Resumo - Medula óssea normal e Anemia Aplásica

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Renata Valadão Bittar – Medicina Unit 
 
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MORFOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA 
1. Desenvolvimento embrionário 
- 3ª semana de gestação: ilhotas sanguíneas, no saco vitelino 
- 3º mês: migração destas células primordiais para o fígado – 
pouco depois, ocorre hemopoese também no baço, timo, 
linfonodos 
- 6º mês: início do período medular 
- 7-8º mês: período hepatoesplênico-tímico chega ao seu 
ponto mínimo 
2. Ao nascimento 
- Há hemopoese em praticamente todos os ossos do corpo 
- Hemopoese residual ou nula no fígado e baço; os órgãos 
recuperarão a capacidade hemopoética no adulto, em caso 
de necessidade (situações patológicas), com exceção do 
timo 
3. Desenvolvimento da hemopoese na vida extra-embrionária 
- 4 anos de idade: começam a aparecer adipócitos na medula 
óssea (MO) 
- criança: começa a haver redução da hemopoese nos ossos 
longos e, no adulto, esta permanece apenas nos ossos chatos 
(crânio, vértebras, costelas, esterno, osso ilíaco); a hemopoese 
volta a ocorrer em situações patológicas 
- adulto maduro: cerca de 1/3 de tecido adiposo e 2/3 de 
hemopoético 
- após 7ª década: a hemopoese decai e ocupa de ½ a 1/3 do 
volume medular 
COMPONENTES DA MEDULA ÓSSEA 
1. CÉLULAS PROGENITORAS, TOTIPOTENTES OU 
“STEM CELLS”: são precursores comuns aos elementos 
hemopoéticos presentes na medula óssea e que podem 
circular no sangue periférico. As células circulantes alojam-se 
na intimidade das células estromais da medula óssea 
(fibroblastos, macrófagos, células endoteliais, adipócitos) 
através de um mecanismo de tropismo a esse meio ambiente, 
dado por moléculas de adesão presentes em sua superfície. 
Morfologicamente, não podem ser individualizadas, por serem 
semelhantes a linfócitos. Dão origem aos precursores de todas 
as células sanguíneas, através da formação de precursores 
tronco para estas séries: um precursor das séries granulocítica/ 
eritróide/ monocítica/ megacariocítica (GEMM) e um 
precursor para a série linfóide, que depois se diferenciará em 
precursores B e T. O precursor GEMM originará os precursores 
para cada uma das séries hemopoéticas, como a unidade 
formadora de colônia eritroblástica (CFU-E) e a unidade 
formadora de colônia granulocítica e monocítica (CFU-GM). A 
diferenciação das células troncos em cada um dos 
componentes se dá através de fatores de crescimento, 
produzidos por órgãos como o fígado e os rins, obedecendo a 
estímulos do meio. Por exemplo, a eritropoetina (EPO) é 
produzida no rim quando há baixa concentração de O2 e 
estimula a diferenciação da célula totipotente para CFU-E. 
Fatores como a IL-1 e o TNF (fator de necrose tumoral) agem 
sobre células estromais da medula, estimulando-as a 
produzirem o fator de estímulo à formação de colônias 
granulocíticas (G-CSF) e granulocíticas/ macrofágicas (GM-
CSF). Os fatores de crescimento podem agir na diferenciação 
e na regulação do crescimento de células mais maduras, 
através da inibição da apoptose. Estes fatores (EPO, G-CSF, 
GM-CSF) são usados na prática clínica para estimular a 
produção em casos de produção ineficaz pela medula. 
2. SÉRIE ERITRÓIDE: a produção de elementos precursores 
desta série (proeritroblastos ou pronormoblastos) se dá através 
do estímulo da eritropoetina, produzida principalmente (90%) 
em células peritubulares renais (também no fígado e outros 
órgãos), quando ocorre baixa na tensão de O2. As células mais 
imaturas apresentam alta síntese proteica (hemoglobina), 
enquanto as mais maduras vão adquirindo ferro e, por fim, 
perdem os núcleos e originam as hemácias. O tipo de 
hemoglobina varia de acordo com a fase da vida: na vida 
fetal precoce, surgem as hemoglobinas embrionárias; na fetal 
tardia surge a hemoglobina fetal (constituída por 2 cadeias a e 
duas g); aos 3-6 meses de vida ocorre a conversão da 
hemoglobina para a adulta, HbA, constituída por duas 
cadeias a e duas b. A HbF tem maior afinidade para O2 que a 
HbA. Concentração aumentada de CO2 diminui a afinidade 
por O2, permitindo a liberação de oxigênio para o tecido. As 
hemácias sobrevivem cerca de 120 dias na circulação, sendo 
retiradas pelos macrófagos do sistema reticuloendotelial. 
3. SÉRIE GRANULOCÍTICA: os elementos mais imaturos 
reconhecíveis desta série são os promielócitos. Os elementos 
maduros desta série apresentam grânulos primários (lisossomos) 
que contêm peroxidases e hidrolases e grânulos secundários 
que contêm peroxidase, lisozima, fosfatase alcalina e 
lactoferrina. Os grânulos basófilos contêm ainda histamina e 
heparina. Estímulos externos, como infecção, febre, 
inflamação, alergia e trauma, agem sobre as citocinas, 
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favorecendo a produção de fatores de crescimento. Os 
elementos mais numerosos são os neutrófilos, responsáveis por 
fagocitose e morte de inúmeros elementos infecciosos. 
Permanecem na circulação sangüínea por cerca de 10 horas. 
Os eosinófilos estão associados a processos alérgicos e a 
infecções parasitárias. Os basófilos são os mais raros, 
importantes nas reações de hipersensibilidade. 
4. SÉRIE MONOCITÁRIA: os monócitos circulam de 20-40 
horas, quando entram nos tecidos e maturam para 
macrófagos teciduais. O sistema reticuloendotelial 
corresponde ao conjunto formado por células derivadas de 
monócitos e distribuídas pelo corpo, como as células de 
Kupffer, macrófagos do baço, pulmão, medula óssea, etc. 
Suas funções são: fagocitose de elementos estranhos e restos 
celulares, apresentação de antígenos para células linfóides 
(células reticulares interdigitantes e foliculares), produção de 
citocinas, que atuam na regulação da hemopoese, 
inflamação e resposta imune. 
5. SÉRIE PLAQUETÁRIA: os megacariócitos são células 
grandes, de núcleos multilobados, cuja proliferação é 
estimulada pela trombopoetina, produzida principalmente no 
fígado. O citoplasma dos megacariócitos se fragmenta e é 
liberado na circulação, originando as plaquetas, importantes 
no processo de coagulação. Estas circulam por 6-8 dias e são 
retiradas da circulação pelo sistema reticuloendotelial do 
baço e pulmão. Sua vida média está reduzida durante 
tromboses, infecções e hiperesplenismo. 
6. LINFÓCITOS: são células relacionadas à resposta imune 
humoral (B) e celular (T). As células linfóides precursoras 
maturam para linfócitos B na própria medula óssea e as T no 
timo. Portanto, estes órgãos são considerados órgãos linfóides 
primários. Os linfonodos, polpa branca do baço, tecido linfóide 
das mucosas e pele são órgãos linfóides secundários. Os 
linfócitos apresentam o maior tempo de sobrevivência, sendo 
que alguns linfócitos de memória sobrevivem por muitos anos. 
 
 
 
 A avaliação clínica da hemopoese se dá principalmente 
através do exame do sangue periférico (hemograma) e do 
estudo citológico (mielograma) ou histológico (biópsia) da 
medula óssea. 
 
 
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HEMOGRAMA - VALORES NORMAIS 
HEMOGLOBINA 
11,5-15,5 g/dL (F); 13,5-17,5 
g/dL (M) 
HEMÁCIAS 
3,9-5,6 x 1012 /L (F); 4,5-6,5 x 
1012 /L (M) 
RETICULÓCITOS 0,5-3,5% (~ 25-95 x 109 /L ) 
LEUCÓCITOS 4,0-11,0 x 109 /L 
NEUTRÓFILOS 2,5-7,5 x 109 /L 
EOSINÓFILOS 0,04-0,4 x 109 /L 
BASÓFILOS 0,01-0,1 x 109 /L 
MONÓCITOS 0,2-0,8 x 109 /L 
LINFÓCITOS 1,5-3,0 x 109 /L 
HEMATÓCRITO 0,38-0,58 
MIELOGRAMA E BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA 
INDICAÇÕES PRINCIPAIS: 
a) Citopenia não explicada: anemia, leucopenia, 
trombocitopenia, ou combinações destas. 
b) Suspeita de infiltração medular: carcinoma, leucemia, 
linfoma, síndromes mieloproliferativas crônicas, mieloma, 
doençasde depósito (ex.: Gaucher) 
c) Suspeita de infecções: leishmaniose, tuberculose 
VANTAGENS DA CITOLOGIA: procedimento mais rápido, 
coloração praticamente instantânea, visualização de detalhes 
nucleares e citoplasmáticos (ex.: grânulos), estudo citoquímico 
para leucemias, obtenção de material para citometria de fluxo 
e imunofenotipagem de leucemias e processos 
linfoproliferativos. 
VANTAGENS DA BIÓPSIA: avaliação da arquitetura, necrose e 
fibrose; casos em que não se obtém material citológico 
(“punção seca” devido a necrose ou fibrose medular); 
avaliação de pequenos focos de infiltração (ex.: linfomas). 
TÉCNICAS UTILIZADAS NA CARACTERIZAÇÃO DE PROCESSOS 
HEMATOLÓGICOS: 
a) citoquímica (tipagem de leucemias mielóides) 
b) imunocitoquímica (tipagem de leucemias e processos 
linfoproliferativos) 
c) citometria de fluxo (tipagem de processos 
linfoproliferativos, leucemias, doença residual mínima) 
d) citogenética e hibridização in situ fluorescente (FISH): 
avaliação de alterações cromossômicas em mielodisplasias e 
leucemias 
e) método de amplificação pela reação em cadeia da 
polimerase (PCR): avaliação de defeitos do DNA, estudo das 
hemoglobinopatias, avaliação da clonalidade em neoplasias 
linfóides, detecção de doença residual mínima. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ANEMIA APLÁSICA OU APLASIA MEDULAR 
Síndrome da insuficiência hematopoiética primária crônica e 
consequente pancitopenia (anemia, neutropenia e 
trombocitopenia). 
A anemia aplástica é definida como um distúrbio no qual as 
células primordiais multipotentes encontram-se suprimidas, 
resultando na insuficiência da medula óssea e pancitopenia. É 
importante distingui-la da aplasia eritroide pura, na qual 
somente os progenitores eritroides são afetados, e a anemia é 
a única manifestação. 
 
 
Na maioria dos pacientes, há suspeita de MECANISMOS 
AUTOIMUNES, porém ANORMALIDADES HEREDITÁRIAS OU 
ADQUIRIDAS das células-tronco hematopoiéticas também 
parecem contribuir, pelo menos em parte, em um subgrupo de 
pacientes. 
 
 
 
ETIOLOGIA 
PRINCIPAIS CAUSAS DE ANEMIA APLÁSTICA 
ADQUIRIDAS 
1. Idiopática 
 Defeitos adquiridos da célula-tronco 
imunologicamente mediada 
2. Agentes Químicos 
 Relacionados com a dose 
Agentes alquilantes 
Antimetabólitos 
 Benzeno 
 Cloranfenicol 
 Arsênicos inorgânicos 
3. Idiossincrásicas 
 Cloranfenicol 
 Fenilbutazona 
 Arsênicos orgânicos 
 Metilfeniletil-hidantoína 
 Carbamazepina 
 Penicilamina 
 Sais de ouro 
4. Agentes Físicos 
 Irradiação de corpo inteiro 
5. Infecções Virais 
 Hepatite (vírus desconhecido) 
 Infecções pelo vírus citomegálico 
 Infecções pelo vírus Epstein-Barr 
 Herpes zoster (Varicela zoster) 
 
HEREDITÁRIAS 
1. Anemia de Fanconi 
2. Defeitos da Telomerase 
 
 
 
 
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A maioria dos casos de etiologia “conhecida” segue a 
EXPOSIÇÃO A PRODUTOS QUÍMICOS E MEDICAMENTOS. 
Alguns medicamentos e agentes (incluindo muitos 
medicamentos quimioterápicos para câncer e o solvente 
orgânico benzeno) causam supressão da medula relacionada 
com a dose e reversível. 
Em outros casos, a anemia aplásica é originada de um modo 
imprevisível e idiossincrásico após a exposição a 
medicamentos que normalmente causam pouca ou nenhuma 
supressão da medula, como o cloranfenicol e os sais de ouro. 
A APLASIA PERSISTENTE DA MEDULA ÓSSEA também pode 
aparecer após uma variedade de INFECÇÕES VIRAIS, mais 
comumente HEPATITE DO TIPO NÃO A, NÃO B, NÃO C, NÃO G, 
que está associada a 5% a 10% dos casos. 
O motivo pelo qual a anemia aplásica se desenvolve em 
alguns indivíduos não é compreendido. 
A IRRADIAÇÃO DO CORPO INTEIRO pode destruir as células-
tronco hematopoiéticas de modo DOSE-DEPENDENTE. Pessoas 
que recebem irradiação terapêutica ou são expostas a 
radiação em acidentes nucleares (Ex: Chernobyl) correm ALTO 
RISCO DE APLASIA MEDULAR. 
Defeitos hereditários são subjacentes a algumas formas de 
anemia aplásica. 
A ANEMIA DE FANCONI é um distúrbio autossômico recessivo 
raro causado por DEFEITOS EM UM COMPLEXO MULTIPROTEICO 
NECESSÁRIO PARA O REPARO DO DNA. A hipofunção da 
medula torna-se evidente no início da vida e muitas vezes é 
acompanhada por múltiplas anomalias congênitas, como 
hipoplasia dos rins e do baço, anomalias ósseas que, na 
maioria das vezes, envolvem os polegares ou os rádios. 
Os DEFEITOS HEREDITÁRIOS DA TELOMERASE são encontrados 
em 5% a 10% das anemias aplásicas iniciadas em adultos. Pode 
ser previsto que déficits parciais na atividade da telomerase 
possam resultar em na exaustão prematura das células-tronco 
hematopoiéticas e em aplasia medular. 
Ainda mais comum que as mutações na telomerase são os 
TELÔMEROS ANORMALMENTE CURTOS, que são encontrados 
nas células da medula de até metade dos indivíduos afetados 
pela anemia aplásica. Não se sabe se esse encurtamento é 
decorrente de outros defeitos de telomerase não apreciados 
ou se é consequente a uma replicação excessiva das células-
tronco. 
OBS: TELOMERASE: a telomerase é necessária para a 
imortalidade celular e replicação ilimitada. Para evitar o 
encurtamento progressivo dos telômeros a cada divisão celular 
e a perda da informação genética, periodicamente os 
segmentos de DNA perdidos são recuperados, o que depende 
de um complexo enzimático ribonucleoprotéico chamado 
telomerase. A ausência da atuação da telomerase, o 
comprimento dos telômeros limita o número de divisões 
celulares possíveis. A cada divisão, os telômeros se encurtam e, 
por isso, há um limite para o número de divisões possíveis. Após 
certo número de divisões, o encurtamento dos telômeros é de 
tal ordem que desencadeia mecanismos que culminam com 
a morte celular. As células germinativas têm telomerase ativa. 
Assim, o zigoto de um descendente tem seus telômeros no 
comprimento máximo. Algumas células somáticas, como as 
células-tronco da pele e da medula óssea, mantêm 
telomerase ativa por toda a vida do indivíduo. Em muitas 
células somáticas, contundo, a telomerase não se expressa; 
Fibroblastos humanos cultivado in vitro dividem-se cerca de 15 
a 50 vezes e então morrem. Na maioria dos tipos de câncer, 
verifica-se que as células readquiriram telomerase ativa, o que 
possibilita que sofram muitas divisões celulares e, mesmo assim, 
permaneçam vivas. A maioria das células tumorais e células-
tronco embrionárias evita a senescência replicativa através do 
aumento da atividade da telomerase, que conduz à 
estabilização dos telômeros e poderia contribuir na aquisição 
de um "fenótipo imortal". 
Na maioria dos casos, porém, nenhum fator iniciante pode ser 
identificado; aproximadamente 65% dos casos são situados 
nesta categoria IDIOPÁTICA. 
 
 
 
 
 
 
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PATOGENIA 
Não é totalmente compreendida. Na verdade, é improvável 
que único mecanismo justifique todos os casos. Contudo, 2 
etiologias principais foram invocadas: 
a) Uma supressão extrínseca dos progenitores da 
medula óssea, mediada imnologicamente, 
b) Uma anormalidade intrínseca das células-tronco 
1. As células-tronco podem ser antigenicamente 
alteradas inicialmente pela exposição a 
medicamentos, agentes infecciosos ou outras 
agressões ambientais não identificadas. 
2. Isso provoca uma resposta imune celular, durante a 
qual as células TH1 ativadas produzem citocinas como 
interferon-y (IFN-y) e TNF, que suprimeme exterminam 
os progenitores hematopoiéticos. 
3. As células T ativadas suprimem as células-tronco 
hematopoiéticas. 
 
Células-tronco lesadas podem produzir uma progênie que 
expressa neoantígenos, que estimulam reação autoimune (são 
alvos das células T), ou originar uma população clonal com 
menor capacidade de proliferação. Qualquer uma dessas vias 
poderia levar à aplasia da medula óssea. 
Esse cenário é sustentado por várias observações. A análise de 
expressão das poucas células-tronco medulares 
remanescentes em medulas com anemia aplásica revelou que 
os genes envolvidos nas vias da apoptose e morte são 
suprarregulados. Os mesmos genes são suprarregulados nas 
células-tronco normais expostas ao interferon-y. As terapias 
imunossupressoras, com o uso da ciclosporina, por exemplo, 
suprimem ou exterminam os clones de célula T autorreativas. 
Os antígenos reconhecidos pelas células T autorreativas não 
são bem definidos. Em alguns casos, proteínas ligadas a GPI 
podem ser os alvos, possivelmente explicando a associação 
notada entre a anemia aplásica e a HPN. 
A noção de que a anemia aplásica resulte de uma 
anormalidade da célula-tronco fundamental é sustentada 
pela presença de aberrações cariotípicas em muitos casos, 
pela transformação ocasional de aplasias em neoplasias 
mieloides, tipicamente mielodisplasia ou leucemia mieloide 
aguda, e pela associação com telômeros anormalmente 
curtos. 
Algumas agressões da medula (ou uma predisposição à lesão 
do DNA) supostamente resultam em uma lesão suficiente para 
limitar a capacidade de proliferação e diferenciação das 
células-tronco. Se a lesão for suficientemente extensa, a 
anemia aplásica ocorre. Esses dos mecanismos não são 
mutuamente exclusivos, uma vez que células-tronco 
geneticamente alteradas também podem expressar 
“neoantígenos”, que poderiam servir como alvos para um 
ataque de células T. 
MORFOLOGIA 
 Medula óssea acentuadamente hipocelular e, em 
grande parte, isenta de células hematopoiéticas 
 Muitas vezes, apenas com adipócitos, estroma 
fibroso, linfócitos e plasmócitos dispersos 
 “Punção seca”: os aspirados de medula 
frequentemente produzem pouco material (a aplasia 
é mais bem apreciada em biópsias de medula) 
 Outras alterações patológicas inespecíficas estão 
relacionadas a granulocitopenia e trombocitopenia, 
como infecções bacterianas mucocutâneas e 
sangramento anormal, respectivamente 
 Se a anemia exigir transfusões múltiplas, uma 
hemossiderose sistêmica pode aparecer 
ASPECTOS CLÍNICOS 
 Qualquer idade e sexo 
 Início geralmente insidioso 
 Manifestações iniciais variam um pouco, 
dependendo de qual linhagem celular é 
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afetada predominantemente, porém a 
PANCITOPENIA aparece finalmente, com as 
consequências esperadas 
 A anemia pode causar fraqueza progressiva, 
palidez e dispneia 
 A trombocitonepia é anunciada por petéquias e 
equimoses 
 A neutropenia se manifesta como pequenas 
infecções frequentes e persistentes ou início 
súbito de calafrios, febre e prostração 
 A esplenomegalia caracteristicamente está 
ausente (se presente, o diagnóstico de anemia 
aplásica deve ser questionado) 
 As hemácias em geral são discretamente 
macrocíticas e normocrômicas 
 RETICULOCITOPENIA É A REGRA (diminuição dos 
reticulóticos, os precurssores das hemácias) 
 
DIAGNÓSTICO 
Exame histopatológico pela biópsia da medula óssea. 
Diagnóstico diferencial: na anemia aplásica, a medula óssea é 
hipocelular (e geralmente de modo acentuado), enquanto as 
neoplasias mieloides estão associadas a medulas 
hipercelulares preenchidas com progenitores neoplásicos. 
O prognóstico é variável. O transplante de medula óssea é o 
tratamento de escolha em indivíduos com o doador 
adequado e fornece sobrevida de 5 anos acima de 75%. 
Pacientes mais velhos ou aqueles sem doadores adequados 
muitas vezes respondem bem à terapia imunossupressoa. 
 
 
 
 
 
 
 
Trabécula óssea 
Adipócitos 
Tecido hematopoiético escasso 
MEDULA ÓSSEA HIPOCELULAR