurantoína, dantrolone, diclofenaco e alguns outros.
Histologicamente, essa hepatite se traduz por infiltrado inflamatório periporta, composto por linfócitos e plasmócitos, e com necrose periférica, existindo ou não granulomas não caseosos, A colestase ductopênica pode fazer parte do quadro, e um as- pecto de cirrose biliar pode se observar naqueles pacientes em uso de clorpromazina. Por sua vez, metotrexato e vitamina A, arsenicais e cloreto de vinil podem levar à instalação de fibrose. 
Cirrose pode ser identificada em pessoas que usam também por tempo prolongado coralgil e tamoxifeno, amiodarona, maleato de perexilina, cobloqueadores de canal de cálcio, cetoconazol, griseofulvina, nimesulida, fenilbutazona, ibuprofeno, guinidina e outros. Relaciona-se essa evolução com a continuada exposi- ção, levando a que cursem nas fases mais avançadas com sinais de redução funcional da síntese parenquimatosa e hipertensão portal, sendo necessário conduzi-los ao transplante de fígado.
Metabólica
A doença de Wilson é um erro inato do metabolismo, caracterizado por defeito na excreção biliar do cobre, com con- sequente acúmulo do metal no fígado, cérebro e córnea. São acometidos pacientes jovens, que evoluem com deterioração intelectual, tremor, disartria, distonia, anemia hemolítica, he- matúria e amenorreia. A doença hepática manifesta-se por insuficiência hepática fulminante, hepatite crônica ativa, e/ou cirrose, compensada ou não, observada, em geral, em pacientes que não responderam ao tratamento com penicilamina, trien- tine ou tetratiomolibdato de amônia. Insuficiência hepatoce- lular, tradução de necrose maciça presente nos cirróticos, sem ou com hipertensão portal avançada, leva-os ao transplante de fígado, com sobrevida de 1 ano atingindo 79% deles, com me- lhora da qualidade de vida e alguns cursando com regressão dos sintomas psiquiátricos e neurológicos que apresentavam no pré-operatório.
Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)
Tem características típicas que assim podem ser resumidas: 1. é responsável por cerca de 60 a 80% dos casos de níveis séricos elevados de aminotransferases e gamaglutamiltransferases de pacientes atendidos em ambulatórios ou consultórios de clínicas privadas; 2. é mais observada entre obesos, sobretudo naqueles com hipertensão arterial, hiperglicemia, hipertrigli- ceridemia (> 150 mg/dl) e com valores de HDL abaixo de 40 e de 50 mg/dl, respectivamente, para homens e mulheres. São estes que demonstram risco maior de desenvolver essa síndro- me plurimetabólica, que traduz resistência à insulina. 
De mecanismo patogenético complexo, instala-se em consequência de: 
1. redução da oxidação mitocondrial de triglicerídios; 
2. baixa exportação hepática de ácidos graxos e lipídios; 3. síntese hepática maior de fosfolipídios e ésteres de colesterol; 
4. acentuadas produções de radicais livres de O2; 
5. hipersecreção de leptina e grelina, as quais hiperestimulam células estelares do fígado e da matriz extracelular. 
Com história natural indefinida, tem estabilidade histológica entre 1 e 9 anos de evolução, comportamento notado em 54% dos pacientes. 
A cirrose é mais frequentemente observada na presença de infiltrado inflamatório, com a sobrevida de 5 a 10 anos nesses pacientes sendo, respectivamente, de 67 e 59%, mostrando tendência à expansão para carcinoma hepatocelular, levando-os a serem conduzidos pelo transplante de fígado.
A cirrose da criança indiana tem sido também descrita entre norte-americanos e em habitantes de outros países, inclusive europeus. São acometidos entre 1 e 3 anos, mas também com 10 anos de idade, predominando no sexo masculino, na proporção 3:1. 
A doença manifesta-se em três estágios; a. inicial, expresso por anorexia, irritabilidade, quadro febril, hepatome- galia e distensão abdominal; b. intermediário, que se traduz por icterícia, esplenomegalia e sinais de hipertensão portal, com cirrose instalando-se entre 1 e 8 meses; e c. tardio, definido por sinais de descompensação expressos por colestase, hemorragia digestiva, infecções repetidas, edema, encefalopatia hepática e morte. Essa evolução ocorre entre 4 e 6 meses. 
Fatores patogenéticos são ingesta de alimentos contaminados por aflatoxina e de leite encerrando cobre. Esse metal é identificado nas biop- sias hepáticas em concentrações que ultrapassam 4.788 μg/g de fígado seco, bem acima dos 1.400 μg/g presentes em indiví- duos normais. 
Histologicamente, expressa-se por: 
1. Necrose hepatocelular; 
2. corpúsculo de Mallory ocupando mais de 15% dos hepatócitos; 
3. Fibrose pericelular; 
4. expansão dos espaços portais por células mononucleares e alguns neutrófilos; 
5. proliferação ductular; e 
6. Cirrose micronodular. Tratados na fase compensada com 20 μg/g/kg/dia de d-penicilamina, reduz-se a mortalidade de 93 para 53% em 18 meses de evolução. 
Vascular
A síndrome de Budd-Chiari instala-se em consequência de obstáculo ao livre fluxo sanguíneo secundário a trombo- se de veias hepáticas ou de veia cava inferior supra-hepática. 
É mais frequentemente observada em situações de hipercoagulabilidade (policitemia rubra vera, hemoglobinúria paro- xística noturna e síndromes neoplásicas, deficiências de an- titrombina III e proteína C), em mulheres que se encontram em uso de anticoncepcional oral, durante ou após a gestação e na presença de anticorpos anticardiolipina. Pacientes cursam com volumosa hepatomegalia, ascite tensa, como outros sinais típicos de hipertensão portal, instalando-se de forma aguda ou crônica. Histologicamente, traduz-se por dilatação e colageni- zação dos sinusoides, desaparecimento de veias centrolobula- res, lobulação reversa e cirrose. 
Criptogênica
Constitui um grupo heterogêneo, de etiologia desconhecida, representandocerca de 5 a 15% das cirroses. São pacien- tes negativos para todos os marcadores séricos, radiológicos e histológicos que definem as anteriores etiologias. Mecanismos patogenéticos são desconhecidos, e, histologicamente, a doença representa-se por ausência de espaços portais, arranjos vascula- res anormais, septos fibrosos e regeneração nodular. Predomina entre mulheres, não infrequentemente nas fases avançadas da doença, sendo conduzidos pelo transplante de fígado.
DIVIDINDO OS TIPOS DE CIRROSE: harrison
CIRROSE ALCOÓLICA
A ingestão excessiva e prolongada de álcool pode causar vários tipos diferentes de hepatopatia crônica, incluindo esteatose hepática alcoólica, hepatite alcoólica e cirrose alcoólica. Além disso, a ingestão de quantidades excessivas de álcool pode contribuir para os danos hepáticos observados em pacientes com outras hepatopatias como hepatite C, hemocromatose e esteatose hepática relacionada com obesidade. 
A ingestão crônica de álcool pode causar fibrose na ausência de inflamação e/ou necrose concomitante. A fibrose pode ser centrolobular, pericelular ou periportal. Quando a fibrose alcança determinado grau, ocorre desorganização da arquitetura normal do fígado e substituição das células hepáticas por nódulos regenerativos. Com a cirrose alcoólica, os nódulos geralmente têm diâmetro < 3 mm; esse tipo de cirrose recebe a designação de micronodular. Com a cessação do uso de álcool, podem formar-se nódulos maiores, resultando em cirrose micro e macronodular mista.
Patogênese O álcool é a droga mais usada nos Estados Unidos, e mais de dois terços dos adultos ingerem álcool em alguma época do ano. Cerca de 30% participaram de uma “bebedeira” no transcorrer do último mês, e mais de 7% dos adultos consomem regularmente mais de 2 doses de álcool por dia. Infelizmente, mais de 14 milhões de adultos norte-americanos atendem aos critérios diagnósticos de abuso ou dependência de álcool. 
Nos Estados Unidos, hepatopatia crônica é a 10ª causa mais comum de morte entre os adultos, e a cirrose alcoólica é responsável por cerca de 40% das mortes por cirrose.
O etanol é absorvido principalmente pelo intestino delgado e, em menor grau, pelo estômago. A álcool-desidrogenase (ADH) gástrica inicia o metabolismo do álcool. Três sistemas enzimáticos são responsáveis pelo metabolismo do álcool no fígado, incluindo a ADH do citosol, o sistema microssomal de oxidação de etanol (MEOS, de microsomal ethanol oxidizing system) e a catalase dos peroxissomos. A maior parte da oxidação do etanol acontece via ADH para formar acetaldeído, que é uma molécula altamente reativa capaz de induzir múltiplos efeitos. Por fim, o acetaldeído é metabolizado em acetato pela aldeído-desidrogenase (ALDH). 
A ingestão de etanol acarreta maior acúmulo intracelular de triglicerídeos, porque aumenta a captação de ácidos graxos e reduz sua oxidação, assim como a secreção de lipoproteínas. A síntese, a glicosilação e a secreção de proteínas são prejudicadas. A lesão oxidativa às membranas dos hepatócitos ocorre em razão da formação de espécies reativas do oxigênio; o acetaldeído é uma molécula altamente reativa que se combina com proteínas para formar adutos de proteína-acetaldeído. Esses adutos podem interferir na atividade de enzimas específicas, incluindo a formação microtubular e a movimentação (trânsito) das proteínas hepáticas. Com o dano dos hepatócitos mediado pelo acetaldeído, algumas espécies reativas do oxigênio podem resultar na ativação das células de Kupffer. 
Consequentemente, são produzidas citocinas pró-fibrogênicas que desencadeiam e perpetuam a ativação das células estreladas, resultando na formação de quantidades excessivas de colágeno e matriz extracelular. O tecido conectivo acumula-se nas zonas periportais e pericentrais e, por fim, conecta as tríades portais com as veias centrais, formando nódulos regenerativos. Ocorre perda de hepatócitos e, com a produção e deposição cada vez maiores de colágeno aliada à destruição contínua de hepatócitos, o fígado contrai e diminui de tamanho. Em geral, esse processo leva anos a décadas para acontecer e requer estímulos deletérios repetidos.
Manifestações clínicas O diagnóstico da doença hepática alcoólica requer uma anamnese minuciosa acerca da duração e quantidade de álcool consumida. 
Os pacientes com doença hepática alcoólica podem apresentar-se com sintomas inespecíficos como dor abdominal difusa no quadrante superior direito, febre, náuseas e vômitos, diarreia, anorexia e mal-estar. Alternativamente, podem apresentar-se com complicações mais específicas da hepatopatia crônica, incluindo ascite, edema ou hemorragia gastrintestinal (GI) alta. Muitos casos são reconhecidos casualmente por ocasião da necrópsia ou de uma cirurgia eletiva. 
Outras manifestações clínicas incluem o desenvolvimento de icterícia ou encefalopatia. O início súbito de qualquer uma dessas complicações pode ser o primeiro evento que leva o paciente a procurar assistência médica. 
Outros pacientes podem ser diagnosticados no transcorrer de uma avaliação dos exames laboratoriais de rotina que se revelam anormais. Ao exame físico, o fígado e o baço podem estar aumentados de volume com borda hepática firme e nodular. Outros sinais frequentes são icterícia das escleras, eritema palmar, angiomas aracneiformes, aumento de volume das parótidas, baqueteamento digital, atrofia muscular ou acumulação de edema e ascite. 
Os homens podem ter redução dos pelos corporais e ginecomastia, assim como atrofia testicular, que pode ser consequência de anormalidades hormonais ou um efeito tóxico direto do álcool sobre os testículos. N
as mulheres com cirrose alcoólica em fase avançada, costumam ocorrer irregularidades menstruais e algumas delas podem ter amenorreia. Essas alterações comumente são revertidas com a cessação da ingestão de álcool.
FIGURA 337-1 Eritema palmar. Esta fotografia demonstra eritema palmar de um paciente com cirrose alcoólica. O eritema é periférico nas palmas das mãos com palidez central.
 
Angioma aracneiforme. Esta fotografia ilustra o angioma aracneiforme de um paciente com cirrose por hepatite C. Com a liberação da compressão central, a arteríola é preenchida com sangue a partir do centro em direção à periferia.
Os exames de laboratório podem ser completamente normais nos pacientes com cirrose alcoólica inicial compensada. Por outro lado, nos casos de hepatopatia avançada, geralmente há algumas anormalidades. Os pacientes podem estar anêmicos, seja em razão de perda sanguínea crônica por meio do trato GI, deficiências nutricionais ou hiperesplenismo relacionado com a hipertensão portal, ou como efeito supressivo direto do álcool na medula óssea. Uma forma singular de anemia hemolítica (com hemácias espiculadas e acantócitos) denominada síndrome de Zieve pode ocorrer nos pacientes com hepatite alcoólica grave. Com frequência, as contagens de plaquetas estão reduzidas no início da doença como um reflexo da hipertensão portal com hiperesplenismo. A bilirrubina sérica total pode estar normal ou elevada na doença avançada. Em muitos casos, há ligeira elevação da bilirrubina direta dos pacientes com bilirrubina total normal, porém essa anormalidade progride com o agravamento da doença. Os tempos de protrombina frequentemente estão prolongados e, em geral, não melhoram com a administração de vitamina K parenteral.
 Os níveis séricos de sódio costumam estar normais, a não ser quando os pacientes apresentam ascite e, nesses casos, podem estar reduzidos, essencialmente em função da ingestão de quantidades excessivas de água livre. A alanina-aminotransferase (ALT) e a aspartato-aminotransferase (AST) estão elevadas no soro, sobretudo em pacientes que continuam a beber, mas os níveis de AST são mais altos que os da ALT, geralmente a uma razão de 2:1.
CIRROSE DEVIDO À HEPATITE VIRAL B OU C CRÔNICA
Entre os pacientes expostos ao vírus da hepatite C (HCV), cerca de 80% desenvolvem hepatite C crônica e, destes, cerca de 20-30% evoluem para cirrose ao longo de 20 a 30 anos. Muitos dessespacientes relatam uso concomitante de álcool e a incidência real de cirrose devida apenas à hepatite C é desconhecida. Apesar disso, esse grupo representa um número significativo dos pacientes. Acredita-se que um percentual ainda mais alto desenvolva cirrose ao longo de períodos mais prolongados. 
Nos Estados Unidos, cerca de 5 a 6 milhões de pessoas foram expostas ao HCV e cerca de 4 a 5 milhões têm viremia crônica. Em âmbito mundial, cerca de 170 milhões de indivíduos têm hepatite C e algumas áreas do mundo (p. ex., Egito) têm até 15% da população infectada. 
O HCV é um vírus não citopático e, provavelmente, o dano hepático é mediado por mecanismos imunes. A progressão da doença hepática devida à hepatite C crônica caracteriza-se por fibrose portal com fibrose confluente e desenvolvimento de nódulos que, por fim, culminam em cirrose. Na cirrose devida à hepatite C crônica, o fígado é pequeno e contraído, com elementos característicos de cirrose micro e macronodular mista observados na biópsia do fígado. Além da fibrose aumentada observada na cirrose devida à hepatite C, observa-se infiltrado inflamatório nas áreas portais com hepatite de interface e, ocasionalmente, alguma lesão e inflamação hepatocelular lobular. Nos pacientes com o genótipo 3 do HCV, é frequente a ocorrência de esteatose.
Anormalidades semelhantes são observadas nos pacientes com cirrose devida à hepatite B crônica. Entre os pacientes expostos à hepatite B, cerca de 5% desenvolvem hepatite B crônica e cerca de 20% destes progridem para cirrose. As colorações especiais para o antígeno do core da hepatite B (HBc) e o antígeno de superfície da hepatite B (HBs) são positivas, e podem ser detectados hepatócitos com aspecto de “vidro fosco” indicativos da presença do HBsAg. Nos Estados Unidos, existem cerca de 2 milhões de portadores de hepatite B, enquanto em outras regiões do mundo, onde o vírus da hepatite B (HBV) é endêmico (i.e., Ásia, Sudeste Asiático, África Subsaariana), até 15% da população pode estar infectada, tendo contraído a infecção verticalmente no momento do nascimento. Assim sendo, admite-se que mais de 300 a 400 milhões de indivíduos tenham hepatite B em todo o mundo. Aproximadamente 25% desses indivíduos podem acabar desenvolvendo cirrose.
Manifestações clínicas e diagnóstico Os pacientes com cirrose decorrente das hepatites C e B podem apresentar-se com sintomas e sinais habituais de hepatopatia crônica. Fadiga, mal-estar, dor difusa no quadrante superior direito e anormalidades laboratoriais são manifestações frequentes à apresentação. Para estabelecer o diagnóstico, é necessária uma avaliação laboratorial abrangente que inclua testes quantitativos para RNA do HCV e análise do genótipo do HCV, ou testes sorológicos para hepatite B que incluam HBsAg, anti-HBs, antígeno e da hepatite B, anti-HBe e níveis quantitativos do DNA do HBV.
CIRROSE DEVIDO A HEPATITE AUTOIMUNE E DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
Outras causas de cirrose pós-hepatite são hepatite autoimune e cirrose devido à esteato-hepatite não alcoólica. Muitos pacientes com hepatite autoimune (HAI) apresentam-se com cirrose já estabelecida. Esses pacientes não melhoram com tratamento imunossupressor com glicocorticoides ou azatioprina, visto que a HAI já foi “extinta”. Nesses casos, a biópsia do fígado não mostra infiltrado inflamatório significativo, de modo que o diagnóstico deve basear-se em marcadores autoimunes como fator antinuclear (FAN) ou anticorpo antimúsculo liso (AML). Quando os pacientes com HAI têm cirrose e inflamação ativa acompanhada de enzimas hepáticas elevadas, o tratamento imunossupressor pode proporcionar benefício considerável.
Tem sido constatado com frequência cada vez maior que pacientes com esteato-hepatite não alcoólica progridem para cirrose. Com a epidemia de obesidade que continua nos países ocidentais, cada vez mais pacientes são diagnosticados com doença hepática gordurosa não alcoólica. Destes, uma subpopulação significativa apresenta esteato-hepatite não alcoólica e pode progredir para aumento da fibrose e cirrose. Nos últimos anos, tem sido reconhecido com frequência crescente que muitos pacientes considerados portadores de cirrose idiopática têm, na verdade, esteato-hepatite não alcoólica. À medida que a cirrose progride, esses indivíduos tornam-se catabólicos e, a seguir, perdem os sinais reveladores de esteatose observados à biópsia. O tratamento das complicações da cirrose por HAI ou por esteatose não alcoólica é semelhante ao recomendado para as outras formas de cirrose.
CIRROSE BILIAR
A cirrose biliar tem características patológicas que a diferem da cirrose alcoólica e da cirrose pós-hepatite, apesar de as manifestações de hepatopatia em estágio terminal serem as mesmas. A doença hepática colestática pode resultar de lesões necroinflamatórias, processos congênitos ou metabólicos ou compressão externa dos ductos biliares. Desse modo, duas categorias gerais refletem a localização anatômica da retenção anormal da bile: intra-hepática e extra-hepática. Essa distinção é importante por motivos terapêuticos óbvios. A obstrução extra-hepática pode melhorar com descompressão cirúrgica ou endoscópica do trato biliar, enquanto os processos colestáticos intra-hepáticos não são solucionados com esse tipo de intervenção e requerem uma abordagem diferente.
As principais causas das síndromes colestáticas crônicas são cirrose biliar primária (CBP), colangite autoimune (CAI), colangite esclerosante primária (CEP) e ductopenia idiopática dos adultos. Em geral, essas síndromes podem ser clinicamente diferenciadas umas das outras por testes para anticorpos, anormalidades evidenciadas à colangiografia e apresentação clínica. Entretanto, todas compartilham as características histopatológicas de colestase crônica, como estase de colato, deposição de cobre, transformação xantomatosa dos hepatócitos e a chamada fibrose biliar irregular. Além disso, pode haver inflamação portal crônica, atividade na interface e inflamação lobular crônica. A ductopenia resulta dessa doença progressiva e instala-se à medida que os pacientes desenvolvem cirrose.
COLANGITE BILIAR PRIMÁRIA
A CBP é diagnosticada em cerca de 100 a 200 indivíduos por milhão, com forte preponderância feminina e média de idade aproximada de 50 anos no momento do diagnóstico. A causa da CBP é desconhecida; a doença caracteriza-se por inflamação portal e necrose dos colangiócitos dos ductos biliares de dimensões pequenas e médias. As características colestáticas prevalecem e a cirrose biliar caracteriza-se por nível elevado de bilirrubina e insuficiência hepática progressiva. 
COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMÁRIA
À semelhança da CBP, a causa da CEP ainda é desconhecida. A CEP é uma síndrome colestática crônica que se caracteriza por inflamação e fibrose difusas que acometem toda a árvore biliar e causam colestase crônica. Por fim, esse processo patológico resulta em obstrução dos canais biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos, com consequente cirrose biliar, hipertensão portal e insuficiência hepática. A causa da CEP ainda é desconhecida, mas pesquisas extensivas sugeriram que diversos mecanismos relacionados com infecções bacterianas e virais, toxinas, predisposição genética e distúrbios imunes contribuem para a patogênese e progressão dessa síndrome.
CIRROSE CARDÍACA
Definição Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva direita de longa duração podem desenvolver lesão hepática crônica e cirrose cardíaca. Essa é uma causa cada vez mais incomum ou mesmo rara de hepatopatia crônica, graças aos avanços obtidos no tratamento dos pacientes com insuficiência cardíaca.
Etiologia e patologia No caso de insuficiência cardíaca direita de longa duração, há elevação da pressão venosa transmitida pela veia cava inferior e pelas veias hepáticas até os sinusoides do fígado, que ficam dilatados e ingurgitados com sangue. O fígado aumenta de volume e torna-se tumefeito e, com a congestão passiva prolongada e a isquemia relativa devida à circulação precária, os hepatócitos centrolobularespodem tornar-se necróticos, evoluindo para fibrose pericentral. Esse padrão fibrótico pode estender-se até a periferia do lóbulo, até que se desenvolva um padrão singular de fibrose que causa cirrose.
Manifestações clínicas Os pacientes demonstram sinais de insuficiência cardíaca congestiva e ao exame físico mostram fígado aumentado de volume com consistência firme. Os níveis de ALP estão caracteristicamente elevados e as aminotransferases podem estar normais ou ligeiramente aumentadas, com a AST geralmente mais alta que a ALT. É improvável que os pacientes desenvolvam hemorragia varicosa ou encefalopatia. Diagnóstico O diagnóstico geralmente é estabelecido em um paciente com cardiopatia evidente, que apresenta ALP elevada e fígado aumentado de volume. 
OUTROS TIPOS DE CIRROSE
Existem várias outras causas comuns de doença hepática crônica, que pode evoluir para cirrose. Isso inclui hepatopatias metabólicas hereditárias como hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1-antitripsina (α1AT) e fibrose cística. Em todos esses distúrbios, as manifestações da cirrose são semelhantes, com algumas pequenas variações em relação àquelas observadas em outros pacientes com outras causas de cirrose.
Hemocromatose é um distúrbio hereditário do metabolismo do ferro, que resulta no aumento progressivo da deposição de ferro hepático; com o passar do tempo, isso pode evoluir para fibrose portal que progride para cirrose, insuficiência hepática e câncer hepatocelular. Embora a frequência de hemocromatose seja relativamente alta, com suscetibilidade genética em 1 a cada 250 indivíduos, a frequência das manifestações terminais devidas a essa doença é relativamente baixa, considerando que < 5% dos pacientes genotipicamente suscetíveis desenvolvem hepatopatia grave em consequência da hemocromatose. O diagnóstico é estabelecido com base em estudos do ferro sérico, que demonstram saturação elevada de transferrina e níveis altos de ferritina, além de anormalidades identificadas pela análise das mutações do gene HFE. O tratamento é simples, com flebotomia terapêutica regular.
A doença de Wilson é um distúrbio hereditário da homeostasia do cobre, em que há incapacidade de excretar as quantidades excessivas de cobre, resultando na sua acumulação no fígado. Esse distúrbio é relativamente incomum, afetando 1 em 30 mil indivíduos. Nos casos típicos, a doença de Wilson afeta adolescentes e adultos jovens. O diagnóstico imediato, antes que as manifestações terminais tornem-se irreversíveis, pode resultar em melhora clínica significativa. O diagnóstico baseia-se na determinação dos níveis de ceruloplasmina, que são baixos; níveis urinários de cobre durante um período de 24 horas, que são elevados; sinais típicos ao exame físico, incluindo os anéis corneanos de Kayser-Fleischer; e anormalidades típicas na biópsia hepática. O tratamento consiste em medicamentos quelantes do cobre.
A deficiência de α1AT origina-se de um distúrbio hereditário que acarreta dobradura anormal da proteína α1AT, resultando em falha da secreção dessa proteína pelo fígado. Ainda não está claro de que maneira a proteína retida resulta em doença hepática. Os pacientes com deficiência de α1AT com risco mais alto de desenvolver hepatopatia crônica têm o fenótipo ZZ, porém apenas cerca de 10 a 20% desses indivíduos desenvolvem doença hepática crônica. O diagnóstico é estabelecido com base na determinação dos níveis de α1AT e no fenótipo. Na biópsia de fígado, há glóbulos típicos resistentes à diastase e positivos para ácido periódico de Schiff (PAS, de periodic acid-Schiff). O único tratamento eficaz é transplante de fígado, que resulta na cura do paciente.
Fibrose cística é um distúrbio hereditário incomum que afeta indivíduos brancos originários do Norte da Europa. Pode ocorrer cirrose do tipo biliar e alguns pacientes melhoram com o uso crônico de AUDC.
FISIOPATOLOGIA
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS
A instalação da fibrose e da regeneração nodular no fígado acaba por determinar o aparecimento da hipertensão portal, definida pelo aumento dos níveis pressóricos no sistema venoso portal acima de 5 mmHg da pressão da veia cava inferior.
 Com a instalação desse distúrbio hemodinâmico, forma-se extensa rede de circulação colateral, na tentativa de aumentar o retorno venoso para a circulação cardiopulmonar e aliviar o sistema portal, formando-se, assim, desvios da circulação portal para a sistêmica, representados, sobretudo, pelas varizes esofagogás- tricas. Apesar dessa desestruturação, o fluxo hepático deve ser mantido, como tentativa de garantir o funcionamento hepático, o que se traduz pelo aumento do débito cardíaco com redução na resistência arteriolar esplâncnica (aumento do fluxo sanguíneo para os órgãos abdominais) e acentuação da resis- tência oferecida pelos vasos colaterais. São pacientes que evo- luem ainda com anastomoses arteriovenosas intrapulmonares e portopulmonares (sistema ázigo–pulmonares, ao nível do hilo monar), levando à diminuição da pO2 no sangue arterial e da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.
Por outro lado, a circulação renal, dependendo do estágio clínico, pode estar alterada, ocorrendo diminuição do fluxo sanguíneo para o córtex renal em consequência da vasoconstrição das arteríolas aferentes, com consequente desvio de sangue para a medular. Tais modificações resultam em importante di- minuição da filtração glomerular, maior reabsorção tubular de sódio e água e retenção azotada culminando com a síndrome hepatorrenal, um indicativo de mau prognóstico.
Distúrbios hematológicos são frequentes na cirrose hepática, tais como: 1. anemia, multifatorial causada por hemólise, deficiência na síntese de ácido fólico e absorção do ferro, ob- servada sobretudo nos desnutridos; 2. leucopenia e plaquetope- nia geradas a partir do hiperesplenismo; 3. redução na síntese dos fatores que compõem o complexo protrombínico (II, VI, IX, X), representada por baixa na atividade e alargamento no tempo de protrombina. Em geral, esses cursam também com baixos valores séricos de fator V, associadamente responsáveis pelo aparecimento de sangramentos espontâneos, equimoses e hematomas presentes ao menor trauma.
Por sua vez, o fígado normal produz cerca de 10 g de albumina/dia, nível que se reduz para 4 g/dia nos cirróticos. Essa hipoalbuminemia altera a pressão coloidosmótica plasmática, a qual, associada à hipertensão portal e à presença de substâncias vasoconstritoras, leva à menor excreção renal de sódio e água, com formação de ascite. Nessa situação, encontra-se compro- metido o transporte plasmático de diversas substâncias de baixo peso molecular, dependentes da atuação dessa proteína.
As alterações nos aminoácidos plasmáticos, na cirrose hepática, dependem do grau de comprometimento celular e da extensão das anastomoses portocavas. 
Geralmente, as concentrações plasmáticas de citrulina, metionina, tirosina, fenilalanina estão aumentadas, e as de leucina, isoleucina e valina, diminuí- das. A redução dos níveis séricos desses últimos aminoácidos de cadeia ramificada, os quais são degradados na musculatura, deve-se a uma baixa da insulina – hormônio que acelera a cap- tação desses aminoácidos pela musculatura e fígado. Também a queda da capacidade de síntese hepática leva à incapacidade de conversão de amônia em ureia, ocasionada pela diminuição da atividade da carbamoil-fosfato-sintetase e da argininossuccina- to-sintetase, com consequente menor clareamento da amônia e geração de hiperamoniemia.
A alta incidência de infecções bacterianas em cirróticos pode ser explicada pela existência de importantes alterações nos me- canismos de defesa contra as bactérias, dependentes da depres- são funcional do sistema reticuloendotelial e dos granulócitos, baixos níveis de complemento e deterioração da imunidade celular. 
São pacientes que exibem diminuição de alguns constituintes do plasma que estão envolvidos