Fármacos envolvidos na homeostasia

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Medicina - 5º Semestre - Ana Paula Cuchera
2 de mar. de 2023
Tópicos a serem abordados
● Antiplaquetários
● Anticoagulantes parenterais e orais
● Trombolíticos
Sangue
- Os componentes do sistema hemostático incluem as plaquetas, os vasos, as proteínas da
coagulação do sangue (produzidas no fígado), os anticoagulantes naturais e o sistema de fibrinólise →
tudo isso para ter dinâmica sanguínea, para manter o sangue fluindo adequadamente.
- Pode ocorrer erros e ter mais ação pró-coagulante ou anticoagulante
Processo de agregação plaquetária
- Lesão sanguínea → começa a expressar fatores como:
● Colágeno
● Fator de von Willebrand (vWF)
- Processo:
PARTE 1
● A plaqueta tem receptor GPIa/GPIIa que se ligam ao colágeno e GPIb ao fator de von
Willebrand (vWF)
○ Quando ligados eles se ativam e causam adesão das plaqueta ao subendotélio de um
vaso sanguíneo lesado (fica preso)
● Depois de ativados, ambos conseguem ativam a GPIIb/GPIIIa
● O receptor GPIIb/GPIIIa faz a ligação com o fibrinogênio, com isso ele consegue fazer a
agregação das plaquetas
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PARTE 2
● Outro método para conseguir essa agregação é através do PAR1/PAR4 que são receptores
ativados por protease e respondem também a trombina (IIa)
● Esse método vai ativar o receptor GPIIb/GPIIIa que faz a ligação com o fibrinogênio, com isso
ele consegue fazer a agregação das plaquetas
PARTE 3
● O P2Y1 e P2Y2 receptores são ativados por ADP
● Quando esses são ativados, eles ativam o GPIIb/GPIIIA que faz a ligação com o fibrinogênio,
com isso ele consegue fazer a agregação das plaquetas
● Ele também, ativam a COX-1 (ciclooxigenase 1) promovendo a agregação e secreção
plaquetárias
○ O tromboxano A2 (TxA2) é o principal produto da COX-1 envolvido na agregação
plaquetária
RESUMO:
● Ou seja, para agregar duas células é preciso:
○ Ativar o GPIIb/GPIIIa tanto da célula que detectou o colágeno ou o vWF quanto da célula
vizinha
○ Ambas vão estar presas por um fibrinogênio
INIBIÇÃO:
● A prostaglandina I2 (PGI2) inibe a ativação das plaquetas
● Elas são produzidas pelas célula endotelial
- Importante:
● ADP → transformado em AMP cíclico pela enzima adenilato ciclase
● O AMPc ativa a proteína quinase A (PKA)
● Quando a PKA é ativada dentro da plaqueta ela inibe a agregação plaquetária
ATP (adenililciclase) → AMPc → PKA ou AMP
- Fatores de coagulação:
● A figura mostra as interações entre as proteínas das vias de coagulação "extrínseca" (fator
tecidual e fator VII) e "'intrínseca" (fatores IX e VIII) e "comum” (fatores X, V e II) que são
importantes in vivo
● Os retângulos contém os zimogênios do fator de coagulação indicados por algarismos
romanos
● As formas ovais representam as proteases ativas.
● FT representa um fator tecidual.
○ Os fatores de coagulação ativados são seguidos pela letra "a".
○ II = protrombina e IIa = trombina
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- Fibrinólise:
● As células endoteliais secretam o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) nos locais de
lesão.
● O t-PA liga-se à fibrina e converte o plasminogênio em plasmina
● A plasmina é responsável pela digestão da fibrina.
○ Os inibidores do ativador do plasminogênio 1 e 2 (IAP-1 e IAP-2) inativam o t-PA
○ A α2- antiplasmina (α2-AP) inativa a plasmina.
● Com essas ações, eles consegue desfazer o coágulo formado = antiplaquetários
Homeostasia
- Adesão e ativação plaquetária
- Formação de Fibrina
- Em um indivíduo normal, a coagulação é iniciada dentro de 20 segundos após a lesão ocorrer no
vaso sanguíneo.
● Hemostasia primária → As plaquetas formam imediatamente um tampão plaquetário no local
da lesão (estanca o sangue)
● Hemostasia secundária → acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de
coagulação respondem (em uma complexa cascata de reações) para formar fios de fibrina, que
fortalecem o tampão plaquetário.
○ As plaquetas ativadas então liberam o conteúdo de seus grânulos, que contêm uma
grande variedade de substâncias que estimulam uma ativação ainda maior de outras
plaquetas e melhoram o processo hemostático.
○ Evita o ressangramento
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- Zimogênio → proteína que está na forma inativa e precisar ser ativada
- Coágulo → rede de fibrinas
● O fibrinogênio é transformado em fibrina
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- Vias de coagulação:
● A coagulação sanguínea ocorre através de duas vias, intrínseca e extrínseca;
● Ambas vias tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de
fibrina;
● Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra a indica
que eles estão em sua forma ativada.
○ Intrínseca → sistema de contato: contato do sangue com superfícies de carga negativa
(colágeno)
○ Extrínseca → sistema de lesão endotelial: contato do sangue com o fator tecidual,
liberado das células subendoteliais após lesão
Trombos
- São considerados três tipos de trombo:
● Trombo hemostático (fisiológico – hemorragia);
● Trombo venoso;
● Trombo arterial (patológicos).
- As proteínas deste processo são produzidas no fígado humano e são encontradas em todo o
sangue.
- O trombo em seres humanos ocorre devido a vários fatores como:
● Operações
● Válvula cardíaca artificial
● Mudanças no(s) vaso(s) sanguíneos
● Deficiência de coagulação do sangue por nascença
● Outras doenças
Tromboembolismo venoso
- Epidemiologia:
● 2 milhões a cada ano
● doença silenciosa → mais incidente após 50 anos
● Infarto do miocárdio, derrame cerebral
- Fatores risco: cirurgias (ortopédicas) , alterações na coagulação, doenças auto-imunes, doenças
cardiocirculatórias, tumores, imobilidade , fármacos (estrógenos), etc
- Tríade de Virchow: estase sanguínea (volta venosa do sangue – varizes), lesão do endotélio,
hipercoagulabilidade
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- Consequências do trombo formado:
● Assintomático
● Lise espontânea
● Obstrução da circulação
● Migrar para outros locais (pulmões)
● Combinações destas consequências
Agregação plaquetária
- As plaquetas se aderem ao tecido lesado e são ativadas, mudando de forma expondo os receptores
de glicoproteína além de sintetizar a TXA2, que ativa outras plaquetas
- A agregação gera ligações de fibrinogênio a receptores GP em plaquetas adjacentes;
- Essas plaquetas agregadas constituem um foco para a formação de fibrina.
● Depois de serem ativadas, as plaquetas sofrem alterações morfológicas significativas (estrela)
e produzem pseudópodos alongados.
● Também se tornam extremamente adesivas.
● A resposta funcional das plaquetas ativadas envolve quatro processos distintos:
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○ Adesão (deposição de plaquetas na matriz subendotelial);
○ Agregação (coesão plaquetária);
○ Secreção (liberação de proteínas dos grânulos plaquetários);
○ Atividade pró-coagulante (intensificação da geração de trombina).
● Imagem: ADP = difosfato de adenosina; GP = glicoproteína; PDGF = fator de crescimento
derivado de plaqueta; TSP = trombospondina; vWF = fator de Von Willebrand.
● Cascata da coagulação: locais de ação dos fármacos anticoagulantes.
● Os anticoagulantes orais interferem na γ-carboxilação pós-translacional dos fatores II, VII, IX e
X (mostrados nos quadros azuis)
● As heparinas ativam a antitrombina III.
● Imagem: AT III, antitrombina III; HBPM, heparinas de baixo peso molecular; FL, fosfolipídio
carregado negativamente fornecido pelas plaquetas ativadas
- Heparina potencializa a antitrombina → se liga na antitrombina, muda a configuração desta e deixa
ela mais potente.
1- Fármacos antiplaquetários
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- Os antiplaquetários agem:
● Bloqueando a COX-1 → para diminuir tromboxano
● Bloqueio do receptor de ADP → P2Y1 e P2Y12
● Bloqueando a GPIIb/IIIa (glicoproteína 2b e 3a)
● Inibidores da fosfodiesterase
○ Que transforma o AMPc em AMP → essa está dentro da plaqueta
○ Assim deixa menos AMPc disponível para ativar proteína quinase (PKA) → responsável
por diminuir a agregação plaquetária
○ Sua inibição gera o aumento da disponibilidade de AMPc para ativar PKA e
consequentemente diminui mais ainda agregação plaquetária
1- A- ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (Aspirina)
● É um AINEs
● AAS = ácido acetilsalicílico
● Não age na coagulação e sim na agregação
●Interferem na síntese dos eicosanóides, bloqueando a produção de tromboxano A2
(agregador plaquetário e vasoconstritor) ao inativar a COX 1 (enzima cicloxigenase 1).
○ Tem como alvos cox 1 e 2 (não seletivo), nesse caso ele bloqueia a cox 1 da plaqueta
● Nas plaquetas, o principal produto da cicloxigenase é o TxA2, um indutor lábil da agregação
plaquetária e um potente vasoconstritor.
● O ácido acetilsalicílico bloqueia a produção de TxA2 por meio da acetilação de um resíduo de
serina, próximo ao local ativo da cicloxigenase-1 plaquetária (COX-1).
● Como as plaquetas não sintetizam novas proteínas, a ação do ácido acetilsalicílico sobre a
COX-1 plaquetária é permanente, persistindo durante toda a vida da plaqueta (7-10 dias).
○ Assim, o uso de doses repetidas de ácido acetilsalicílico provoca um efeito cumulativo
sobre a função plaquetária
- Mecanismo de ação: provoca inativação completa da COX-1 na dose de 160 mg/dia;
● inibidor enzimático irreversível da COX 1
● Antiinflamatório não esteroidal → alvo COX 1 e 2
● Ele também vai interferir na COX 1 da plaqueta
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AA (ácido araquidônico) → EICOSANÓIDES → PGE2 E PGI2 → TXA2 (tromboxano)
- O AA é transformado pela COX em eicosanóides, com o uso do AAS, isso não acontece e não tem
tromboxano
- Efeitos colaterais:
● Ulcerações no TGI
● Sangramentos
● Trombocitopenia
● Hemorragias
- Observações:
● Tomar após refeições → evitar estresse estomacal
● Não em Diabetes Mellitus, úlceras, gastrites e anemias
● Diminui T4, altera glicemia, altera ácido úrico, diminui potássio
- Altera a glicemia → cuidado com diabetes (quando mexe com a estrutura, mexe com o metabolismo
do diabetes também)
Caso de IAM:
- Deve-se recomendar que em Caso de IAM o paciente mastigue o AAS?
● Estudos clínicos demonstraram a eficácia do ácido acetilsalicílico em vários contextos clínicos.
Para indicações agudas (AVE trombótico em progressão - o chamado AVE em evolução - e
IAM), o tratamento é iniciado com uma dose única de aproximadamente 300 mg para atingir
uma inibição substancial rápida (> 95%) da síntese de TX das plaquetas, seguida por doses
diárias regulares de 75 mg
- Fosfodiesterase (PDE) → transforma AMPc em AMP
● Bloqueando a PDE, a reação desvia para excesso de AMPc
● O AMPc vira PKA
● O PKA inibe a agregação plaquetária
2- B- DIPIRIDAMOL (AGGRENOX, PERSANTINE)
- Mecanismo de ação:
● Inibe a enzima fosfodiesterase e bloqueia a captação de ADP, dificultando a adesão e
agregação das plaquetas.
● Inibidores da fosfodiesterase → que transforma o AMPc em AMP (está dentro da plaqueta)
○ Assim deixa menos AMPc disponível para ativar proteína quinase a PKA (responsável por
diminuir a agregação plaquetária)
○ Sua inibição gera o aumento da disponibilidade de AMPc para ativar PKA e
consequentemente diminui mais ainda agregação plaquetária
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- Usos:
● Administração oral associado a aspirina reduz isquemia
OBS! Efeitos colaterais de todos os antiplaquetários são os mesmos: Sangramento, hemorragia
- Farmacocinética:
● Sua eliminação é feita através da via biliar e apresenta tempo de meia-vida de 10 horas,
administrado duas vezes ao dia.
OBS! O dipiridamol é um vasodilatador que, em combinação com a varfarina, inibe a embolização a
partir de próteses de válvulas cardíacas (não tão potente quanto os da aula passada)
- Pode usar com aspirina → um inibe a COX e outro que aumenta a quantidade de AMPc e
consequentemente PKA
- Receptor de fibrinogênio → não permite a ligação entre as plaquetas pelo fibrinogênio
● GPIIb e GPIIIa
3- C- TIROFIBANA (AGRASTAT)
- Mecanismo de ação:
● Inibidor da glicoproteína IIb/IIIa (GP2B e GP3A) →inibe a agregação plaquetária
● Ocupa o sítio de ligação do fibrinogênio e com isso as plaquetas não se ligam uma na outra
através do fibrinogênio → inibe a agregação plaquetária (de forma específica)
● Ele bloqueia o receptor → reversível
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- Usos:
● Administração intravenosa seguida de infusão por 24 hrs no tratamento da síndrome
coronariana aguda e na angioplastia
4- C- ABCIXIMAB
- Mecanismo de ação:
● Inibidor da glicoproteína IIb/IIIa (GP2B e GP3A) → inibe a agregação plaquetária
● Ocupa o sítio de ligação do fibrinogênio e com isso as plaquetas não se ligam uma na outra
através do fibrinogênio
● É um anticorpo monoclonal quimérico → parte de rato (murino) e parte de humano
● Inibidor não competitivo
● É irreversível (pode durar 1 semana) - tempo de criar uma nova
OBS! O abciximab livre na circulação é eliminado em poucos minutos, enquanto o ligado à plaqueta
dura até 1 semana, dependendo do turnover da plaqueta.
5- C- EPTIFIBATIDA
- Mecanismo de ação:
● Inibidor da glicoproteína IIb/IIIa (GP2B e GP3A) → inibe a agregação plaquetária
● Ocupa o sítio de ligação do fibrinogênio e com isso as plaquetas não se ligam uma na outra
através do fibrinogênio
● Peptídeo cíclico inibidor do local de ligação do fibrinogênio no αIIbβ3.
- Usos:
● É administrado pela via intravenosa e bloqueia a agregação plaquetária
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OBS! Clopidogrel → similar ao Ticagrelor
6- C- TICAGRELOR
- Mecanismo de ação:
● O ticagrelor é um inibidor reversível do P2Y12 ativo pela via oral.
○ Normalmente o (P2Y1 e 12) quando ativado pelo ADP → bloqueia adenilil ciclase e diminui
o AMPc e assim tem o processo de agregação plaquetária
○ Eles também são responsáveis pela alteração do formato das plaquetas e sua agregação
○ Bloqueio do receptor → aumento de AMPc e PKA → inibe a agregação plaquetária
○ Em comparação com o clopidogrel:
■ Início e término de ação mais rápidos
■ Produz inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida pelo
ADP
● O ticagrelor é o primeiro fármaco antiplaquetário a demonstrar uma redução na morte
cardiovascular comparado ao clopidogrel em pacientes com síndromes coronarianas
agudas.
○ Ticagrelor → menos morte de pacientes com síndrome coronariana aguda
● Aprovado pelo FDA (food and drugs administration) para a prevenção de eventos trombóticos.
D- TIENOPERIDINAS: TICLOPIDINA (TICLID®), CLOPIDOGREL (PLAVIX®) E DERIVADOS
- Mecanismo de ação:
● Pró-fármacos, bloqueadores irreversíveis do receptor da adenosina difosfato (ADP),
responsável pela alteração do formato das plaquetas e sua agregação.
● Potencializa efeitos associados a aspirina
- Indicações:
● Prevenção de eventos cerebrovasculares recorrentes
● Anginas
OBS! Diferenciam: dose, via de ADM, meia vida e eliminação
- Efeitos adversos:
● Náusea
● Vômito
● Diarréia
● Trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas)
● Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos) → 1%
● Hemorragia
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7- D- TICLOPIDINA
- Mecanismo de ação:
● Pró-fármaco tienopiridínico que inibe o receptor P2Y12.
● A inibição máxima da agregação plaquetária só é observada em 8 a 11 dias após o início da
terapia.
● O receptor P2Y1 plaquetário ativado pelo ADP é acoplado à via Gq-PLC-IP3-Ca2+ e induz uma
alteração na morfologia das plaquetas e agregação plaquetária.
● O receptor P2Y12 está acoplado à Gi e, quando ativado pelo ADP, inibe a adenilato-ciclase,
resultando em níveis mais baixos de AMP cíclico e, portanto, em menor inibição da ativação
plaquetária dependente do AMP cíclico.
● Ambos os receptores devem ser estimulados para resultar em ativação plaquetária
- Administração:
● A dose comum é 250 mg, 2 vezes/dia
● As “doses de ataque” de 500 mg são administradas em alguns casos para obter um início mais
rápido de ação.
OBS! A inibição da agregação plaquetária persiste por alguns dias após a interrupção do fármaco.
8- D- CLOPIDOGREL
- Mecanismo de ação:
● Inibidor irreversível dos receptores plaquetários P2Y12
● Mais potente e tem um perfil de toxicidade ligeiramente mais favorável do que a ticlopidina
● Raros casos de trombocitopenia e leucopenia
● Somente 15% é transformado na forma ativa (é eficiente)
● Se tiver problema no fígado, vai ter problema na transformação
9- D- PRASUGREL
- Mecanismo de ação:
● Pró-fármaco → para passar para a forma ativa tem que passar pela metabolização no fígado
Início de ação mais rápido que o da ticlopidina ou do clopidogrel● Inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida pelo ADP
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- Importante:
● Isoformas do citocromo 2C19
● Em 2010 foi alertado o fato de que 2 a 14% da população norte-americana não apresenta
citocromo 2C19.
● Testes para genotipagem do 2C19 estão disponíveis comercialmente, e estudos
farmacoeconômicos indicam que são custo-efetivos para o uso do clopidogrel
● Se tem problema com a 2C19 → não tem resposta (2C19) do para o problema
● Se não funciona → ver se o problema é no fármaco ou se a pessoa que não tem o 2C19
● Tem que ter uma atenção especial em relação à interação de fármacos com o citocromo 2C19:
○ Por ser um pró-fármaco precisa ser biotransformado na sua forma ativa, e em associação
com outros fármacos como os inibidores da bomba de prótons, pode ter uma redução
na eficácia do medicamento, pois essa classe inibe a enzima que faz essa transformação
→ maior quantidade em sua forma inativa
○ A associação de clopidogrel e inibidores de bomba de próton (omeprazol, lansoprazol,
... Inibidores de 2C19) em pacientes infartados causou aumento de 93% do risco de nova
internação por infarto ou de colocação de stent em comparação ao grupo utilizando
apenas clopidogrel.
10- E- ATOPAXAR E VORAPAXAR
- Mecanismo de ação:
● Não cai na prova
● Inibidores do receptor de trombina (PAR 1/PAR 4)
● Ainda não são comercializados → logo vai sair, pois só estão ajudando a dose
● Meia vida do Vorapaxar é 300 horas (muita coisa)
2- Fármacos anticoagulantes
- Assim como os antiagregantes plaquetários, os anticoagulantes são extremamente importantes
para o tratamento de indivíduos propensos a desenvolver trombos sanguíneos.
- A heparina é comumente extraída da mucosa intestinal suína, que é rica em mastócitos, e essas
preparações podem conter pequenas quantidades de outros glicosaminoglicanos.
11- HEPARINA
- Mecanismo de ação:
● Como são moléculas grandes devem ser administradas por via parenteral porque não
atravessariam as membranas celulares da mucosa intestinal;
● Polímero natural presente nos mastócitos participa na armazenagem de histamina nos
grânulos secretórios;
● A heparina, ou fragmentos dela, aumentam em muito (1000x) atividade intrínseca da
antitrombina III
○ Potencializa a ação da antitrombina 3, que inativa fatores como o fator 2A da fibrina, que
transforma fibrinogênio em fibrina
○ Esta inibe vários fatores da coagulação (II, IX e X) e mais significativamente a trombina,
que forma o trombo de fibrina
○ Essa potencialização gera a diminuição da cascata de coagulação
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12- HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR (LMWH)
- Mecanismo de ação:
● Derivada da heparina → isolada da heparina padrão
● Peso molecular varia de 1.000 – 10.000 Da (~ 15 unidades de monossacarideo);
● Formam complexos com a Antitrombina e inativam o Fator Xa (10a);
● Exemplos: Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Ardeparina.
- Indicação terapêutica das duas: HEPARINA E LMWH
● Na trombose venosa
● Na profilaxia da trombose venosa (s.c.)
● Coagulação intravascular disseminada
● Coágulos na gravidez
OBS! Monitorar aPTT (atividade parcial do tempo de tromboplastina)
- Efeitos adversos:
● Sangramento em menos de 3% dos pacientes tratados, revertido com infusão intravenosa de
sulfato de protamina
○ Sulfato de protamina → dá para reverter o sangramento, serve como antídoto.
○ Só que essa protamina também pode ativar cascata de coagulação, então só usa
quando sabe que usou heparina e ta com problema de coagulação
○ Deve-se monitorar a quantidade de plaquetas
● Diminuição plaquetária após 5-10 dias de tratamento; alterações hepáticas, osteoporose, baixa
síntese de aldosterona
- Trombocitopenia induzida por heparina:
● Contagem plaquetária menor que 150.000/mL ou redução de 50% em relação ao valor antes do
tratamento
● Ocorre em aproximadamente 0,5% dos pacientes entre 5 a 10 dias após o início da terapia com
heparina.
● Embora a incidência de trombocitopenia seja menor, também ocorre trombocitopenia com
HBPMs e fondaparinux, e a contagem de plaquetas deve ser monitorada.
● Em cerca da metade dos pacientes tratados com heparina e afetados são observadas
complicações trombóticas que podem ser potencialmente fatais ou levar à amputação,
podendo preceder o início da trombocitopenia.
○ Isso ocorre principalmente com a heparina não fracionada
● As mulheres apresentam uma probabilidade duas vezes maior do que os homens de
desenvolver esta condição
○ Mulher → por características hormonais e fisiológica
- Farmacocinética:
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OBS! Heparina não sai pelo rim pelo tamanho da molécula
- Heparina e HBPM → são de origem animal (homem e suíno
- Fondaparinux → feita em laboratório
A. A heparina se liga à antitrombina por meio da sua
sequência de pentassacarídeos. Isso leva à mudança
conformacional na alça do centro reativo da
antitrombina que acelera sua interação com o fator Xa.
Para potencializar a inibição da trombina, a heparina
deve ligar-se simultaneamente à antitrombina e à
trombina. Apenas as cadeias de heparinas compostas
por, pelo menos, 18 unidades de sacarídeos (peso
molecular ~ 5.400 Da) são longas o suficiente para
realizar a função de ponte. Com um peso molecular
médio de 15.000 Da, praticamente todas as cadeias de
heparina são longas o suficiente para esta função.
B. HBPM tem capacidade maior para potencializar a
inibição do fator Xa do que a trombina, porque pelo
menos metade das cadeias de HBPM (peso molecular
médio de 4.500-5.000 Da) é curta demais para unir a
antitrombina à trombina.
C. O pentassacarídeo (fondaparinux) acelera apenas a
inibição do fator Xa pela antitrombina, ele é curto
demais para ligar a antitrombina à trombina
- Heparina se liga na antitrombina → promove uma mudança conformacional na antitrombina
(melhora a configuração no local de encaixe) - ativar a antitrombina
- Fator Xa e sobre a trombina ligado na antitrombina não dá sequência ao a casacata de coagulação →
diminui coagulos
- A ação da de baixo peso molecular é menor sobre a trombina pois ela não consegue se envolver, ela
é muito mais eficaz para o fator Xa (mais específico)
- A estrutura pentassacarídica de ligação da heparina à antitrombina.
- Os grupos de sulfato necessários para a ligação à antitrombina estão indicados em vermelho.
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- Importante:
● Heparina não fracionada se liga na antitrombina e assim promove uma mudança
conformacional na antitrombina, por isso diz que ela potencializa a antitrombina, essa
mudança no local de encaixe a antitrombina pode se ligar com fator Xa, que a partir daí não dá
mais sequência na cascata de coagulação → diminuição da coagulação sanguínea
● Essa mudança aconteceria de qualquer jeito, só vai ser acelerada → fator 10a ou trombina
inativados
- Heparina não fracionada → inativa o fator Xa e a trombina
- HBPM (heparina de baixo peso molecular) → inativa mais fator Xa que a trombina
- Fondaparinux → inativa apenas o fator Xa
- Heparina, HBPMs e fondaparinux agem como um catalisador.
● Após se unirem à antitrombina e promoverem a formação de complexos covalentes entre
antitrombina e proteases alvo, eles se dissociam do complexo e então catalisam outras
moléculas antitrombinas
- Fenômeno que pode limpar a atividade da heparina próxima dos trombos ricos em plaquetas:
● O fator plaquetário 4, uma proteína catiônica liberadas dos grânulos alfa (durante a ativação
plaquetária), se liga à heparina e impede que esta interaja com a antitrombina
○ Ou seja, o fator plaquetário 4 → tem muita quantidade perto dos trombos e a ação da
heparina fisiológica cai (perde função)
● Esse fenômeno pode limitar a atividade da heparina próxima dos trombos ricos em plaquetas.
● Como HBPM e fondaparinux possuem menor afinidade pelo fator plaquetário 4, eles podem
reter sua atividade nos arredores desses trombos em um grau maior que a heparina.
○ Ou seja, HBPM e Fondaparinux sofrem menos influência do fator 4 então consegue agir
- A heparina em altas doses:
● Pode interferir na agregação plaquetária e, portanto, prolongar o tempo de sangramento.
● A heparina “depura” o plasma lipêmicoin vivo ao induzir a liberação da lipoproteína lipase na
circulação.
○ Hidrólise dos triglicerídeos a glicerol e ácidos graxos livres.
■ Depura o plasma lipêmico → ativa a lipase lipoproteica (degradar lipídio →
triacilglicerol)
○ Pode ocorrer depuração do plasma lipêmico, em concentrações de heparina abaixo das
necessárias, para produzir um efeito anticoagulante.
■ Dosagem menor da que se fosse atuar como anticoagulante
- A heparina, a HBPM e o fondaparinux não parecem aumentar a mortalidade fetal ou a
prematuridade:
● Qualquer uma dessas 3 heparinas não atravessam a placenta, por isso podem ser utilizados
durante a gestação
● Também não estão associadas a malformações fetais
● Se possível, o fármaco deve ser interrompido 24 horas antes do parto, a fim de minimizar o
risco de sangramento pós-parto.
○ Antes do parto → parar o tratamento para minimizar o risco de sangramento pós-parto
- AS PREPARAÇÕES DE HBPM:
● Enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina e reviparina (as três últimas não
estão disponíveis nos EUA no momento).
● Diferem de modo considerável; não se pode pressupor que duas preparações com atividade
antifator Xa semelhante irão produzir efeitos antitrombóticos equivalentes.
● HBPMs produzem uma resposta anticoagulante relativamente previsível, o monitoramento
não é realizado na rotina.
● Pacientes com comprometimento renal podem precisar de monitoramento
○ Precisa de cuidado com o rim pois eles são eliminados via renal → se não tiver eliminação
pode ter aumento plasmático da concentração do fármaco
○ De acordo com o tipo de medicamento tem uma eficácia diferente
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13- FONDAPARINUX
- Administração:
● Por injeção subcutânea, atinge níveis plasmáticos máximos em 2 horas e é excretado na urina
(meia-vida de ~ 17 h)
● Não deve ser administrado em pacientes com insuficiência renal
● Pode ser administrado em dose fixa, 1 vez/dia, sem monitoramento da coagulação.
● Parece ter menos tendência que a heparina ou a HBPM para desencadear a síndrome de
trombocitopenia induzida por heparina.
● Aprovado para tromboprofilaxia em pacientes submetidos à cirurgia de quadril, de joelho, de
fratura de quadril e para a terapia inicial em pacientes com embolia pulmonar ou TVP.
OBS! Em caso de hemorragia fatal, pode ser reverter o efeito da heparina por infusão intravenosa de
sulfato de protamina
● Este deve ser administrado em quantidade mínima para neutralização ○
○ Cerca de 1 mg para cada 100 unidades de heparina
● A protamina só se liga em moléculas longas de heparina
● Reverte apenas atividade anticoagulante das HBPMs e não tem efeito sobre a atividade do
fondaparinux
14- IDRAPARINUX
● Não cai na prova
● Uma versão hipermetilada do fondaparinux tem meia-vida de 80 horas e é administrada pela
via subcutânea semanalmente.
● Para superar a falta de um antídoto, um núcleo de biotina foi adicionado ao idraparinux para
gerar idrabiotaparinux, que pode ser neutralizado com avidina intravenosa.
● Os estudos clínicos de fase III, em andamento, comparam o idrabiotaparinux com a varfarina
para o tratamento de embolia pulmonar ou para prevenção do acidente vascular encefálico em
pacientes com fibrilação atrial.
● O idraparinux, o idrabiotaparinux e a avidina não estão disponíveis para uso clínico de
rotina.
- Biotina → vitamina B7
- Avidina → glicoproteína produzida por aves (comer clara de ovo cru)
● Se houver hemorragia potencialmente fatal, o efeito da heparina pode ser rapidamente
revertido pela infusão intravenosa de sulfato de protamina*
● Deve-se administrar a quantidade mínima de protamina necessária para neutralizar a heparina
presente no plasma.
● Cerca de 1 mg de protamina para cada 100 unidades de heparina existentes no paciente; a
protamina (até uma dose máxima de 50 mg) é administrada por via intravenosa, em
velocidade lenta (durante 10 min).
● A protamina se liga apenas a moléculas longas de heparina.
● Ela reverte apenas parte da atividade anticoagulante das HBPMs e não tem efeito sobre a
atividade do fondaparinux.
15- LEPIRUDINA
- Mecanismo de ação:
● Inibidor direto da trombina (presente nas glândulas salivares da sanguessuga medicinal) →
tem uma ação anticoagulante
● Polipeptídeo de 65 aminoácidos, que se liga ao local catalítico e ao local de reconhecimento de
substrato ampliado da trombina.
● Ela está aprovada nos EUA para o tratamento de pacientes com trombocitopenia induzida por
heparina
- Administração:
● Via intravenosa
● Excretado pelo rim
● ½ vida de aproximadamente 1,3 horas
OBS! Deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal.
Não existe nenhum antídoto para a lepirudina
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ORAIS
DERIVADOS DA HIDRÓXICUMARINA:
16- WARFARINA – MAREVAN® e DICUMAROL (POUCO USO)
- Mecanismo de ação:
● Antagonistas da vitamina K (que é responsável pela síntese hepática dos fatores de
coagulação: II (protrombina), VII, IX ,X)
- Farmacocinética:
● Absorção oral com pico plasmático de 2 – 8h
● 99% ligados a proteínas
● Inativada no fígado, t½ 25 – 60 h;
● Passagem para o feto; eliminação renal “in natura “ (20%)
- Vitamina K → importante para a formação dos fatores de coagulação
- Se diminui vitamina K, diminui fatores de coagulação
- Não dar para grávidas!!! Dar preferência para heparina
- Passando para o feto pode dar má formação
● Após o relato de um distúrbio hemorrágico no gado por causa da ingestão de forragem de
trevo doce estragada, Campbell e Link, em 1939, identificaram o agente hemorrágico como
bis-hidroxicumarina (dicumarol).
● Posteriormente, foi introduzido um congênere sintético mais potente como rodenticida
extremamente eficaz; o composto foi denominado varfarina, como acrônimo derivado do
nome do detentor da patente, a Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF).
● Esses anticoagulantes tornaram-se uma base para a prevenção da doença tromboembólica.
- Vitamina K reduzida → tem OH
- Enzima retira o H e fica oxidada
- Vitamina K hipoxiredutase → pega a vitamina K oxidada + NADH e devolve o hidrogênio para voltar o
ciclo → para coagulação sanguínea
- Varfarina é inibidor enzimático da enzima Vitamina K hipoxiredutase → diminui a quantidade de
vitamina k → diminui a quantidade de Vitamina K reduzida → diminui a quantidade de coagulação
sanguínea
- Usada como veneno para rato
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- Ciclo:
● A enzima gama glutamil carboxilase transforma pro-zimogênio em zimogênio funcional, mas
para isso essa enzima precisa roubar um hidrogênio da vitamina k reduzida, após isso a
vitamina k fica oxidada → a enzima vitamina k redutase vai lá e adiciona um NADH (devolve o
hidrogênio), e assim a enzima gama glutamil carboxilase fica sempre roubando, só que a
warfarina vai lá e se liga na vitamina k redutase → não forma mais vitamina k reduzida e assim
diminui a transformação de pro-zimogênio em zimogênio funcional → diminuição da cascata
de coagulação
- Metabolizada por enzimas do citocromo P450 no fígado, incluindo o citocromo CYP2C9
- não têm clearance renal, por isso podem ser utilizados em pacientes com insuficiência renal grave
Os polimorfismos nos dois genes, CYP2C9 e VKORC1, são responsáveis em grande
parte pela contribuição genética da variabilidade na resposta à varfarina. ]
As variantes de CYP2C9 afetam a farmacocinética da varfarina.
CYP2C9 metaboliza a varfarina e as variantes não *1/*1 são menos ativas
que CYP2C9 *1/*1, e necessitam de redução da dose.
As variantes de VKORC1 afetam a farmacodinâmica da varfarina.
VKORC1 é o alvo dos anticoagulantes cumarínicos como a varfarina.
As formas não A/A e A/A apresentam menos exigência de dose de varfarina.
- Problema da varfarina → alimentação
- Alta quantidade de vitamina K (brócolis, espinafre, couve) → aumento de vitamina K → diminui a ação
da varfarina e aumenta a coagulação sanguínea
- Alimentação infere muito
- também cada pessoa vai ter um reação a varfarina → devido ao polimorfismo da CIP2C9 e da enzima
vitamina k hipoxiredutase (paciente tem variante) - Exemplo: variante metaboliza menos, fica mais
tempo no corpo (diminuir dose)
● Alguns dos fatoresmais comumente descritos que provocam uma redução no efeito dos
anticoagulantes orais incluem:
○ Redução da absorção do fármaco em consequência da ligação à colestiramina no trato
gastrintestinal;
○ Aumento do volume de distribuição
○ Meia-vida curta em consequência de hipoproteinemia, como na síndrome nefrótica;
○ Aumento da depuração metabólica do fármaco em decorrência da indução de enzimas
hepáticas, particularmente a CYP2C9, por barbitúricos, carbamazepina ou rifampicina;
○ Ingestão de grandes quantidades de alimentos ou suplementos ricos em vitamina K;
○ Aumento dos níveis dos fatores da coagulação durante a gravidez.
- Defeitos congênitos:
● A administração de varfarina durante a gravidez provoca defeitos congênitos e aborto.
● Foram relatadas anormalidades do sistema nervoso central após exposição à varfarina durante
o segundo e o terceiro trimestres.
● Podem ocorrer hemorragia fetal ou neonatal e morte intrauterina.
- Antagonistas da vitamina K não devem ser utilizados durante a gravidez, entretanto, conforme
indicado, podem ser usados heparina, HBPM ou fondaparinux com segurança nessa circunstância.
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- Indutor aumenta a ação da CYP2C9
- Passar listo do que pode e não pode comer
- Cuidado com gravidez!! Pode levar a anormalidades
NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS (Não cai)
16- ETEXILATO DE DABIGATRANA:
● Pró fármaco rapidamente metabolizado em dabigatrana que bloqueia de ormar reversível o
local da trombina
- Mecanismo de ação:
● Antagonista do fator IIa (trombina) → bloqueando de forma reversível
● Biodisponibilidade oral de 6%, baixa, mas tem boa ação (eficiente)
● Início máximo de ação em 2 horas e uma meia-vida plasmática de 12 a 14 horas.
● Quando administrado em doses fixas, o monitoramento rotineiro da coagulação é
desnecessário.
● Aprovado para a prevenção de acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial.
17- RIVAROXABANA
- Mecanismo de ação:
● A rivaroxabana é um inibidor oral do fator Xa → Xarelto (nome comercial)
● 80% de biodisponibilidade oral, inicio máximo de ação em 3 horas e meia-vida plasmática de 7
a 11 horas.
● Cerca de um terço do fármaco é eliminado inalterado na urina, o restante é metabolizado pelo
fígado e os metabólitos inativos são excretados na urina e nas fezes.
● Aprovada para profilaxia de trombos após cirurgia de substituição de quadril ou joelho e
prevenção do acidente vascular encefálico em pacientes com fibrilação atrial não valvular
18- APIXABANA
- Mecanismo de ação
● Inibidor oral do fator Xa
● Indicada para a prevenção de acidente vascular encefálico e embolia em pacientes com
fibrilação não valvular.
● Biodisponibilidade oral de 50%, início máximo em 3 a 4 horas e uma meia-vida aparente de 12
horas devido à absorção prolongada no trato GI.
● O fármaco é metabolizado principalmente pela CYP3A4, a coadministração de outros
inibidores/substratos destas enzimas (p. ex., cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina)
exige uma redução à metade da dose para a apixabana.
○ Pois esses medicamentos são inibidores da enzima → reduzir a dose do apixabana
- Profilaxia:
● A dose oral recomendada é 5 mg duas vezes ao dia e metade para pacientes com 80 anos ou
mais, com 60 kg ou mais ou com creatinina sérica de 1,5 mg/dL ou mais.
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3- Fármacos fibrinolíticos/trombolíticos
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS = TROMBOLÍTICOS
- Só é eficaz até 12 horas depois da formação do trombo
- Se passar disso ele já não desfaz o trombo
- Precisa ver também o quadro do paciente (gera sangramento)
- Terapia com trombolíticos tendem a dissolver os trombos patológicos e fibrina depositados no local
da lesão
● Atuam em cima do trombo → destruir
● Plasmina degrada a fibrina
● Fibrinogênio → vira fibrina
- Deixa a parte que vai se ligar o plasminogênio para formar a plasmina mais exposta
- Digestão da fibrina com mais intensidade
- Não pode ficar usando o tempo todo
- Não pode usar como profilático → só depois que forma o trombo
19- ESTREPTOQUINASE (Streptase®), UROQUINASE
- Mecanismo de ação:
● Liga-se ao plasminogênio (alteração conformacional) → mais plasmina → mais digestão da
fibrina
- Farmacocinética:
● i.v. , t �⁄� 40-80 min
- Toxicidade:
● Hemorragias (riscos em >75 anos ); raramente anafilaxia e febre.
○ Forma um complexo que produz alteração de configuração, que expõe o local ativo no
plasminogênio e facilita a formação da plasmina
- Usos:
● Infarto agudo do miocárdio e trombose coronariana
- Contra-indicações:
● Até 10 dias do pós-cirúrgico;
● Sangramento no TGI últimos 3 meses;
● Antecedente de acidente vascular cerebral;
● Desordens hemorrágicas.
20- ANISTREPLASE
- Mecanismo de ação:
● Ativadores tecidual do plasminogênio (Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Lanoteplase e
Desmoteplase)
● O t-PA (alteplase) é produzido pela tecnologia de DNA recombinante
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● O esquema atualmente recomendado (“acelerado”) para a trombólise coronariana consiste em
injeção intravenosa de 15 mg, seguida de 0,75 mg/kg de peso corporal, durante 30 minutos
(sem ultrapassar 50 mg) e 0,5 mg/kg (até 35 mg de dose acumulada) na hora seguinte
- Risco hemorrágico com trombolíticos:
● Uma das principais complicações dos fibrinolíticos é o risco hemorrágico sendo o intracraniano
e de maior morbimortalidade
● O controle pressórico e histórico de coagulopatia devem ser checados antes do tratamento,
bem como as demais contraindicações
4- Inibidores da fibrinólise
21- ÁCIDO AMINOCAPRÓICO E ÁCIDO TRANEXÂMICO
● Análogos da lisina, que compete pelos locais de ligação da lisina no plasminogênio e na
plasmina, bloqueando, assim, a interação da plasmina com a fibrina.
● O ácido aminocapróico é um potente inibidor da fibrinólise, que tem a capacidade de reverter
estados associados à fibrinólise excessiva.
- Esses ácido se ligam no local da plasmina e plasminogênio → inibindo esses → diminui a ação
plasminolítica
- Sistema fibrinolítico
● O esquema mostra as interações das vias de coagulação e plaquetária e os pontos para a ação
de fármacos que modificam esses sistemas.
● HBPM = heparinas de baixo peso molecular
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- Formação do trombo → imagem
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