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Etiologias da febre de origem desconhecida
em adultos
Etiologias da febre de origem desconhecida em adultos
Autor:
David H Bor, MD
Editor de Seção:
Peter F Weller, MD, MACP
Editor Adjunto:
Keri K Hall, MD, MS
Revisão de literatura atual até: dezembro de 2022. | Este tópico foi atualizado
pela última vez: 28 de setembro de 2022.
INTRODUÇÃO — Os clínicos geralmente se referem a uma doença
febril sem uma etiologia inicialmente óbvia ou sem sinais localizados como febre
de origem desconhecida (FUO). Este uso não é preciso. A maioria das doenças
febris se resolvem antes que um diagnóstico possa ser feito ou desenvolvem
características distintivas que levam a um diagnóstico. FUO refere-se a uma
doença febril prolongada sem uma etiologia estabelecida, apesar da avaliação
intensiva e dos testes de diagnóstico.
Grandes séries de casos de FUO aplicando essa definição foram coletadas ao
longo de várias décadas; isso facilita uma abordagem aos pacientes com FUO e
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uma compreensão dos padrões de mudança de FUO com o tempo e técnicas de
diagnóstico mais recentes.
As entidades comuns e incomuns que causam FUO em adultos serão revisadas
aqui. As definições desta condição, uma abordagem ao adulto com FUO e a
etiologia do FUO em crianças são discutidas separadamente. (Veja "Aprocede ao
adulto com febre de origem desconhecida" e "Febre de origem desconhecida
em crianças: Etiologia".)
CAUSAS COMUNS — Três categorias gerais de doenças
representam a maioria dos casos "clássicos" de FUO e têm sido consistentes ao
longo das décadas (tabela 1A-B e figura 1) [1-10]:
●Infecções
● Doenças do tecido conjuntivo (por exemplo, vasculite, lúpus eritematoso
sistêmico, polimialgia reumática)
●Malignancies
Em todo o mundo, a proporção de FUO devido a infecção, doença do tecido
conjuntivo, malignidade e outras etiologias varia substancialmente, com base na
geografia, população do paciente, exposição aos cuidados de saúde e outros
fatores. Detalhes sobre febre em grupos específicos de pacientes estão
disponíveis em outros lugares. (Veja "Visão geral das síndromes de febre
neutropânica" e "Febre na unidade de terapia intensiva".)
A proporção de pacientes para os quais nenhum diagnóstico é feito variou
amplamente de 9 a 51% em estudos publicados desde 1990, e parece estar
aumentando ao longo do tempo (figura 1) [3-8,11]. Os resultados para esses
pacientes são discutidos em outro lugar (Veja "Apro abordo ao adulto com febre
de origem desconhecida", seção sobre 'Resultado'.)
Infecções — As etiologias infecciosas variam de acordo com a geografia e
são especialmente predominantes em certas áreas do mundo, como o sudeste
da Ásia [12,13].
Em uma revisão sistemática e meta-análise que incluiu 832 casos de FUO,
finalmente atribuídos a uma etiologia infecciosa específica, a tuberculose foi a
causa infecciosa mais comum em todo o mundo (34 por cento) [13]. Outras
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causas comuns incluíram brucelose (10 por cento; isolada ao sul da Europa, leste
do Mediterrâneo, sudeste da Ásia e oeste do Pacífico), endocardite (8 por cento)
e abscesso (7 por cento). Outras causas notáveis foram herpesvírus (por
exemplo, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr), pneumonia, infecções do trato
urinário e febre entérica. As Américas e a África estavam sub-representadas nos
estudos incluídos na revisão.
Tuberculose — A tuberculose (TB) é a infecção mais comum na maioria das
séries FUO [13]. As apresentações de TB, que escapam à detecção precoce, são
extrapulmonares, miliárias ou ocorrem nos pulmões de pacientes com doença
pulmonar ou imunodeficiência pré-existente significativa. Como exemplo, a
tuberculose pulmonar em pacientes com AIDS é muitas vezes sutil, e a
radiografia de tórax é normal em 15 a 30% dos casos [14,15]. (Veja "Diagnóstico
de tuberculose pulmonar em adultos".)
A TB disseminada (miliar) é facilmente tratável, enquanto a morte pode ocorrer
em pacientes que permanecem sem tratamento. Assim, uma busca vigorosa por
essa desordem deve ser buscada.
O teste cutâneo derivado da proteína purificada é positivo em menos de 50%
dos pacientes com TB que apresentam um FUO, geralmente devido à anergia
cutânea [16]. O ensaio de liberação de interferon-gama também tem baixa
sensibilidade para o diagnóstico de TB ativa [17]. As amostras de expecto são
positivas em apenas um quarto dos casos. Devido a essas dificuldades,
estabelecer o diagnóstico geralmente requer biópsia de nódulos, medula óssea
ou fígado afetados.
As técnicas de isolamento de Mycobacterium tuberculosis do sangue incluem
culturas isoladores e reação em cadeia da polimerase (PCR) em frascos de
hemocultura BACTEC com evidências de crescimento precoce [18,19]. Ambos os
métodos produziram resultados positivos em aproximadamente 16 dias,
embora a PCR possa ser mais sensível e específica [19].
Abscesso — Abscessos ocultos geralmente estão localizados no abdômen
ou pélvis. As condições subjacentes, que predispõem à formação de abscesso,
incluem cirrose, medicamentos esteróides ou imunossupressores, cirurgia
recente e diabetes. Os abscessos surgem quando houve ruptura de uma
barreira, como a parede intestinal, na apendicite, diverticulite ou doença
inflamatória intestinal. A ruptura geralmente sela espontaneamente e a
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peritonite local é convertida em abscesso por mecanismos de defesa do
hospedeiro. Os abscessos intraabdominais podem se desenvolver em locais
subfrênicos, oentais, bolsa de Douglas, pélvicos e retroperitoneais, além de
locais viscerais.
A fonte de infecção nesses abscessos pode variar com o local de formação do
abscesso:
●Os abscessos hepáticos pirogênicos geralmente seguem doença do trato biliar
ou supuração abdominal, como apendicite ou diverticulite. Os abscessos
hepáticos amebbicos não podem ser distinguidos por motivos clínicos dos
abscessos piógenos; a sorologia amebiana é positiva em mais de 95% dos casos
de doença extraintestinal.
●A semeadura hematogênica, em vez da disseminação contígua, é responsável
pela maioria dos abscessos esplênicos, que muitas vezes são perdidos antes da
autópsia; a endocardite é a infecção mais comum atualmente associada ao
abscesso esplênico.
●Os abscessos perinefricos ou renais geralmente surgem da infecção existente
no trato urinário, embora as culturas de urina possam ser negativas ou apenas
intermitentemente positivas. (Veja "Abscesso renal e perinefrênico".)
Osteomielite — A osteomielite deve ser considerada como causa de FUO,
já que os sintomas localizados em alguns locais podem não ser proeminentes.
Exemplos incluem osteomielite vertebral e osteomielite da mandíbula. (Veja
"Otemiolita não vertebral em adultos: manifestações clínicas e diagnóstico".)
Endocardite bacteriana — As culturas são negativas em 2 a 5% dos
pacientes com endocardite infecciosa, mesmo quando o máximo cuidado é
tomado para obter o número e o volume adequados de hemoculturas. A
frequência de culturas negativas é maior em pacientes que já foram tratados
com antimicrobianos, como usuários de drogas intravenosas que
frequentemente autoadministram antibióticos [20].
A negatividade da cultura é particularmente provável com os seguintes
organismos, que são mais difíceis de isolar na cultura:
●Coxiella burnetii (febre Q) e Tropheryma whipplei ocasionalmente causam
endocardite, mas não crescem usando mídia livre de células. (Veja " Doença de
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Whipple".)
●Brucela, Mycoplasma, Chlamydia, Histoplasma, Legionella e Bartonella não
crescerão a menos que meios especiais ou métodos microbiológicos sejam
empregados.
●Haemophilus spp, Actinobacillus,Cardiobacterium, Eikenella e Kingella (o
chamado grupo HACEK) não serão detectados a menos que as hemoculturas
sejam incubadas por 7 a 21 dias.
O laboratório de microbiologia deve ser notificado quando se suspeita de
endocardite ou outras infecções com esses organismos, já que a maioria dos
laboratórios descartarotineiramente as hemoculturas quando não houve
crescimento após sete dias de incubação. (Veja " Manifestações clinicamente e
avaliação de adultos com suspeita de endocardite nativa da válvula esquerda".)
Modalidades de diagnóstico não baseadas em cultura podem ser usadas para
aumentar o rendimento diagnóstico quando se suspeita de endocardite
negativa à cultura (por exemplo, ensaios sorológicos ou reação em cadeia da
polimerase).
Manifestações periféricas raramente são detectadas na endocardite subaguda
que se apresenta como FUO. A endocardite em usuários de drogas intravenosas
é frequentemente do lado direito e carece de sopros, e a autoadministração de
antimicrobianos pode obscurecer a detecção de bacteremia.
A ecocardiografia transesofágica é positiva em mais de 90% dos casos de
endocardite infecciosa apresentando-se como FUO [16]. Os resultados falso-
positivos podem ser devidos a anormalidades anatômicas ou vegetações não
infecciosas; resultados falso-negativos ocorrem com pequenas vegetações ou
aquelas que já embolizaram. (Veja " Manifestaçõesínicas e avaliação de adultos
com suspeita de endocardite valvar nativa do lado esquerdo", seção sobre
'Ecocardiografia'.)
Raramente, outras infecções endovasculares (por exemplo, aneurismas
micóticos, tromboflebite séptica) podem ser causas ocultas de febre. (Veja
"Visão geral do aneurisma arterial infectado (micótico)" e "Ptofrabite séptica
relacionada ao cateter".)
Infecções menos comuns
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Abscesso dentário — Os abscessos dentários apicos são uma causa rara
de febre persistente que pode ser negligenciada pelo paciente e pelo médico.
Entre os 20 relatos de casos na literatura, a maioria dos indivíduos foi desaferida
após a remoção dos dentes cariados, com ou sem terapia antimicrobiana [21].
Outras condições ligadas à doença oral incluem abscessos cerebrais, meningite,
abscessos mediastinais e endocardite; estes são mais comuns do que o FUO
dental.
Infecções oportunistas — A ocorrência comum de múltiplas infecções
oportunistas simultâneas em pacientes FUO com AIDS confunde os
diagnosticistas, particularmente quando as contagens de CD4 são muito baixas.
Estes podem incluir citomegalovírus, complexo Mycobacterium avium,
Pneumocystis jirovecii, fungos endêmicos (por exemplo, Histoplasma
capsulatum) e protozoários gastrointestinais (por exemplo, Cryptosporidium,
Microsporidium).
Outros tipos de hospedeiros imunocomprometidos também podem se
apresentar com FUO causado por mais de uma infecção. (Veja "Visão geral das
infecções após o transplante de células hematopoiéticas" e "Infecção no
receptor de transplante de órgãos sólidos".)
Outras infecções — As doenças transmitidas por carrapatos estão se
tornando mais prevalentes e mais amplamente distribuídas nos Estados Unidos.
Organismos que causam babesiose, doença de Lyme e
anaplasmosis/ehrlichiose, que têm períodos de incubação variados e diferentes
suscetibilidades a agentes antimicrobianos, podem infectar um indivíduo
simultaneamente ou em série e se apresentar como FUOs ou síndromes de
febre recidivante. Além disso, patógenos emergentes, como Borrelia miyamotoi,
podem confundir ainda mais os esforços de diagnóstico.
Várias infecções mais obscuras que estão associadas à FUO e geralmente têm
um componente pulmonar incluem febre Q, leptospirose, psittacose, tularemia e
melioidose. Outras infecções menos comuns que causam FUO, mas não têm
manifestações pulmonares, incluem sífilis secundária, gonococcemia
disseminada, meningococcemia crônica, leishmaniose visceral, doença de
Whipple e yersiniose. (Veja as revisões de tópicos apropriados.)
Doenças do tecido conjuntivo — Doença de Still de tipo adulto
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em adultos jovens e de meia-idade e arterite de células gigantes (GCA) em
indivíduos mais velhos são os distúrbios reumatológicos mais comuns que se
apresentam como FUO. O GCA é responsável por aproximadamente 15% dos
casos de FUO em adultos mais velhos [16].
Doença de Still de Incâns de Insorção em Adultos — A
doença de Still de Insação de Adulto é um distúrbio inflamatório caracterizado
por febres diárias (diárias), artrite e uma erupção cutânea evanescente.
Pacientes com doença de Still de tipo adulto têm características semelhantes às
de crianças com artrite idiopática juvenil sistêmica. (Veja " Manifestações clínicas
e diagnóstico da doença de ainda em adultos" e "artrite idiopática juvenil
sistêmica: manifestações clínicas e diagnóstico".)
Arterite de células gigantes — O diagnóstico de GCA deve ser
considerado em um paciente com mais de 50 anos que se queixa de dor de
cabeça, perda abrupta da visão, sintomas de polimialgia reumática (que pode
ocorrer sem sinais de vasculite), febre ou anemia inexplicável e alta taxa de
sedimentação de eritrócitos. As manifestações da GCA, no entanto, podem
variar e podem ser transitórias. A claudicação da mandíbula, se presente, é útil
para suspeitar do diagnóstico de GCA. A biópsia da artéria temporal é sugerida
em todos os casos de suspeita de GCA. (Veja " Manifestaçõesínicas da arterite
celular gigante".)
Outros — Outros distúrbios reumáticos também podem se apresentar como
um FUO, incluindo poliarterite nodosa [22], arterite de Takayasu (que é comum
no Japão), granulomatose com poliangite e crioglobulinemia mista. (Veja as
revisões de tópicos apropriados.)
Malignidade — As neoplasias mais comuns a serem apresentadas com
FUO são as seguintes:
●Linfoma, especialmente não-Hodgkin
●Leucemia
●Ccarcinoma de células renais
●Camcinoma hepatocelular ou outros tumores metastáticos ao fígado
As neoplasias malignas ocultas mais frequentes que causam febre são de
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origem reticuloendotelial (por exemplo, linfoma e leucemia). A febre é mais
frequentemente evidente em linfomas avançados ou naqueles com padrões
histológicos agressivos. A tomografia computadorizada ou ressonância
magnética do tórax, abdômen e pelve e biópsia da medula óssea geralmente
identificam os locais de envolvimento.
As síndromes mielodisplásicas ocasionalmente se apresentam com febre e
evidências sutis sobre esfregaço de sangue de parada de maturação ou
alterações displásicas em uma ou várias das linhagens de células sanguíneas. As
leucemias aleucêmicas geralmente são da linha mielóide. O diagnóstico é feito
por biópsia de medula óssea. O mieloma múltiplo também foi relatado como
causa de FUO [23].
O carcinoma de células renais apresenta febre em aproximadamente 20% dos
casos. Hematúria microscópica e eritrocitose podem ocorrer, mas
frequentemente não há anormalidades de sedimentos urinários e o hematócrito
é normal. Outros adenocarcinomas também podem causar febre, muitas vezes,
mas não invariavelmente, na presença de metástases hepáticas.
Os mixomas atrial são incomuns, mas apresentam febre em aproximadamente
um terço dos casos. Outros achados incluem artralgias, êmbolos e
hipergamaglobulinemia. O diagnóstico geralmente é estabelecido por
ecocardiografia. (Veja "tumores cardíacos".)
Drogas — As drogas podem causar febre estimulando uma reação alérgica
ou idiossincrática ou afetando a termorregulação. Eosinofilia e erupção cutânea
acompanham a febre do medicamento em apenas 25% dos casos; portanto, a
ausência desses achados não deve impedir uma busca por um possível
medicamento ofensivo [24]. A febre das drogas é discutida em detalhes em
outros lugares. (Veja "Febre da drogas".)
CAUSAS MENOS COMUNS — Muitas outras causas de FUO
estão listadas na tabela (tabela 2).
Febre factícia — A febre factícia é geralmente uma manifestação de uma
condição psiquiátrica subjacente que afeta predominantemente mulheres e
profissionais de saúde. Pacientes com febre factual finge doença para algum
ganho secundário. Eles também podem exibir evidências de automutilação e
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podem ter tido várias hospitalizações, testes de diagnóstico invasivos (por
exemplo, cateterismo cardíaco) e cirurgia. A resposta à intervenção psiquiátrica
tem sido desanimadora. (Veja "Transtorno fictícioimposto a si mesmo (síndrome
de Munchhausen)".)
As elevações de febre podem ser fabricadas através da manipulação de
termômetros. As elevações de temperatura manipuladas podem ser extremas,
às vezes excedendo 41ºC, e os ciclos de febre podem não ser acompanhados
pelo comportamento esperado do paciente e sinais físicos, como calafrios,
cobertura com cobertores, extremidades frias, suores, extremidades quentes e
taquicardia. O uso generalizado atual de termômetros eletrônicos diminui a
oportunidade de manipular ou trocar termômetros.
A febre também pode ser induzida tomando medicamentos aos quais os
pacientes são alérgicos (por exemplo, fenolftaleína) ou injetando substância
estranha por via parenteral (por exemplo, leite, urina, material de cultura, fezes).
A doença resultante pode estar associada a bacteremia polimicrobiana,
episódios de bacteremia causados por diferentes patógenos ou infecções
recorrentes de tecidos moles.
Homeostase de calor desordenada — A homeostase de
calor desordenada ocasionalmente segue disfunção hipotalâmica (por exemplo,
após um acidente vascular cerebral maciço ou lesão cerebral anóxica) ou
dissipação de calor anormal (de condições de pele como ictiose). O excesso de
produção de calor também pode ocorrer de doenças como o hipertireoidismo.
Hepatite alcoólica — Os sinais e sintomas característicos da hepatite
alcoólica são febre, hepatomegalia, icterícia e anorexia. A febre é tipicamente
modesta (<38,3 °C). Existem várias anormalidades laboratoriais características
na hepatite alcoólica. O mais típico são as elevações da aminotransferase sérica
para menos de 500 unidades internacionais/L com uma elevação
desproporcional da aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacético
glutamica do soro) em comparação com a alanina aminotransferase
(transaminase pirúvica glutamica sérico); a proporção é geralmente maior que
2,0 (Veja " Manifestaçõesínicas e diagnóstico de doença hepática gordurosa
associada ao álcool e cirrose".)
Outros — Vários outros distúrbios não infecciosos podem se apresentar
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como um FUO:
● Trombose venosa e tromboembolismo, embora as apresentações mais
comuns incluam dispneia, dor pleurítica, tosse e hemoptise. (Veja
"Apresentação, avaliação e diagnóstico clínico do adulto não grávida com
suspeita de embolia pulmonar aguda".)
●Hematoma (por exemplo, de trauma, ruptura de um aneurisma da aorta ou
espontaneamente em um paciente anticoagulação) com inflamação
subsequente. O quadril, a pélvis e o retroperitônio podem esconder uma
quantidade substancial de sangue.
●O hipertireoidismo e a tireoidite subaguda ocasionalmente causam FUO,
embora essas condições sejam mais frequentemente diagnosticadas
clinicamente.
●Outras causas endócrinas de febre incluem feocromocitoma e insuficiência
adrenal [26].
●Síndromes de febre periódica hereditária, como febre mediterrânea familiar,
síndrome periódica associada ao receptor-1 do fator de necrose tumoral
(também chamada de TRAPS), síndrome de hiper-IgD, síndrome de Muckle-Wells
e síndrome autoinflamatória familiar de frio [27]. (Veja " Manifestaçõesínicas e
diagnóstico de febre mediterrânea familiar" e "Úrtica de novo-incriação".)
Resumo
●Etiologia por categoria - Três categorias gerais de doenças são responsáveis
pela maioria dos casos de febre "clássica" de origem desconhecida (FUO) e têm
sido consistentes ao longo das décadas (tabela 1A-B). Essas categorias são
infecções, doenças do tecido conjuntivo e malignidade. (Veja "Causas comuns"
acima.)
•Infecções - Entre as infecções, a tuberculose e os abscessos estão entre as
etiologias mais comuns que se apresentam como FUO. (Veja 'Infecções' acima.)
• Doenças do tecido conjuntivo - Artrite idiopática juvenil sistêmica
(anteriormente chamada de doença de Still) em pacientes mais jovens e arterite
de células gigantes em indivíduos mais velhos são os distúrbios reumatológicos
mais comuns que se apresentam como FUO. (Veja 'Distúrbios do tecido
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conjuntivo' acima.)
•Malignancies - As neoplasias malignas mais comuns a serem apresentadas
com FUO são linfoma, especialmente não-Hodgkin, leucemia, carcinoma de
células renais e carcinoma hepatocelular ou outros tumores metastáticos ao
fígado. (Veja 'Malignancy' acima.)
●Febre da droga - A febre da droga devido a uma variedade de drogas também
é uma causa comum de FUO. (Veja 'Drogas' acima e "Febre da droga".)
●Outras etiologias - Existem muitas outras causas de FUO, incluindo febre
factual e outras condições sistêmicas (tabela 2). (Veja 'Causas Menos Comuns'
acima.)
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