3 SEMANA, COLESTEROLEMIA E EPIGENÉTICA

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MÓDULO II - PROBLEMA IV 
Jordana Lopes de Lucena 
3ª SEMANA 
 Ocorre durante a semana de ausência do período menstrual. É caracterizada pelo aparecimento 
da linha primitiva, desenvolvimento da notocorda e diferenciação das 3 camadas germinativas. 
Gastrulação 
 É o processo em que o disco embrionário bilaminar é convertido em trilaminar (3 camadas: 
ectoderme, mesoderme e endoderme), e se inicia com a formação da linha primitiva. A partir das 
células da linha primitiva forma-se a mesoderme; o epiblasto origina a ectoderme e o hipoblasto origina 
a endoderme. 
Linha primitiva 
 No início da 3ª semana, aparece um acúmulo de células do 
epiblasto no plano mediano do disco embrionário, constituindo 
assim a linha primitiva. Enquanto ela se alonga pela adição de 
mais células na sua extremidade caudal, a extremidade cranial 
prolifera-se e forma o nó primitivo. Além disso, um depressão se 
forma na linha, terminando na fosseta primitiva, no centro do nó, 
e um sulco primitivo (linha funda), resultados da invaginação das 
células do epiblasto. 
 Depois que essa linha se forma, já é possível identificar o eixo craniocaudal do embrião, as 
superfícies dorsal e ventral, e os lados direito e esquerdo. 
 As células do epiblasto vão descendo em um movimento conhecido como invaginação, e a migração 
e especificação celulares são controladas pelo fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF8), que é 
sintetizado pelas próprias células da linha primitiva. Esse fator controla o movimento celular por 
infrarregulação da caderina-E, uma proteína que mantém as células epiblásticas unidas. 
 Pouco depois, algumas células do epiblasto migram pelo sulco primitivo e formam o mesênquima, 
um tecido formado por células frouxamente arranjadas e amebóides suspensas em matriz gelatinosa; 
elas realizam fagocitose. O mesênquima formará os tecidos de sustentação do embrião, e parte dele 
forma o mesoblasto, que formará a mesoderme. No geral, as células mesenquimais migram 
amplamente, e são pluripotentes, podendo se diferenciar em fibroblastos, condroblastos, osteoblastos 
etc. *a molécula sinalizadora FGF8 também controla a especificação celular em mesoderme ao 
regular a expressão de Brachyury (T). 
 Pela influência desses e alguns outros fatores de crescimento embrionários (ex: sinalização da BMP), 
as outras células do epiblasto migram caem pelo sulco primitivo e formam a endoderme (deslocando o 
hipoblasto). As demais células que permanecem no epiblasto formam a ectoderme. *o TGF-ß, o fator 
de transcrição T-box e a via de sinalização Wnt estão envolvidos na especificação da endoderme. 
 À medida que mais células se movem nas camadas, elas começam a se espalhar lateral e 
cranialmente, e gradualmente elas vão para depois da margem do disco embrionário, estabelecendo 
contato com a mesoderme extraembrionária. No sentido cefálico, as células da endoderme passam para 
cada lado da placa pré-cordal, ficando firmemente aderidas e formando-a. A membrana bucofaríngeo é 
derivada de algumas células ectodérmicas e endodérmicas que migram pelo nó e se moveram no 
sentido cefálico. 
 A linha primitiva vai formando ativamente a mesoderme pela migração de células até o início da 4ª 
da semana, depois essa produção vai ficando mais lenta, e a linha primitiva diminui de tamanho e se 
torna insignificante, desaparecendo no final da quarta semana. 
- Ectoderme: epiderme, sistema nervoso central e periférico, retina dos olhos. 
- Endoderme: fonte dos revestimentos epiteliais das vias respiratórias e do trato gastrointestinal 
(inclusive as glândulas do trato gastrointestinal e as células glandulares do fígado e pâncreas) 
- Mesoderme: músculo liso, tecidos conjuntivos e vaso. 
 
Proceso notocordal e notocorda 
 Algumas células mesenquimais, migram do nó e da fosseta da linha primitiva movendo-se 
carnalmente na linha média e formam um cordão celular mediano: o processo notocordal. Esse 
processo adquire uma luz chamada canal notocordal, formado pela fosseta primitiva, que se estende 
para dentro do processo. Ele fica no meio da mesoderme. 
 O processo cresce, cefalicamente, entre a ectoderme e a endoderme, até alcançar a placa pré-cordal 
(área de células da endoderme firmemente aderidas a ectoderme que irão formar a membrana 
bucofaríngea). Lá, ele não pode se estender mais, pois a placa pré-cordal é firmemente aderida à 
ectoderme. 
 Algumas células mesenquimais, que possuem destino mesodérmico, da linha primitiva e do processo 
notocordal migram, no sentido cranial, entre outras células mesodérmicas, até alcançarem as bordas do 
disco embrionário, ficando em contato com a mesoderme extraembrionária. Outras células 
mesenquimais da linha primitiva, que também possuem destinos mesodérmicos, migram de cada lado 
do processo notocordal, e se encontram na placa pré-cordal, formando a mesoderme cardiogênica, onde 
o primórdio do coração começará a se desenvolver no final da 3ª semana. Na parte caudal, há a 
membrana cloacal, formada também por células ectodérmicas e endodérmicas firmemente aderidas. 
 Depois de um tempo, as células inferiores do processo fundem-se com a endoderme e começam a se 
degenerar por apoptose, assim como algumas células da mesoderme abaixo dele e as células da 
endoderme que tiveram contato com ele, abrindo uma cavidade. Essa cavidade é tão grande que liga a 
região do âmnio até o saco vitelínico. Essa cavidade se chama cavidade neuroentérica (dura só um 
pouco). 
 A parte do processo notocordal que não sofreu apoptose forma a placa notocordal, que se dobra 
aproximando suas extremidades e fusionando-as, formando assim a notocorda. Ela se desprende da 
vesícula umbilical, e então há o fechamento da cavidade neuroentérica. Ela se estende da membrana 
bucofaríngea até o nó primitivo. 
 A notocorda é o primeiro eixo de sustentação do embrião e induz a ectoderme a se espessar e formar 
a placa/sulco neural, o primórdio do SNC. Ela desaparece com a formação dos corpos vertebrais, 
porém persiste como núcleo pulposo de cada disco intervertebral. 
 
 
Alantóide 
 Ele surge por volta do 16º dia, como uma evaginação da parede caudal do saco vitelínico, em direção 
ao pedículo de conexão. 
 Nos humanos, ele permanece muito pequeno, mas a mesoderme alantóide se expande abaixo do 
córion e forma os vasos sanguíneos que servirão a placenta. 
 A parte proximal do alantóide persiste e é como uma linha chamada úraco, que será representado nos 
adultos como o ligamento umbilical mediano. 
Neurulação 
 É o processo de formação da placa neural, das pregas neurais e do fechamento dessas pregas; 
termina na 4ª semana, quando ocorre o fechamento do neuroporo caudal. Durante esse processo o 
embrião é denominado neurula. 
Placa neural e tubo neural 
 Após o desenvolvimento da notocorda, essa induz o espessamento da ectoderme acima dela, que 
forma uma placa alongada em forma de chinelo de células epiteliais espessas: a placa neural; a 
ectodeme da placa neural (neuroectoderme) dará origem ao SNC (encéfalo e medula espinhal) e a 
outras estruturas, como a retina. 
 No início, a placa neural é do tamanho da notocorda que está embaixo, e enquanto a notocorda se 
alonga a placa também se alonga, se estendendo até a membrana bucofaríngea. Depois, ela ultrapassa a 
notocorda. Por volta do 18º dia, ela se invagina ao longo do seu eixo central formando o sulco neural, 
que tem pregas neurais dos dois lados. 
 As pregas neurais ficam mais proeminentes na extremidade cefálica do embrião, e são os primeiros 
sinais do desenvolvimento do encéfalo. No fim da terceira semana, elas já estão mais próximas e 
começaram a se fundir, e convertem a placa neural em tubo neural, o primórdio do SNC. 
 O tubo neural se separa da ectoderme da superfície, e as células da crista neural sofrem uma 
transição: de epiteliais se tornam mesenquimais. As bordas livres da ectoderme se fundem, e tornam a 
camada de ectoderme contínua sobre o tubo neural e sobre as costas do embrião. 
 Depois, a ectoderme da superfíciese diferencia na epiderme. 
Formação da crista neural 
 Com a fusão das pregas para formar o tubo neural, algumas células neuroectodérmicas, que estão ao 
lado de cada prega neural, perdem sua afinidade com o epitélio e suas adesões com as células vizinhas. 
E depois que o tubo neural se separa da ectoderme da superfície, as células da crista neural formam 
uma massa achatada irregular: a crista neural, que fica entre o tubo neural e a ectoderme da superfície. 
 Depois, a crista neural se separa em partes direita e esquerda, e vão migrando para as partes 
dorsolaterais do tubo; lá, elas darão origem aos gânglios sensitivos dos nervos cranianos e espinhais. 
Além disso, formam as bainhas de neurilema dos nervos periféricos e contribuem para a formação de 
leptomeninges, células pigmentares, células da medula da supra-renal e vários componentes musculares 
e esqueléticos da cabeça. 
 Elas se movem tanto para dentro quanto sobre a superfície dos somitos. 
 *as interações celulares na superfície do epitélio e entre ele e a mesoderme debaixo, necessárias para 
estabelecer os limites da placa neural, são mediadas pro proteínas morfogenéticas do osso: Wnt, Notch 
e FGF. Algumas moléculas, como as proteínas efrinas, são importantes para guiar as vias de migração 
das células da crista neural. 
Desenvolvimento dos somitos 
 
 Além de formar a notocorda, as células do nó primitivo 
formam a mesoderme paraxial; na região próxima do nó, 
as células da mesoderme paraxial formam uma coluna 
grossa e longitudinal. Cada coluna está em continuidade 
com a mesoderme intermediária, que vai se afinando para 
formar a camada de mesoderme lateral. A mesoderme 
lateral está em continuidade com a mesoderme 
extraembrionária, que cobre o saco vitelínico (vesícula 
umbilical) e o âmnio. 
 No fim da 3ª semana, a mesoderme paraxial diferencia-
se e começa a se dividir em pares de corpos cubóides: os 
somitos, que vão se formando no sentido cefalo-caudal. 
Eles ficam localizados em cada lado do tubo neural, e 
cerca de 38 pares de sopitos são formados durante esse 
período. (na 5ª semana há 42 pares), e muitas vezes são 
usados como critério para determinar a idade do embrião. 
 Primeiro eles aparecem na futura região occipital, e 
depois avançam dando origem a maior parte do esqueleto 
axial e os músculos associados a ele e a derme adjacente. 
*essa progressão ordenada de segmentação envolve um 
mecanismo de relógio da expressão dos genes 
(principalmente os genes de Notch) -> relógio 
somitogênico. 
*Alguns axônios motores do cordão espinhal inervam as 
células musculares dos somitos. 
*Alguns estudos afirmam que a formação dos sopitos a 
partir da mesoderme paraxial envolve a expressão dos 
genes Notch, dos genes Hox e de outros fatores, e é 
precedida pela expressão da transcrição forkhead Fox C1 e 
C2, o sistema de sinalização Delta-Notch regula o padrão 
de segmentação na direção cefalocaudal. 
Celoma intra-embrionário 
 O celoma intra-embrionário é a cavidade do corpo do embrião, mas ele surge como pequenos espaços 
celômicos isolados na mesoderme lateral e na mesoderme cardiogênica. Depois, esses espaços se 
juntam e formam uma única cavidade em forma de ferradura. 
 Ele divide a mesoderme lateral em 2 camadas: 
 -> camada parietal (somática): fica embaixo do epitélio ectodérmico e contínua a mesoderme 
extraembrionária que cobre o âmnio. Mesoderme somática + ectoderme sobrejacente = somatopleura. 
 -> camada visceral (esplâncnica): é adjacente a endoderme e contínua a mesoderme 
extraembrionária que cobre o saco vitelínico. Mesoderme esplâncnica + endoderme = esplancnopleura. 
 No 2º mês, o celoma intra-embrionário estará dividido em 3 cavidades corporais: a cavidade 
pericárdica, as cavidades plurais e a cavidade peritoneal. 
Desenvolvimento inicial do sistema cardiovascular 
 Antes (no final da 2ª semana), a nutrição do embrião era proveniente do sangue materno, por difusão 
através do celoma extra-embrionário (espaços de líquido que se fundiram na mesoderme 
extraembrionária). Porém, no início da 3ª semana já começam a vasculogênese e a angiogênese 
(formação de vasos sanguíneos) na mesoderme extraembrionária do saco vitelínico (vesícula 
umbilical), do pedículo de conexão e do córion. 
 Eles são formados por causa da necessidade urgente de trazer oxigênio e nutrientes para o embrião a 
partir da circulação materna, que passa pela placenta. 
Vasculogênese e angiogênese 
Vasculogênese: formação de novos canais vasculares pela reunião de precursores 
celulares individuais chamados angioblastos. 
 Angiogênese: formação de novos vasos pela ramificação de vasos preexistentes. 
Vasculogênese 
 As células mesenquimais, que ficam na mesoderme, se diferenciam em precursoras de células 
endoteliais: os angioblastos. Esses angioblastos se agregam e formam grupos chamados ilhotas 
sanguíneas, que são associadas ao saco vitelínico (vesícula umbilical) ou aos cordões endoteliais do 
embrião. 
 Dentro das ilhotas, há algumas fendas intercelulares que confluem, formando pequenas cavidades. 
 Os angioblastos das ilhotas se achatam e se tornam células endoteliais, ficando em volta das 
cavidades e formando assim o endotélio. 
 Essas cavidades revestidas por endotélio se fundem e formam redes de canais endoteliais -> 
vasculogênese 
 Esses canais (vasos) avançam para outras áreas e se fundem com outros vasos. 
 
 As células sanguíneas se desenvolvem a partir de células endoteliais dos vasos à medida que eles se 
desenvolvem nas paredes do saco vitelínico e do alantóide, no fim da terceira semana, mas a formação 
do sangue (hematogênese) só começa na 5ª semana, nas várias partes do mesênquima do embrião, 
fígado, baço, medula óssea e linfonodos. 
 As células mesenquimais que circundam os vasos sangüíneos endoteliais primitivos se diferenciam 
nos elementos musculares e conjuntivos dos vasos. 
Sistema cardiovascular primitivo 
 O coração e os grandes vasos são 
formados de células mesenquimais da 
área cardiogênica (onde fica a 
mesoderme cardiogênica) 
 É formado um par de canais 
longitudinais revestidos por endotélio: 
os tubos cardíacos endocárdicos. Eles 
se fundem e formam o tubo cardíaco 
primitivo. Esse tubo cardíaco (coração 
tubular) se une a vasos sanguíneos do 
embrião, do pedículo de conexão, do 
córion e do saco vitelínico para formar 
o sistema cardiovascular primitivo. 
 No final da 3ª semana, o sangue já 
circula e o coração começa a bater no 
21º ou 22º dia, podendo ser detectados 
por ultrassom na 5ª semana. -> o 
sistema cardiovascular é o primeiro 
sistema de órgãos a alcançar um 
estado funcional. 
Desenvolvimento das vilosidades coriônicas 
 As vilosidades coriônicas estão no córion, que cobre o âmnio e é composto pela junção da 
mesoderme somática e do trofoblasto (sincicio e cito). Ao redor delas são formadas as lacunas, onde 
circula o sangue materno. 
 Essas vilosidades começam a se ramificar no fim da 2ª semana, e células mesenquimais penetram 
nelas no início da 3ª semana, formando um eixo central de tecido mesenquimal. Nesse estágio, as 
vilosidades coriônicas, chamadas agora de secundárias, recobrem todo o saco coriônico. Algumas 
células mesenquimais da vilosidade começam a se diferenciar em capilares e células sanguíneas. 
 Quando os vasos formados pelas células mesenquimais já podem ser vistos, elas passam a ser 
chamado vilosidades coriônicas terciárias. Os capilares se fundem e formam redes arteriocapilares, que 
se conectam ao coração do embrião através de vasos diferenciados do mesênquima do córion e do 
pedículo de conexão. 
 No final da 3ª semana, o sangue do embrião começa a fluir através dos capilares das vilosidades 
coriônicas, por onde ele consegue oxigênio e nutrientes (do sangue materno) e excreta dióxido de 
carbono e resíduos. 
 Enquanto isso, células do citotrofoblasto das vilosidades se proliferam e se estendem além do 
sinciciotrofoblasto, formando a capa citotrofoblástica, que vai envolvendo o saco coriônico e o 
prendendo aoendométrio. 
 As vilosidade que se prendem aos tecidos maternos através da capa se chamam vilosidades-tronco 
(de ancoragem), e as que crescem do lado delas se chamam vilosidades terminais, e é através delas que 
se dá a maior parte das trocas de material entre sangue da mãe e do embrião, pois essas vilosidades 
terminais são banhadas por sangue materno. 
HIPERCOLESTEROLEMIA 
Colesterol 
 É uma substância serosa e hidrofóbica produzida no corpo (o corpo produz todo o colesterol 
suficiente) e obtida por alimentos provenientes de animais (gemas de ovo, carne, carne de aves, peixes 
e laticínios). 
 Ele é necessário para produzir membranas plasmáticas, produção de alguns hormônios, vitamina D e 
alguns componentes que ajudam na digestão de gordura. 
 Porém, muito colesterol pode aumentar as chances da pessoa desenvolver doenças cardíacas, pois ele 
pode se combinar no sangue com outras substâncias hidrofóbicas e formar placas na parede das 
artérias, causando arteriosclerose, que pode levar a doença coronariana arterial, caracterizada pelo 
bloqueio das artérias do coração. 
 Há 2 tipos de colesterol: LDL e HDL. 
 - HDL: high-density lipoproteins. É o “bom"colesterol porque ele carrega colesterol de outras 
partes do corpo de volta para o fígado, e o fígado remove o colesterol do corpo. 
 - LDL: low-density lipoproteins. É o “mau” colesterol porque altos níveis dele pode levar a 
formação de placas na artéria. 
Causas de alto colesterol 
 Má alimentação: alimentação com muitos alimentos gordurosos, principalmente gordura saturada, 
que pode ser encontrada em algumas carnes, laticínios, chocolate, e comidas fritas ou processadas. A 
gordura trans também está em alimentos fritos e processados. 
 Falta de atividade física: abaixa o HDL. 
 Fumar: abaixa o HDL, principalmente em mulheres. Isso pode levar a níveis mais altos de colesterol. 
 Genética: hipercolesterolemia. 
 Alguns medicamentos. 
Fatores de risco 
 Idade: o colesterol tende a aumentar a medida que envelhecemos. 
 Hereditariedade: altos níveis de colesterol no sangue pode ser algo familiar. 
 Peso: estar acima do peso ou obeso aumenta os níveis de colesterol. 
 Raça: algumas raças possuem mais chances de ter níveis mais altos de colesterol, como os 
afroamericanos, que possuem níveis mais altos de HDL e LDL do que brancos. 
Consequências 
 Se houver muitos depósitos de placa nas artérias, a área onde 
eles estão pode romper, causando um coágulo de sangue que 
se forma na superfície da artéria. Se o coágulo ficar muito 
grande, pode bloquear o fluxo de sangue em uma artéria 
coronariana. 
 Se o fluxo de sangue rico em oxigênio para o coração 
estiver reduzido, isso pode causar angina (dor no peito) ou 
um infarto. 
 Placas podem também ser construídas em outras artérias do 
corpo, incluindo artérias que levam oxigênio para o cérebro e 
para braços e pernas. Isso pode levar a problemas como 
doença da artéria carótida, derrame e doença de artérias 
periféricas. 
Diagnóstico de alto colesterol 
 Geralmente, não há sintomas de alto colesterol, porém há exames de sangue como diagnóstico, que 
devem ser realizados de acordo com os fatores de risco. 
 Pessoas de 19 anos ou mais novas: o primeiro exame deve ser realizado aos 9 ou 11 anos de idade, e 
repetido a cada 5 anos. Porém, se houver fatores genéticos, o primeiro exame deve ser realizado aos 2 
anos de idade. 
 Pessoas de 20 anos ou mais: adultos mais novos devem fazer o exame a cada 5 anos. Homens com 
idade entre 45 e 65 anos e mulheres de 55 a 65 devem fazer o exame a cada 1 ou 2 anos. 
Como baixar o colesterol 
 Para baixar o colesterol deve haver mudanças de hábitos de vida, com boa alimentação rica em fibra 
vegetal e pobre em gorduras, manutenção do peso e atividades físicas regulares (aumentam o colesterol 
HDL) 
 Se apenas as mudanças de hábitos de vida não forem suficientes, pode ser necessário o uso de 
remédios, como: 
 - Estatinas: bloqueiam uma enzima que regula a quantidade de colesterol que o organismo 
produz, reduzindo assim o LDL. 
 - Niacina: é uma vitamina B lipossolúvel em doses elevadas que aumenta o HDL, porém não 
faz tanta diferença sobre o LDL. 
 - Fibratos: sobem o HDL, mas são menos eficazes na descida do LDL. 
 - Resinas: ligam-se, no intestino, aos ácidos biliares que contém colesterol que será eliminado 
pelas fezes. 
 - Esteróis vegetais: bloqueiam a absorção do colesterol pelo intestino. 
 - Ezetimiba: reduz a quantidade de colesterol absorvido pelo intestino. 
 -> soluções naturais: 
 vitamina C (o ácido ascórbico atua como um inibidor) 
 vitamina B3 (cereais, carne, legumes e leite; estimula a produção de lipoproteínas de alta 
densidade HDL) 
 alho (inibe a formação de LDL e reduz a quantidade de colesterol nos vasos sanguíneos) 
 guggul: mantém o nível necessário de HDL e reduz o colesterol. 
 curcumina: reduz o nível de colesterol no sangue, pois ajuda o fígado. 
 linhaça e óleo de peixe: alto teor de ômega-3, que regula a produção de lipídios. 
 Pessoas com hipercolesterolemia podem receber um tratamento chamado aférese de lipoproteínas. 
Esse tratamento usa uma máquina de filtro para remover LDL do sangue e depois retorna o sangue para 
o corpo da pessoa. 
Hipercolesterolemia (HF) 
 É uma doença hereditária autossômica dominante que se caracteriza pro altos níveis de colesterol 
LDL no plasma (acima de 200mg/dL). 
 Muitas pessoas possuem dieta e hábitos de vida saudáveis, porém são portadoras de HF e possuem 
altos níveis de colesterol no sangue. 
 No Brasil, acomete aproximadamente 30% da população. 
 É mais prevalente em algumas populações: sul-africanos (1:100), libaneses (1:170), franco-
canadenses (1:270) e finlandeses. 
História da HF 
 As primeiras observações foram feitas pelo patologista Harbitz no século XVIII (1700), quando 
relatou pela primeira vez casos de morte súbita em portadores de xantomas. 
 Em 1938, Müller descreveu a HF como uma entidade clínica, e observou a associação de HF, 
xantomas e doença prematura das artérias coronárias (DAC), que eram comuns em algumas famílias e 
herdados como um traço dominante. 
 50 anos mais tarde (década de 80), Brown e Goldstein estudaram pacientes e notaram a via da síntese 
endógena de colesterol e identificam o defeito na internalização da LDL ligada ao receptor. Em 1983, 
esse gene foi clorado e mapeado no braço curto do cromossomo 19, sendo então denominado gene do 
receptor de LDL. 
Genética 
 Autossômico: não ocorre no cromossomo responsável pela determinação do sexo, então atinge 
meninos e meninas na mesma proporção. O defeito está no cromossomo 19. 
 Dominante: uma cópia de um gene alterado em cada célula é suficiente para causar a doença. 
Quando um dos pais tem a doença, a chance dos filhos terem é de 50%. 
 -> Os heterozigotos mostram um defeito em seus receptores de LDL, então pouco colesterol é 
captado do sangue para as células, resultando em níveis plasmáticos elevados de LDLs. Eles possuem 
níveis 2x maior de LDL do que indivíduos normais. Quase sempre tem ataques cardíacos durante a 
quarta década ou antes. 
 -> Há casos raros de homozigotos. Os homozigotos herdam o gene do pai e da mãe, que 
também são doentes, e são caracterizados pela falta completa de receptores de LDL, e seus níveis de 
LDL estão 10x maior do que em indivíduos normais, e são afetados mais na infância: provavelmente 
sofrerão um ataque cardíaco antes dos 5 anos de idade e inevitavelmente antes dos 20 anos. Possuem 
taxas de colesterol entre 650 a 1000 mg/dl. 
*geralmente doenças autossômicas dominantes são raras na população, então na maioria dos casos os 
doentes são heterozigotos. 
 As mutações ocorrem principalmente nos genes APOB, LDLR (maioria), LDLRAP1 e PCSK9. 
Gene LDLR 
 É responsável por dar instruções para a produção do receptor de LDL, e estão nas membranas 
plasmáticas células hepáticas e de outros órgãos. 
 Compreende aproximadamente 45 mil pares de bases de DNA e se localiza no cromossomo 19. Está 
dividido em 18 éxons e 17 íntrons.Há relação entre a estrutura do LDL-r (receptor) e a sequência dos 
éxons no gene. 
 A produção de LDL-r é regulada por um mecanismo de retroalimentação que controla a transcrição 
do gene LDLR em resposta a variações no conteúdo dentro da célula de esteróis e da demanda celular 
de colesterol (para seu metabolismo). Esses receptores removem os LDLs do sangue ao captarem eles 
por endocitose mediada pelo próprio receptor, fazendo eles serem degradados no lisossomos e utilizado 
no metabolismo da célula. 
 O receptor de LDL é uma proteína composta de 839 aminoácidos, e possui vários domínios 
funcionais. 
 Existem mais de 1600 mutações no gene LDLR causadoras de HF, e representam 85 a 90% dos casos 
de HF. 
 Classe I: o receptor de LDL não é sintetizado. 
 Classe II: o receptor de LDL não é devidamente transportado do retículo endoplasmático para 
o complexo de Golgi, fazendo com que haja menor expressão na superfície celular. 
 Classe III: o receptor de LDL não se liga corretamente ao LDL na superfície da célula graças a 
um defeito na apolipoproteína B-100 ou no receptor de LDL. 
 Classe IV: proteínas transportadoras ligam-se normalmente ao LDL, mas não se situam nas 
depressões da membrana, então a LDL não é captada. 
 Classe V: o receptor de LDL não é reciclado de volta para a superfície celular. 
Gene APOB 
 As mutações resultam na forma de hipercolesterolemia conhecida como defeito familiar da 
apoliproteína B-100. 
 É menos grave do que as causadas no gene LDLR. 
 Mais comum nas populações do norte da Europa. 
Gene LDLRAP1 
 As mutações são responsáveis por outro tipo: a hipercolesterolemia autossômica recessiva. Então, a 
doença só pode ser herdada se houver 2 cópias alteradas do gene. 
 Os pais do doente carregam uma cópia do gene, então não são doentes. 
 As mutações causam a expressão reduzida da proteína adaptadora do receptor de LDL, que facilita a 
associação de receptores de LDL com clatrina nas fendas revestidas da membrana plasmática. 
Gene PCSK9 
 O aumento da atividade do gene PCSK9 leva a maior degradação do receptor de LDL. 
 É a causa menos comum de HF (menos de 5% dos casos) 
Sintomas 
Geralmente a hipercolesterolemia não manifesta sintomas, porém 
pode levar ao surgimento de alguns sinais clínicos: 
 Xantoma: lesão epitelial que se apresenta sob a forma de nódulo ou 
placa, decorrente do acúmulo de colesterol em macrófagos. Os 
xantomas tendinosos afetam principalmente o tendão de Aquiles e os 
da mão e dedos, ocorrendo em 63% dos portadores de HF. 
 Xantelasma palpebral: manchas amareladas na periferia dos olhos. 
 Arco senil: descoloração esbranquiçada ao redor da córnea. Ocorre 
em 50% dos indivíduos com HF entre 31-35 anos. 
 Aterosclerose 
Diagnóstico 
 Sinais clínicos de depósitos extravasculares de colesterol. 
 Taxas elevadas de LDL ou colesterol total no plasma 
 História famíliar de hipercolesterolemia 
 Identificação de mutações ou polimorfismos genéticos que favoreçam o desenvolvimento da HF. 
 Rastreamento universal: coleta de sangue para 
obtenção dos lipídios plasmáticos. 
 Rastreamento em cascata: determinação do perfil 
lipídico em todos os parentes de primeiro grau. 
Tratamento 
 A meta geral é diminuir os níveis sanguíneos de 
colesterol, e isso é feito através de uma dieta saudável 
contínua, um programa adequado de exercícios físicos 
e uso de medicamentos, como as estatinas. 
EPIGENÉTICA NO DESENVOLVIMENTO 
EMBRIONÁRIO 
 Genética está associada à sequência do DNA, e o termo epigenética refere-se às informações 
reversíveis que são introduzidas nos cromossomos e replicadas estavelmente durante as divisões 
celulares, mas que não modificam as sequências de nucleotídeos, alterando assim o fenótipo sem 
mudar o genótipo. 
 Ex: as diferenças fenotípicas entre gêmeos idênticos podem ser atribuídas a efeitos epigenéticos. 
 A epigenética participa de vários processos, como expressão de genes específicos de tecidos, 
inativação do cromossomo x, inativação do centrômero e regulação do imprinting genômico (quando a 
expressão de um gene é dependente de sua origem parental). Essas mudanças podem ser influenciadas 
por fatores ambientais, como dieta, estresse e agentes químicos. 
 *imprintig parental: capacidade de alguns genes (genes imprinted) têm de expressar seu 
fenótipo de acordo com a sua origem: materna ou paterna. Se o gene veio do pai, a sua característica 
será uma. Se veio da mãe, a característica será outra. Isso depende das marcas (grupamentos metil 
adicionados ao DNA na meiose de formação do gameta) que estão no gene, provenientes do pai ou da 
mãe. 
 “Se temos o mesmo DNA em todas as células, por que elas são diferentes?” 
“Cada tipo celular exerce uma função”. 
“Isso é um fato, mas o que fez essas células se tornarem diferentes, sendo que elas surgiram de uma 
única célula ovo?” 
“O padrão de expressão dos genes”. 
“Mas por que alguns genes ficam ativos em umas e inativos em outras?” 
 Sabemos hoje que os genes raramente existem na forma de DNA “puro”, mas sim revestidos e 
ligados a moléculas que os tornam mais ou menos ativos sem afetar a sequência do DNA. Esses 
revestimentos químicos dos genes podem ser transmitidos durante as divisões celulares, então são 
herdáveis. 
 A epigenética estuda como são feitas e desfeitas essas alterações químicas que regulam a expressão 
gênica. 
Modificações epigenéticas 
 Há 2 tipos principais de mecanismos epigenéticos: os que modificam a molécula de DNA 
diretamente e os que afetam a cromatina (o complexo que a molécula de DNA forma com algumas 
proteínas, principalmente as histonas) 
Metilação do DNA 
 Esse mecanismo foi descoberto em 1975. 
 O DNA é metilado pela ação das DNA-metiltransferases (DNMTs), que depositam um grupamento 
metila na posição 5 do anel pirimídico de uma citosina que é seguida por uma base guanina, localizada 
em posição 5`, transformando-a em 5-metil-citosina. 
 Há 3 tipos de enzimas: a DNMT3A, DNMT3B e a DNMT1, que cuida da manutenção da metilação. 
Se não houver a atividade da DNMT1, a citosina será desmetilada. 
 A metilação do DNA leva ao recrutamento de proteínas que causam a compactação da cromatina, 
impedindo que a enzima RNA-polimerase se ligue à molécula, então não ocorre a expressão gênica. 
 Geralmente, regiões da molécula de DNA nas quais não há genes ativos (regiões chamadas de 
heterocromatina) são notavelmente compactadas e metiladas. 
 Esse evento então está relacionado ao silenciamento genético e na regulação da maioria dos genes 
imprinted, e seu padrão é herdável, explicando as mudanças nos padrões de expressão gênica e a 
diferenciação celular ao longo do desenvolvimento. 
Modificações na cromatina 
 A unidade básica das cromatina é o nucleossomo, que consiste em 8 histonas envolvidas por 146 
pares de bases, fazendo com que a fita do DNA dê quase 2 voltas. Resíduos de aminoácidos formam as 
caudas das histonas, e é lá que ocorrem a maioria das modificações epigenéticas. 
 As mais comuns são acetilação e metilação. A acetilação é de 
natureza transitória, e a metilação é de longa duração. 
 Acetilação: neutraliza a carga positiva nos resíduos de lisina 
(K) para enfraquecer as interações eletrostáticas entre as 
histonas e o fosfato do DNA e assim promover a expressão 
gênica. A acetilação é promovida pela histona-acetiltransferase 
e a desacetilação é promovida pela histona-desacetilase. A 
desacetilação promovem a compactação da cromatina, 
inibindo a expressão gênica. 
 Metilação: pode promover a repressão ou ativação gênica, 
dependendo de qual resíduo de lisina é modificado. A 
metilação de histonas está em associação com a metilação do 
DNA, pois as proteínas que realizam esses processos 
interagem muito. É feita pelas enzimas histonas metil-transferases. 
Gametogênese 
 Nos genes imprinted, as suas expressões dependem da metilação do DNA, que deve ser realizada na 
meiose de formação dos gametas, que é a única fase em que o genoma de origem materna e o de 
origem paterna estão separados. 
 Espermatogênese:após a meiose (formação das espermátides após a meiose dos espermatócitos), 
aumenta muito a transcrição gênica nas espermátides 
Epigenética na transição materno-zigótica e na ativação do genoma embrionário 
 O citoplasma do ovócito é o responsável pelo suprimento de RNAm e de proteínas necessárias para a 
manutenção do embrião até a ativação principal do genoma dele: a transição materno-zigótica, quando 
o embrião passa a depender da transcrição do seu próprio RNAm para continuar a se desenvolver. 
 Essa transição ocorre no estágio de quatro a oito células, e o aumento da acetilação da histona 4 é 
gradual até esse estágio, atingindo o pico quando há 8 células realmente, estágio em que há a redução 
da metilação do DNA. 
Blastocisto 
 É o primeiro estágio do desenvolvimento em que há diferenciação celular (trofoblasto e 
embrioblasto) 
 As principais proteínas que participam da polarização e da compactação são os componentes das 
junções adesivas, os complexos de divisão e as proteína-cinases atípicas. No estágio da mórula, então, 
há aumento da expressão de genes do citoesqueleto, da adesão celular e de proteínas de junção celular. 
 No estágio do blastocisto, há aumento da expressão de genes envolvidos em canais de íons, tráfego 
de membranas, proteínas carreadoras ou de transferência e metabolismo de lipídios (envolvidos na 
formação da blastocele), com os genes FN1, KRT18 e MYL6. 
 Diferença entre trofoblasto e embrioblasto: expressão de fatores de transcrição; CDX2 é restrito ao 
trofoblasto, e NANOG e POU5F1 é do embrioblasto. 
 Depois que já há 8 células, ocorre a desacetilação da histona 4, mas no estágio de blastocisto há 
intensa acetilação no trofoblasto e fraca acetilação no embrioblasto. Ao mesmo tempo, há aumento da 
metilação do DNA, sendo que o embrioblasto possui maior parte disso. 
Inativação do cromossomo X 
 A inativação de um dos cromossomos X ocorre no estágio final de blastocisto. 
 Os genes envolvidos são o XIST e o TSIX, que atuam na cascata de silenciamento. O acúmulo de 
genes XIST no cromossomo X inativo faz com que haja incorporação de histona H2 no DNA. e 
metilação da histona H3, resultando na formação de heterocromatina e no silenciamento. 
 A metilação do DNA na região do gene TSIX é um sinal epigenético importante pois inativa o 
cromossomo X, impedindo a transcrição desse gene e desencadeando a expressão do gene XIST. 
 Em comparação ao cromossomo X inativo, o ativo possui maior acetilação das histonas H3 e H4. 
Desenvolvimento embrionário 
 O feto reflete, por meio da nutrição, do crescimento e da composição corporal, os suprimentos e a 
energia que recebe da mãe e expressa igualmente sua dependência da função placentária. 
 Ele recebe um fluxo de mediadores químicos que informam sobre o estado nutricional da mãe e sobre 
a qualidade do ambiente pós-natal, contribuindo para moldar a composição e o tamanho do corpo, 
assim como a estruturação dos sistemas endócrino e metabólico. 
 Em um estudo, foi proposto que o feto responde com retardo no crescimento quando há déficit de 
nutrientes em seu ambiente intra-uterino, tendo 
assim diminuição da sensibilidade a insulina e 
melhor condição de sobrevivência. Porém, 
p o d e a p r e s e n t a r m a i s d o e n ç a s 
cardiometabólicas quando for adulto.