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Renata Bittar MEDICINA UNIT ESTUDO DIRIGIDO UC 10 Monitoria de Histologia – Maria Eduarda Camelo 1. Diferencie os conceitos de hipertrofia, hiperplasia, metaplasia, displasia, neoplasia e anaplasia. Explique o mecanismo de cada um deles. Atrofia: diminuição do tamanho e da função da célula, porém a célula não está morta. Ex: músculo esquelético em caso de lesões que as pessoas tendem a ficar muito tempo acamadas há perda da massa muscular, o membro diminui de tamanho. Há diminuição da síntese proteica (diminui RER), perda de mitocôndrias e outras organelas citoplasmáticas. Hipertrofia: aumento do tamanho da célula. Células musculares sofrem apenas hipertrofia. Há aumento da síntese proteica e da quantidade de organelas citoplasmáticas. Hiperplasia: aumento do número de células. Ocorre no útero gravídico (hipertrofia também) Metaplasia: célula que se transforma em outro tipo de célula. Por exemplo, tem a metaplasia escamosa do esôfago (esôfago de Barret – lesão pré-maligna) que acreditam ser causada pela exposição frequente do esôfago à secreção gástrica que é ácida. O epitélio normal do esôfago é estratificado pavimentoso não queratinizado e se torna epitélio simples cilíndrico. Tipos: TERATOMA, CORISTOMA e HAMARTOMA. Displasia: crescimento não neoplásico desordenado encontrado principalmente no epitélio. Área de um órgão com células anormais. Perda da uniformidade das células e perda na sua orientação arquitetural, podendo exibir também pleomorfismo e hipercromasia, mas sem alterações que designem malignos. Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio sem ultrapassar a membrana basal = carcinoma in situ. Neoplasia: é um novo crescimento que tem característica principal de ser desordenado e não regredir Anaplasia: falta de diferenciação. Células diferenciadas lembram células normais, tanto morfologicamente como funcionalmente. Tecidos bem diferenciados possuem células que lembram o tecido do órgão de origem. 2. Toda adaptação celular é patológica? Explique exemplificando. Não. Adaptação celular acontece para que a célula possa se adaptar às novas condições ambientais impostas até um ponto que não cause lesão celular que já é irreversível. Algumas adaptações celulares são fisiológicas como, por exemplo, a preparação do útero para abrigar o feto, onde há ocorrência de hipertrofia e hiperplasia das células uterinas. 3. Caracterize tumores malignos e benignos, destacando suas diferenças. Neoplasia é um novo crescimento = neoplasmas. Tumor é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é excessivo e quase autonômico e descontrolado, excede os tecidos normais e seu crescimento persiste mesmo após a interrupção dos estímulos desencadeantes persistência devido às alterações hereditárias. OBS: os tumores necessitam do hospedeiro para sua nutrição e aporte sanguíneo, por isso usamos o PET-TC com a glicose como marcador, pois Renata Bittar MEDICINA UNIT nos locais de alta atividade celular como nos cânceres, a glicose está em altas quantidades. As células tumorais se dividem MAIS VEZES, e não mais rápido pois não têm controle. TUMORES MALIGNOS x TUMORES BENIGNOS Morfologia Comportamento (evolução clínica) 1) Alteração maligna na célula-alvo (transformação) A anaplasia é considerada um ponto fundamental da transformação maligna e é marcada pelas seguintes alterações morfológicas. A falta de diferenciação é a anaplasia. Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados e malignos variam de bem diferenciados a indiferenciados (anaplásicos). Pleomorfismo nuclear e celular (variação de tamanho e forma da célula e núcleo) Morfologia nuclear anormal (núcleos hipercromáticos, aumento da relação núcleo/citoplasma) Mitoses abundantes (maior atividade proliferativa das células) Perda da polaridade Células tumorais gigantes 2) Crescimento das células transformadas A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3 fatores importantes: Tempo de duplicação das células tumorais (não necessariamente é mais rápido) Fração de crescimento (parte das células tumorais que está em divisão celular) – a maioria dos tratamentos ataca apenas células que estão em divisão celular Taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão crescente. O crescimento progressivo do tumor e a taxa que cresce são determinadas por um excesso de produção celular em relação à perda celular A taxa de proliferação deverá exceder a taxa de apoptose. Quanto menor a taxa de diferenciação, maior o crescimento = malignos crescem mais rápido. 3) Invasão local Quase todos os tumores benignos crescem respeitando os limites do local de origem, em geral crescem lentamente e desenvolvem uma cápsula fibrosa (borda de tecido conjuntivo condensado). Essa cápsula não impede o crescimento do tumor, mas o mantém circunscrito – facilmente palpável e removível. Tem plano de clivagem bem definido. Já os tumores malignos são invasivos e infiltrativos, e destroem o tecido normal ao redor. São mal delimitados, não crescem respeitando os limites do local de origem, não apresenta plano de clivagem bem definido, dificultando a remoção cirúrgica. Pode desenvolver metástases. [A INVASIVIDADE E DESENVOLVIMENTO DE METÁSTASES SÃO AS CARACTERÍSTICAS MAIS SEGURAS QUE DISTINGUEM OS TUMORES MALIGNOS E BENIGNOS] 4) Metástases à distância Renata Bittar MEDICINA UNIT São implantes tumorais em locais distantes do tumor primário. A invasividade possibilita a penetração nos vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corporais, criando a oportunidade para a disseminação. Quase todos os tumores malignos podem metastatizar, exceto GLIOMAS, CBC). 4. Quais os componentes básicos dos tumores, sejam malignos ou benignos? Parênquima: células neoplásicas em proliferação Estroma: vasos sanguíneos e tecido conjuntivo 5. Quais as regras de nomenclatura para tumores benignos? E para os malignos? Quais as exceções? BENIGNOS Em geral: célula de origem + OMA (Lipoma, osteoma, condroma...) Epitelial: ADENOMA (padrões glandulares), CISTOADENOMAS (cistos), PAPILOMAS (projeções digitiformes) e PÓLIPO (elevação da mucosa que se proteja para a luz) MALIGNOS Em geral: CÂNCER Epitelial: CARCINOMA (ADENOCARCINOMA – padrão de crescimento glandular) Mesênquima: SARCOMA (pouco tecido conjuntivo e são carnosos) OBS: tumores mistos – têm origem em uma camada germinativa que se diferencia em mais de um tipo de célula parenquimatosa Adenoma pleomórfico 6. Conceitue a diferença entre células bem diferenciadas e células anaplásicas. Esses processos podem ocorrer em conjunto? Células neoplásicas bem diferenciadas lembram as células do órgão de origem, tanto morfologicamente quanto funcionalmente. A falta de diferenciação é chamada de anaplasia e é composta por células não especializadas com aspecto primitivo. A anaplasia é um ponto fundamental para ocorrer a transformação maligna. Renata Bittar MEDICINA UNIT 7. Como reconhecer anaplasia na lâmina? Pleomorfismo celular e nuclear: células de tamanho e formas variadas. Morfologia nuclear anormal: núcleos hipercromáticos e alongados, nucléolos grandes, relação núcleo/citoplasma aumentada, mitoses atípicas, mitoses abundantes, polaridade reversa, células gigantes 8. Explique carcinoma in situ e carcinoma invasivo. O carcinoma in situ é aquele que apresenta toda a espessura do epitélio displásico mas não ultrapassou a membrana basal. A partir do momento que as células neoplásicas produzem proteases e colagensas e degradam a membrana basal para infiltrar nos tecidossubjacentes, torna-se invasivo. 9. O que é a taxa de crescimento, seus fatores principais, e qual sua importância clínica/terapêutica? A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3 fatores importantes: Tempo de duplicação das células tumorais (não necessariamente é mais rápido) Fração de crescimento (parte das células tumorais que está em divisão celular) – a maioria dos tratamentos ataca apenas células que estão em divisão celular Taxa com que as células são eliminadas e perdidas na lesão crescente. O crescimento progressivo do tumor e a taxa que cresce são determinadas por um excesso de produção celular em relação à perda celular A taxa de proliferação deverá exceder a taxa de apoptose. Quanto menor a taxa de diferenciação, maior o crescimento = malignos crescem mais rápido. 10. Quais as vias de disseminação cancerígena? Qual delas é a mais comum? a) Implante direto nas cavidades corporais ou nas superfícies: sempre quando a neoplasia “penetrar” em um campo aberto natural, sendo a cavidade peritoneal a mais cometida. Há relatos de transplante direto de células tumorais, como através de instrumentos cirúrgicos, porém são bastante raros. Cavidade peritoneal, pleural, pericárdica, subaracnóidea e espaço articular. Ex: câncer de ovário se disseminando para o peritônio e o fígado. b) Disseminação Linfática: é a via mais comum para os carcinomas. Utiliza os vasos linfáticos localizados nas margens tumorais (ex: CA de mama linfáticos axilares) e o comprometimento dos linfonodos que seguem as vias de drenagem. (toda a área de drenagem flui para o fígado – VCI – pulmões). O aumento dos linfonodos pode resultar do crescimento de células tumorais metastáticas ou de hiperplasia reativa aos antígenos tumorais. c) Disseminação Hematogênica: preferencial dos sarcomas. As artérias têm paredes mais espassas e são mais difíceis de serem penetradas do que as veias. Com a invasão venosa, as células tumorais seguem o fluxo venoso de drenagem (fígado-VCI- pulmões). Por isso fígado e pulmões são os locais mais comuns de metástase. Renata Bittar MEDICINA UNIT 11. Quais as etapas da metástase? A invasão e metástase são processos relacionados aos tumores malignos e se desenvolvem em várias etapas. Estudos revelaram que embora milhões de células do tumor primário sejam lançadas diariamente na circulação, somente algumas metástases são produzidas. Isto é explicado pelo fato de células de um mesmo tumor serem heterogêneas e apenas algumas terem potencial metastático. Para que uma célula neoplásica obtenha sucesso na metastatização ela deve inicialmente se destacar do tumor primário, invadir e migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatória, aderir e atravessar os capilares sangüíneos e sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem. Cada uma destas etapas requer habilidades especiais, fazendo com que o processo de metástase seja seletivo. As células normais expressam glicoproteínas transmembrânicas que promovem adesão intercelular, desempenhando importante papel na manutenção da integridade estrutural. As caderinas são as de maior importância. No tecido epitelial são chamadas de E-caderina. Alterações nestas proteínas diminuem a adesão entre as células e facilitam o desprendimento do tumor primário e invasão dos tecidos vizinhos. Para invadir e migrar no tecido conjuntivo as células metastáticas devem primeiramente se aderir aos componentes da matriz extracelular. Esta adesão ocorre devido à expressão de receptores para laminina e fibronectina. As células tumorais podem também expressar integrinas que são uma família de glicoproteínas de superfície celular que mediam a adesão célula - célula ou de célula com a matriz extracelular. Para migrar no tecido conjuntivo, as células metastáticas devem ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas proteolíticas que digerem a matriz extracelular. Para entrar na corrente circulatória, as células devem atravessar a membrana basal (MB). A MB é uma fina camada de matriz extracelular que envolve vasos sanguíneos, células musculares, adiposas, nervosas, além de separar o tecido epitelial do conjuntivo. A MB parece ser uma barreira particularmente importante à disseminação de células metastáticas. Para atravessar esta barreira (MB) as células precisam inicialmente aderir à “laminina” que é um dos principais componentes proteicos das membranas basais. A interação dos receptores celulares com a laminina parece estimular a síntese de colagenase IV. A degradação do colágeno IV faz com que a membrana basal se desintegre, abrindo o caminho da célula metastática para a corrente circulatória. Ao entrar na corrente circulatória a maior parte das células é provavelmente destruída por linfócitos NK (natural killer) e fagócitos polimorfonucleares. Algumas células tumorais aderem às plaquetas circulantes, sendo esta interação mediada por integrinas. A interação das células metastáticas com plaquetas parece ser um fator importante na metastatização, principalmente no desenvolvimento de metástase pulmonares. Além de possível camuflagem das células tumorais, que assim conseguem escapar dos leucócitos circulantes, a interação célula tumoral - plaquetas pode formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sangüíneos dando origem a novos focos metastáticos. Células tumorais isoladas também podem aderir a receptores de membrana nas células endoteliais e atravessar os vasos sangüíneos, num fenômeno similar a leucopedese. O local de desenvolvimento de metástase está relacionado, em parte, a localização anatômica do tumor primário. Entretanto, algumas observações sugerem que a via natural de drenagem não explica Renata Bittar MEDICINA UNIT inteiramente a distribuição das metástases. Por exemplo, cânceres de próstata desenvolvem metástase óssea com relativa frequência, carcinoma broncogênico tende a envolver adrenal e cérebro, e neuroblastomas irradiam para fígado e ossos. O tropismo para determinados órgãos pode estar relacionado a 3 mecanismos: - células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente às células endoteliais de órgão alvo. - alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais. - em alguns casos o órgão alvo parece não ser favorável para a proliferação das células tumorais. Apesar de existirem alguns fatores que indiquem a maior probabilidade de desenvolver metástase em determinado local, a precisa localização da metástase não pode ser prevista em nenhum tipo de câncer. Carcinomas e locais preferencias de metástase. 12. Quais as classes de genes envolvidos no processo neoplásico? Genes envolvidos no processo de regulação do ciclo normal e de reparação do genoma: a) Proto-oncogenes (promotores de crescimento – genes normaos do genoma) b) Genes supressores tumorais (inibidores de crescimento) c) Genes reguladores de apoptose d) Genes envolvidos no reparo de DNA (principal alvo de mutações) Genes regulatórios da carcinogênese: a) Proto-oncogenes: considerados dominantes, transformam as células mesmo na presença de seu alelo normal. b) Genes supressores tumorais: considerados recessivos pois ambos os alelos normais precisam ser lesados para ocorrer a transformação. Pode ocorrer dano em apenas um alelo levando a haploinsuficiência com redução das proteínas que inibem a proliferação celular. c) Genes reguladores da apoptose: podem se comportar tanto como proto-oncogenes como supressores tumorais. d) Genes envolvidos no reparo do DNA: não agem diretamente na transformação das células. Referem se a capacidade do organismoem reparar mutações nos genes vistos anteriormente. A incapacidade de reparar o DNA predispõe a mutações nesses genes. ETAPAS DA CARCINOGÊNESE Transformação ou iniciação: alteração no genoma celular. (reprogramação genética) Progressão ou promoção: proliferação de células geneticamente instáveis e geração de heterogeneidade com acúmulo de mutações e formação de subclones. Nesta fase pode haver seleção por parte do sistema imune do hospedeiro ou tratamento (a neoplasia tende a se tornar mais agressiva). Renata Bittar MEDICINA UNIT Como regra geral: – Ativação dos proto-oncogenes. – Inibição ou ausência dos genes supressores tumorais. – Inibição dos genes pró apoptóticos (ex. p53). Durante o ciclo celular, a proteína p53 faz uma verificação de ocorrência de mutações na sequência genética da célula (consequência de erros de replicação do DNA). Se ocorrer mutação, a proteína p53 ativa as proteínas de reparação do DNA. Se o DNA estiver muito danificado acumula-se um alto nível de p53 induzindo a apoptose. Este gene está mutado em aproximadamente 50% das neoplasias humanas. – Ativação de genes antiapoptóticos (ex. bcl-2) Como surgem os tumores? 1. Falha na vigilância imunológica: feita pelos linfócitos T killer e células “Natural killer”. 2. Agentes carcinogênicos: agentes que desenvolvem tumores. • Químicos. • Físicos. • Biológicos. 13. Diferencie oncogenes, proto-oncogenes e oncoproteinas. PROTO-ONCOGENES são os genes normais (não alterados) do nosso genoma. Apresentam diversas funções biológicas relacionadas com processos de proliferação, diferenciação e sobrevivência celular. Mutações nos proto-oncogenes geram oncogenes. Os ONCOGENES são genes que possuem mutações e induzem tumores e seus genomas apresentam sequências de transformação única, quase idênticas às encontradas no DNA normal. Os oncogenes podem ser gerados por mutações espontâneas, ação de retrovírus, amplificação gênica ou translocação de segmentos de específicos de DNA do genoma e, assim, são capazes de gerar proteínas defeituosas, denominadas oncoproteínas, que perdem suas funções naturais. Os oncogenes codificam proteínas que promovem a perda do controle sobre o ciclo mitótico e levam as células a se tornarem cancerosas, esses genes resultam de mutações somáticas, e são dominantes. O câncer, basicamente, é uma doença do DNA. Renata Bittar MEDICINA UNIT As ONCOPROTEÍNAS podem apresentar diferentes funções como receptores do tipo tirosina- quinase, fatores de crescimento, proteínas envolvidas no processo de morte celular programada (apoptose), fatores de transcrição, enzimas de reparo do DNA, ciclinas e proteínas que participam de mecanismos específicos de sinalização celular (transdução). Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados a divisão celular e desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, proteínas envolvidas na transdução de sinais e proteínas reguladoras nucleares. Genes supressores de tumores compreendem uma série de proteínas relacionadas com o controle de mecanismos de proliferação celular e/ou apoptose, consequentemente estão diretamente envolvidos com o controle do desenvolvimento de tumores. Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) codificam proteínas que inibem a divisão celular. O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente relacionado aos cânceres humanos. Alterações nestes genes são encontradas em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon, em 30 a 50% dos cânceres de mama e em 50% dos cânceres de pulmão. Além dos tumores epiteliais, mutação no p53 tem sido encontrada em leucemias, linfomas, sarcomas e tumores neurogênicos. Ex: RB, p53, APC, PTCH. O p53 é um dos genes responsáveis pela integridade do genoma. É ativado pelo surgimento de DNA alterado, através de mecanismos ainda não totalmente esclarecidos. Sua ativação produz uma proteína que estimula a síntese de outras proteínas, que vão atuar inibindo a replicação celular através da ligação com o antígeno de proliferação nuclear (PCNA) e estimulando as enzimas de reparo do DNA. Caso o reparo do DNA seja completo, o p53 é inativado e a célula retorna ao estado normal. Caso não haja reparo satisfatório, a célula permanece impedida de replicar e é induzida à apoptose. Renata Bittar MEDICINA UNIT Renata Bittar MEDICINA UNIT 14. BAX, RB, P53, BRCA1/BRCA2. Qual a função desses genes e como suas alterações podem contribuir para o processo neoplásico? BAX gene pró-apoptótico RB (retinoblastoma): gene supressor tumoral. Carcinoma espinocelular p53: gene supressor tumoral. É ativado mediante a presença de erros no DNA e estimula a liberação de proteínas para fazer o reparo mismatch do DNA e proteínas que inibem a replicação celular. BRCA1/BRCA2: genes supressores tumorais. Susceptibilidade ao câncer de mama + BRCA2 – CA de próstata. 15. Explique a relação hormonal envolvida na HBP. Há 2 hipóteses para o desenvolvimento da HBP: O principal componente hiperplásico seria a diminuição da morte celular O segundo seria o efeito da DHT sobre o aumento crescimento celular e diminuição da morte das células A testosterona é convertida em DHT (diidrotestosterona) através da 5alfa-redutase tipo 2, enzima que está localizada apenas no ESTROMA e muito raramente em algumas células da camada basal. A DHT se liga a receptores de andrógeno (AR) e irá estimular a liberação de fatores de crescimento como o FGF7 que irá estimular os queratinócitos e FGF 1 e 2 (fibroblastos) e aumentar a proliferação celular, concomitantemente diminuindo a taxa de morte celular. As células estromais são as responsáveis pelo crescimento celular. 16. Quais as diferenças nas lâminas de CA de próstata da HBP? HPB CA DE PRÓSTATA Dupla camada de células (interna colunar e externa basal cuboide ou achatada) Perda da dupla camada (não existe mais a cada basal, só a interna colunar ou cuboide) Glândumas maiores Glândulas menores Glândulas mais separadas Glândulas mais aglomeradas Ausência de atipia celular (citoplasma claro Pleomorfismo (núcleos maiores e de formas diferentes, vários nucléolos, citoplasma mais escuro...) Não causa invasão perineural Pode haver invasão perineural Acomete a zona de transição e central Acomete e zona periférica Presença de dobras epiteliais mais pronunciadas que na próstata normal e ramificações glandulares Perda das dobras do epitélio e ramificações Renata Bittar MEDICINA UNIT 17. Qual a zona (prostática) de acometimento da HBP? E do carcinoma prostático? HPB: zona de transição ou central Adenocarcinoma prostático: zona periférica 18. Qual o principal gene envolvido da adenocarcinoma de próstata? GSTP1 e BRCA2. 19. Explique o sistema de classificação de Gleason. Serve como marcador prognóstico. É uma escala do grau de diferenciação do tumor. Grau I: bem diferenciado Grau V: alto grau de indiferenciação Soma-se os 2 padrões glandulares predominantes na lâmina para obter a pontuação final. 20. Em que consiste o sistema TNM? Estágio em que se encontra a doença (avalia o quanto a doença progrediu). • Realizado por organizações internacionais que fazem o estadiamento dos tumores (UICC- União Internacional contra o Câncer: TNM). • Leva em consideração: – Tamanho da lesão primária (T). – Número de linfonodos regionais comprometidos (N). – Presençaou ausência de metástases a distância (M). Renata Bittar MEDICINA UNIT 21. Quais as características microscópicas do adenocarcinoma gástrico (segundo a classificação de lauren): câncer gástrico intestinal x câncer gástrico difuso? INTESTINAL DIFUSO Bem diferenciado Pouco diferenciado Formação de glândulas Ausência de formação glandular organizada Melhor prognóstico (prognóstico ruim) Pior prognóstico (prognóstico sombrio) Mais comum Menos comum Mais homens e velhos Mais mulheres e jovens sem história prévia de gastrite Não relacionado a esse grupo sanguíneo Relacionado ao grupo sanguíneo A Disseminação quase sempre hematogênica Disseminação por via linfática e por contiguidade Ausência de células em anel de sinete Células em anel de sinete (citoplasma repleto de muco, empurrando o núcleo para a periferia); células neoplásicas altamente indiferenciadas que se proliferam e infiltram os tecidos sem seguir nenhum padrão Relação ambiental (H. pylori) e gastrite crônica prévia Relação genética Localização preferencial nas porções distais (antro) Localização preferencial nas porções proximais (fundo) Pode ser precedido pelo surgimento de metaplasia intestinal e displasia progressiva, que culmina em neoplasia Não é precedido por metaplasia intestinal e displasia Embora possam penetrar a parede gástrica, geralmente crescem formando amplas massas coesivas que constituem tanto massas exofíticas quanto um tumor ulcerado Difícil observar massas mas evocam uma reação desmoplásica que endurece a parede gástrica Frequentemente as células contêm vacúolos apicais de mucina e esta pode estar presente no lúmen das glândulas Células desconexas que não formam glândulas e têm grandes vacúolos de mucina 22. O Adenocarcinoma possui causa multifatorial. Quais seriam elas? Reprogramação genética: alteração nos genes GSTP1 e BRCA2. Fatores ambientais: alimentação gordurosa Histórico familiar Raça Gênero Níveis hormonais - Os andrógenos atuam da mesma forma no adenocarcinoma que nem na HBP estimulando a proliferação celular e diminuindo a taxa de morte celular. 23. Quais os genes envolvidos nessa patogenia? Principais: BRCA2 e GSTP1. Outros: RB, PTEN, p16/INKa, MLH1, MSH2 e APC Renata Bittar MEDICINA UNIT 24. Quais os linfonodos acometidos no adenocarcinoma gástrico? Linfonodos Periumbilicais = de Mary Jose Linfonodos Supraclaviculares = de Virchow 25. Explique a classificação de borrmann. POLIPOIDE – ULCERADA – PARCIALMENTE INFILTRATIVA – DIFUSAMENTE INFILTRATIVA 26. Quais os subtipos de adenocarcinoma segundo a OMS? OMS Classificação macroscópica Leva em consideração os aspectos histológicos, classificando os tumores gástricos em cinco tipos: 1) Tubular: arranjo tubular 2) Papilar: arranjo papilar 3) Mucinoso: abundante secreção de mucina 4) Células em Anel de Sinete: células isoladas e com mucina que desloca o núcleo perifericamente 5) Indiferenciado: sem arranjo característico Correlacionando-se as classificações de Lauren e da OMS, o tipo intestinal de Lauren corresponderia ao tubular/papilar, enquanto o tipo difuso de Lauren corresponderia ao indiferenciado/células em anel de sinete. Renata Bittar MEDICINA UNIT 27. O pólipo inflamatório se associa com que síndrome? Qual sua tríade? E seu aspecto microscópico? Colorretal? PÓLIPO INFLAMATÓRIO COLORRETAL O pólipo inflamatório faz parte da síndrome da úlcera retal solitária e tem como tríade clínica o sangramento retal, corrimento mucoso e lesão inflamatória da parede retal anterior. Pode se formar com consequência de ciclos crônicos de injúria e cura. Microscopia: prolapso mucoso, hiperplasia fibromuscular da lâmina própria, infiltrado inflamatório misturado, erosões e hiperplasia epitelial. PÓLIPO INFLAMATÓRIO e HIPERPLÁSICO GÁSTRICO 75% dos pólipos gástricos são inflamatórios ou hiperplásicos. 50 e 60 anos. Geralmente se desenvolvem em associação com a gastrite atrófica crônica que inicia a injúria, a hiperplasia e leva à formação do pólipo. Possuem glândulas foveolares alongadas, irregulares e cisticamente dilatadas com graus variáveis de inflamação aguda e crônica. Ulceração pode estar presente. 28. Sobre Pólipos Juvenis, diga: idade prevalente, alterações sistêmicas associadas, localização preferencial, múltiplos ou únicos, gene mutado. PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS: Pólipos inflamatórios Pólipos hiperplásicos Pólipos hamartomatosos Polipose Juvenil Mal formações do epitélio da mucosa e da lâmina própria. Podem ser esporádicos ou sindrômicos. Idade: crianças < 5 anos. Localização preferencial: reto. Sangramento retal. São geralmente lesões solitárias e podem ser chamados de pólipos de retenção. 3 a 100 pólipos hamartomatosos. A minoria dos pacientes também tem pólipos no estômago e delgado. Manifestação extraintestinal: má formações arteriovenosas pulmonares Glândulas dilatadas repletas de mucina e de debris inflamatórios. Lâmina própria expandida por infiltrado inflamatório misto. Muscular da mucosa normal ou atenuada. Renata Bittar MEDICINA UNIT 29. Sobre a Síndrome de Peutz-Jeghers: idade prevalente, único ou múltiplo, sinal associado, genes envolvidos, localização preferencial, característica clinica/histológica que os difere de pólipos juvenis. Síndrome autossômica dominante 11 anos Múltiplos pólipos hamartomatosos e hiperpigmentação cutânea (másculas azul-escuro a marrom ao redor da boca, olhos, narinas, mucosa bucal, palmas, genitália e ânus). Lesões similares a sardas e se distinguem por estarem presentes na MUCOSA BUCAL. Essa síndrome está associada a um risco maior de malignidades, incluindo cânceres de cólon, pâncreas, mama, pulmão, ovários, útero e testículos. Gene LKB1/STK11. Os hamartomas são lesões precursoras neoplásicas. Mais comum no intestino delgado, mas acontece no estômago e cólon, bexiga e pulmões. Pólipos grandes e pedunculados, contorno lobulado Rede aborizante de músculo liso separando o pólipo em lóbulos que diferencial da polipose juvenil. 30. O que caracteriza a síndrome de Cowden, gene associado. O que a diferencia de Síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley. São síndrome poliposas hamartomatosas autossômicas dominantes associadas a mutação do gene PTEN (supressor de tumor). COWDEN Macrocefalia, pólipos hamartomatosos intestinais e tumores de pele benignos (triquilemomas, pápulas papilomatosas e queratoses acrais) Lipomas subcutâneos, leiomiomas e hemangiomas. Não apresentam risco aumentado de malignidades no TGI, tem predisposição para o câncer de mama, de tireoide e endométrio. A síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley pode ser diferenciada da síndrome de Cowden pelas BASES CLÍNICAS. As deficiências mentais e atrasos no desenvolvimento são vistos somente na síndrome de Bannayan, a qual está associada a uma chance menor de neoplasia que a de Cowden. Renata Bittar MEDICINA UNIT 31. Pólipos hiperplásicos: idade prevalente, local de acometimento no colon, células predominantes, aspecto do epitélio. Proliferações epiteliais comuns 60 a 70 anos de idade PATOGENIA: resultam da reposição diminuída de células epiteliais superficiais, levando ao encalhamento das células caliciformes e absortivas. Mais comum no CÓLON ESQUERDO (hipErplásico = Esquerdo) cólon sigmoide e reto Importante pois deve-se diferenciar do adenoma serrilhado séssil que se parede muito por ter aspecto serrilhadodas glândulas. No adenoma, esse aspecto vai até a base da cripta. Nos pólipos hiperplásicos, vai apenas até a metade da cripta. Células caliciformes e absortivas maduras que se acumularam na superfície devido a descamação atrasada, criando uma arquitetura serrilhada. 32. Pólipos neoplásicos: quais são, características histológicas de cada um. a) PÓLIPO ADENOMATOSO Pólipo benigno precursor da maioria dos adenocarcinomas colorretais. Os adenomas são neoplasmas epiteliais que variam de pequenos e pendulados a grande e sésseis. CARACTÉRÍSTICA PRINCIPAL: DISPLASIA EPITELIAL hipercromasia celular, alongamento e a estratificação/ Nucléolos grandes, citoplasma eosinofílico e redução no número de células caliciformes. Classificados em tipo viloso (projeções digitiformes, vilosidades alongadas e delgadas), tubular (glândulas arredondadas ou tubulares) e tubuloviloso (características dos 2). b) ADENOCARCINOMA Renata Bittar MEDICINA UNIT 33. Polipose Adenomatosa Familiar (PAF): critério diagnóstico, gene envolvido, síndromes assonciadas. SÍNDROMES FAMILIARES 1. PAF Distúrbio autossômico dominante Possuem numerosos adenomas colorretais Mutação no gene APC e MUTYH Para diagnóstico de PAF clássica: pelo menos 100 pólipos adenomatosos Adenocarcinoma colorretal se desenvolve em todos os pacientes não tratados. Associada a várias manifestações extraintestinais: Síndrome de Gardner (adenomas intestinais + osteomas de mandíbula, crânio e ossos longos, cistos epidérmicos, tumores desmoides, tumores na tireoide e anormalidades dentárias) e síndrome de Turcot (adenomas intestinais + tumores do SNC) 2. CÂNCER COLORRETAL NÃO POLIPOSO HEREDITÁRIO 34. Câncer Colorretal Não Polipose Hereditário: local de acometimento preferencial, genes envolvidos. Síndrome de Lynch Mutação principalmente no gene MUTYH, APC, MSH2 e MLH1 Cânceres em vários locais: cólon, reto, endométrio, estômago, ovário, útero, cérebro, intestino delgado, trato hepatobiliar e pele Cânceres de cólon tendem a acontecer em idades mais precoces CÓLON DIREITO 35. Adenocarcinoma colorretal: vias genéticas, diferença clínica do acometimento direito e esquerdo. Via APC/B-catenina Via da instabilidade cromossômica Clinicamente, o lado direito está mais relacionado à hemorragia (cólon D é mais calibroso e tem menos reabsorção de água) o esquerdo tem mudança de hábitos intestinais (cólon E é menos calibroso e tem mais reabsorção de água). Tumores do cólon proximal (direito) geralmente crescem como massas polipoides e exofíticas e raramente causam obstrução. O carcinomas do cólon dital (esquerdo) tendem a ser lesões anulares que produzem constrições em forma de “argola de guardanapo” e estreitamento luminal. Perda da dupla camada (perde a camada de células basais cuboides), células em anel de sinete, reação desmoplásica, mucina, pouco diferenciados formam poucas células. Renata Bittar MEDICINA UNIT 36. Tumores do canal anal: relação entre a localização anatômica e características microscópicas. O canal anal é dividido em 3 terços. Os carcinomas de canal anal podem ter padrões de diferenciação típicos glandulares ou escamosos. Padrão glandular: terço superior Padrão escamoso: terço inferior Padrão basaloide O carcinoma de células escamosas puras do canal anal está associado ao HPV 37. Sobre o carcinoma mucoepidermóide: local de acometimento; padrão histológico; qual o grau de agressividade? Tumor maligno das glândulas salivares Ampla variação de idade (20 a 70 anos) Glândula parótida: mais comum = aumento de volume assimétrico, podendo desenvolver dor ou paralisia do nervo facial 2º lugar mais comum: glândulas salivares menores 3º lugar: lábio inferior, assoalho da boca, língua e região retromolar Possui 3 tipos celulares Células mucosas: citoplasma espumoso Células epidermoides: semelhante às células pavimentosas, podem ter ceratinização Células intermediárias: dá origem aos outros 2 tipos de célula. Células pequenas basaloides e ovoides levemente aumentadas com citoplasma escasso e eosinofílico 3 graus histopatológicos: Baixo grau de indiferenciação: formação cística proeminente, atipia celular mínima e proporção relativamente aumentada de células mucosas Grau intermediário de indiferenciação: formação cística menos proeminente, todos os tipos celulares presentes mas com predomínio as intermediárias, pode ou não ver atipia celula. Alto grau de indiferenciação: ilhas sólidas de células escamosas e intermediárias, podendo apresentar pleomorfismo e atividade mitótica (não tem células mucosas) OBS: células mucosas = sinal de diferenciação Renata Bittar MEDICINA UNIT 38. Adenoma Pleomórfico: porque é conhecido como tumor misto? Como as células desse tumor “se organizam”? Quais outros tipos de tecido podem estar associados a lâmina dessa neoplasia? Agressividade? Neoplasia de glândulas salivares mais comum Benigno Glândulas salivares maiores e menores Tumor misto benigno: não é uma neoplasia verdadeiramente mista pois é derivada de apenas uma camada germinativa, mas esses termos foram utilizados para tentar descrever as características histopatológicas não usuais deste tumor que podem variar de um tumor para outro e de regiões diferentes de um mesmo tumor. Raramente as células são pleomórficas. São formados por mistura de elementos ductais e mioepiteliais. CLÍNICA: Aumento de volume firme, indolor e crescimento lento 30 a 60 anos Raro ter dor e paralisia facial (diferente do carcinoma mucoepidermoide) LOCALIZAÇÃO MAIS COMUM: PALATO, lábio superior e mucosa jugal MICROSCOPIA: Geralmente encapsulado e circunscrito Cápsula pode ser incompleta e mostrar infiltração por células tumorais Mistura de epitélio glandular + células mioepiteliais Alguns tumores possuem muito estroma, outros mais células Geralmente o epitélio forma ductos e estruturas císticas = ESTRUTURAS DUCTIFORMES ou ILHAS e CORDÕES CELULARES Se tiver ilhas e cordões e sem ductos = mioepitelioma Células escamosas produtoras de queratina célula escamosa produz queratina Células produtoras de muco Algumas células mioepiteliais possuem núcleo excêntrico e citoplasma eosinofílico e hialinizado (parece plasmócito) Grande acúmulo de muco entre as células tumorais ASPECTO MIXOMATOSO Degeneração vacuolar da célula: aspecto condroide Parênquima com áreas hilinizadas Tecido gorduroso ou osteoide Renata Bittar MEDICINA UNIT 39. CCE: Principais locais de acometimento; quais os fatores envolvidos em sua patogenia? Detalhe a oncogenicidade pelo HPV. Cite os genes que podem estar envolvidos. Causa multifatorial: Tabaco Sífilis HPV Desnutrição, anemia por deficiência de ferro Álcool Radiação solar (CCE de lábio) Lesões precursoras: leucoplasia, eritroplasia, condiloma aculminado... O fator HEREDITARIEDADE parece não estar relacionado à patogenia do CEC de boca. Mais comum em idosos Mais de 50% dos cânceres intraorais Dor mínima na fase inicial, macroscopia muito variada: lesão exofítica, endofítica, leucplásica, eritroplásica, eritroleucoplásica...) Pode apresentar destruição do osso adjacente = aspecto de “roído de traça” REGIÕES MAIS ACOMETIDAS 1. Superfície lateral e ventral dalíngua 2. Assoalho da boca (pior prognóstico devido à vascularização próxima) 3. Lábio inferior Outros: palato mole e duro, gengiva, mucosa jugal e mucosa labial Aumento de volume ou úlceras endurecidas indolores MICROSCOPIA célula escamosa produz queratina Surge a partir de um epitélio displásico = ilhas e cordões invasivos de células escamosas epiteliais Células neoplásicas podem invadir tecido adiposo, músculo e ossos adjacentes e destruir vasos sanguíneos Forte resposta inflamatória e áreas de necrose O epitélio lesional é capaz de induzir a ANGIOGÊNESE e, ocasionalmente, a desmoplasia ou alteração cirrótica Células lesionais com epitélio eosinofílico abundante com núcleos grandes e hipercromáticos, e relação núcleo/citoplasma aumentada (pleomorfismo celular) O produto normal do epitélio escamoso é a QUERATINA pérolas de queratina Grau I a IV de indiferenciação: grau I baixo grau de indiferenciação, ou seja, bem diferenciado HPV O HPV é fator de risco INDEPENDENTE para CEC de cabeça e pescoço e canal anal, colo do útero A infecção por HPV-16 é fator de risco principalmente para CEC de orofaringe Os Papilomavirus humano - HPV, do inglês “Human Papillomavirus” sao virus de DNA que infectam os queratinócitos de epitélio de revestimento ou de mucosa de revestimento, podendo induzir distúrbios do crescimento e/ou da diferenciação celular, tais como, hiperplasia ou neoplasias benignas e malignas. Renata Bittar MEDICINA UNIT As oncoproteinas E6 e E7 do HPV de alto risco podem inativar produtos dos genes (proto-oncogenes) envolvidos na repressão do crescimento e divisão celular. Esses vírus tem um importante papel na gênese de neoplasias malignas. Quando as oncoproteínas E6 e E7 do HPV de alto risco sao co-expressadas, há um efeito adicional nas anormalidades centrossômicas e divisões celulares, além da participação do processo de inativação de genes supressores de tumor. Foi demonstrado que as proteínas E6 e E7 podem se ligar a proteína RAD, dificultando o mecanismo de reparo do DNA após a ocorrência de lesões. Entretanto, somente as oncoproteínas E6 e E7 não são suficientes para promoverem a transformação maligna de células humanas. 4. Ameloblastoma: ocorre em que tecido? Padrão histológico? Quais os subtipos histológicos desse tumor? É um tumor benigno ou maligno? Qual prognóstico? 5. Diferencie as lâminas de neoplasia de cabeça: Carcinoma mucoepidermoide (células mucosas mais claras, células mioepiteliais parecida com as pavimentosas ou escamosas e intermediárias) Adenoma pleomórfico (seta preta: formações ductiformes e seta azul: ilha/cordão celular) Carcinoma de células escamosas (pérolas de queratina) Ameloblastoma multicístico tipo folicular (Ilhas de células frounxamente arranjadas semelhantes ao retículo estrelado do esmalte circundadas por epitélio colunar hipercromático com polaridade reversa) Renata Bittar MEDICINA UNIT 6. CCE da pele: quais os fatores contribuintes para essa neoplasia? característica macroscópica e microscópica da lesão; patogenia; genes associados. CCE Surge em lugares expostos a radiação UV de forma crônica e/ou ocupacional Pouco sofre metástases para os linfonodos regionais Mutação em vários genes: p53, RAS, NOTCH CLÍNICA Placas eritematosas = carcinoma in situ Lesões invasivas nodulares com variável produção de queratina e podem ulcerar (“lesão nodular hiperqueratótica) Células com núcleos atípicos, aumentados e hipercromáticos e envolvem TODOS os níveis da epiderme, diferentemente da queratose actínica Diferentes graus de diferenciação: tumores com células poligonais em lóbulos ordenados com grandes áreas de queratinização até neoplasias associadas à necrose geográfica consistindo em células altamente anaplásicas que exibem apenas queratinização celular abortiva (diceratose) Pode formar pérolas de queratina igual na pele. PATOGENIA Exposição crônica ao sol, durante toda a vida A luz solar lesa o DNA e afeta a função das células de Langerhans (macrófagos da pele), causando um defeito na imunidade cutânea 2ª causa mais importante: imunossupressão OUTROS: úlceras crônicas, cicatrização de queimaduras antigas, mastigação de tabaco, radiação ionizante, carcinógenos industriais... O dano no DNA produzido pela luz é percebido pelas cinases (ATM e ATR) que irão estabilizar a p53. A p53 irá interromper as células na fase G1 do ciclo celular e promover o reparo do DNA ou eliminar as células lesadas. Entretanto, diante da mutação da p53 nesses tumores, eles perdem a sua função e o DNA é reparado por mecanismos sujeitos ao erro, criando mutações que são transmitidas às células-mãe. 7. Carcinoma de células basais: macroscopia e microscopia da lesão; padrões microscópicos; cite os genes envolvidos. Reprogramação genética, exposição solar na infância, imunossupressão Pápulas peroladas com telangiectasias, alguns podem conter melanina, podem ulcerar e invadir localmente para os ossos da face “úlcera roedora” Possui 1 variante: CBC superficial = placa eritematosa MICROSCOPIA 2 tipos: NODULAR e SUPERFICIAL MULTIFOCAL Células tumorais que se originam da epiderme ou epitélio folicular e não ocorrem nas superfícies mucosas. Cordões e ilhas de células que crescem em direção à derme, núcleo hipercromáticos, matriz mucinosa e frequentemente circundada por linfócitos e fibroblastos As células da periferia estão em disposição paliçada Presença de fendas ou artefatos = estroma se retrai do carcinoma SÍNDROME DE GORLIN Síndrome do carcinoma de células basais nevoides Renata Bittar MEDICINA UNIT Desordem autossômica dominante Múltiplos carcinomas de células basais Comum: antes dos 20 anos de idade Acompanhada por outras condições: meduloblastoma, fibromas ovarianos, queratocistos odontogênicos e marcas nas palmas e solas Múltiplas manifestações sistêmicas: calcificação intracraniana, fenda labial e palatina, anomalias das vértebras e costela GENE ASSOCIADO: PTCH PTCH se une ao SHH (receptor) para formar um complexo que irá inibir o SMO que, por sua vez, estimularia os genes da via Hedgehog e o desenvolvimento do CBC. 8. Melanoma: ABCDE do melanoma; quais as fases de crescimento? O que é a espessura de Bleslow? Cite os genes associados. Qual o prognóstico? Descreva a classificação de clark. Baixa incidência e grande mortalidade INTENSIDADE da exposição solar Pode estar na mele, mucosa oral e anogenital, esôfago, meninges e olho Com o tempo, sofrem metástases (+ hematogênica) e têm resistência à radio e quimio CLÍNICA Assintomático, pode ter prurido e dor Sinais clínicos mais consistentes: COR, TAMANHO ou FORMA Assimetria Bordas irregulares Coloração variada Diâmetro >6mm Evolução dentro de 3 meses O ABCDE do melanoma serve pra diferenciar do nevo benigno A progressão do melanoma é explicada de acordo com as FASES DE CRESCIMENTO RADIAL e VERTICAL MICROESTAGIAMENTOS DO MELANOMA: Breslow e Clarck Espessura de Breslow é uma medida calculada da profundidade do carcinoma, medindo-se da camada granulosa ou da superfície da região ulcerada até onde houver invasão por células neoplásicas. Dá informação quantitativa sobre a profundidade da invasão do tumor Renata Bittar MEDICINA UNIT Classificação de Clarck foi a primeira a ser criada para o mesmo objetivo, mas é muito subjetiva e oBreslow tem maior acurácia, logo, é comum a realização dos 2. Nível 1: epiderme (carcinoma in situ) Nível 2: parcialmente na derme papilar Nível 3: totalmente na derme papilar, mas não invade a derme reticular ainda Nível 4: invade a derma reticular Nível 5: invasão dos tecidos profundos subcutâneps 1. FASE DE CRESCIMENTO RADIAL Acontece disseminação das células neoplásicas de forma horizontal na epiderme e derme superficial Nesse momento, parece que as células perdem a capacidade de se metastatizar e a capacidade de angiogênese São dividido em várias classes: LENTIGO MALIGNO, DISSEMINAÇÃO SUPERFICIAL e LENTIGINOSO ACRAL/MUCOSO LENTIGO MALIGNO Lesão indolente na face dos homens mais velhos e que pode permanecer na fase de crescimento radial por muitos anos. DISSEMINAÇÃO SUPERFICIAL Tipo mais comum Envolve a pele superexposta Renata Bittar MEDICINA UNIT LENTIGINOSO ACRAL/MUCOSO Melanoma de boca NÃO ESTÁ ASSOCIADO À EXPOSIÇÃO SOLAR Pessoas não brancas 2. FASE DE CRESCIMENTO VERTICAL As células tumorais invadem em direção às camadas dérmicas mais profundas como uma massa expansível Aparecimento de um NÓDULO clone de células com potencial metastático Não há maturação na porção invasiva mais profunda do melanoma. OBS: o nevo melanocítico possui maturação celular. OBS: nevos e melanomas são derivados da crista neural A probabilidade de metástase se correlaciona com a profundidade de invasão = espessura de Breslow. MICROSCOPIA Outros aspectos histológicos: número de mitoses e presença de ulceração As células tumorais do melanoma são MAIORES que os melanócitos da pele normal ou nos nevos melanocíticos Pleomorfismo nuclear e celular (núcleos grandes e hipercromáticos, cromatima aglomerada na periferia da membrana nuclear e nucléolos avermelhados. OS ASPECTO DAS CÉLULAS É SIMILAR NAS DUAS FASES DE CRESCIMENTO. PATOGENIA Genes herdados + intensidade da exposição solar Homens: parte superior das costas Mulheres: pernas Queimaduras graves no início da vida = fator de risco mais importante MELANOMAS FAMILIAIS GENES ENVOLVIDOS: MC1R, ASIP, TYR, RB, CDNK2A, p16INK4a, P14/ARF, RAS, P13K/AKT, braf
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