02 Fases de desenvolvimento e bioética

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Fases de
desenvolvimento de
medicamentos
Profª.: Denise de Amorim Loura Macêdo
Retomando...
Pesquisa de
moléculas
Pesquisa da molécula
Pesquisa do alvo para a molécula
Patenteamento da molécula
Estudos Pré-Clínicos
Pesquisa conduzida em laboratório
Objetivo de descobrir ou confirmar
os efeitos farmacológicos e
identificar os efeitos tóxicos do
medicamento em experimentação
Os testes podem ser realizados in
vitro ou in vivo (animais)
Por que realizar
estudos pré-
clínicos?
PODEM PREVER PROBLEMÁTICAS E
COMPLICAÇÕES QUE O FÁRMACO POSSA
TRAZER A HUMANOS (TESTES
FARMACOLÓGICOS). 
PERMITEM QUE NOVOS
CANDIDATOS A FÁRMACOS SEJAM
TESTADOS DE FORMA SEGURA EM
HUMANOS (TESTES
TOXICOLÓGICOS).
PREECHER REQUERIMENTOS
REGULATÓRIOS.
Escolha dos animais
Rato, camundongo, coelho, porco da índia, cachorro,
porco e macaco são os mais comumente utilizados;
Idealmente, a espécie a ser escolhida deveria possuir o
mesmo perfil farmacocinético de humanos. Porém, essa
informação muitas vezes é incompleta ou inexistente;
Em tais circunstâncias, escolher a espécie com maior
sensibilidade para determinar a segurança da
substância;
Para testes de segurança da molécula candidata, utiliza-
se um animal roedor e um não roedor.
Exemplos de testes pré-clínicos
Ensaios com ovos
embrionados
Teste de frequência de
micronúcleos –
mutagenicidade
Teste cometa –
genotoxicidade
Informa o nível de divisão celular
citotóxica
medem a hipoalergenicidade –
efeito de irritação causado pelo
composto.
Informa dano no DNA
Estudos avançados do mecanismo de ação do
fármaco. Relação dose/resposta. Tempo de meia
vida do fármaco.
Formulação da droga em comprimidos ou
capsulas: apresenta uma série de outros
compostos responsáveis pela entrega do fármaco
em um alvo específ ico. 
Identif icação de outros compostos químicos que
são necessários estar presentes na formulação.
Dados de cr istal ização, tamanho de part ículas,
pol imorf ismos, pH, solubi l idade, inf luenciarão na
biodisponibi l idade do fármaco.
FARMACOLÓGICOS1
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FORMULAÇÃO
FÍSICO-QUÍMI COS
Testes pré-clínicos
Nova Entidade Química (NCE) 
Moléculas que sobrevivem a todos os testes são candidatas a se tornarem
uma nova entidade química (NCE) e seguirem para ensaios clínicos. 
NCE pode ser vendida para uma indústria farmacêutica que se apropriará
dos direitos de lançá-la no mercado caso sobreviva aos ensaios clínicos. 
Estudos Clínicos
Métodos científicos aplicáveis aos seres humanos, denominados voluntários
da pesquisa, sadios ou enfermos, de acordo com a fase da pesquisa. 
Uma vez comprovadas a segurança e a eficácia do produto na fase pré-clínica,
iniciam-se as pesquisas em seres humanos.
Segundo descrição do Ministério da Saúde (RDC 251 de 07 de agosto de 1997) e
informações dispostas no site do FDA, os estudos clínicos são divididos,
basicamente, em quatro fases distintas
Estudos Clínicos - Fase I
A NCE será testado pela primeira vez em seres humanos;
Voluntários sadios, embora, em raras ocasiões, possa envolver indivíduos com doenças
específicas como câncer ou AIDS, por exemplo;
20 a 100 voluntários (outras fontes informam de 100 a 200);
Verificar se os efeitos indesejáveis são suportáveis;
Determinar a melhor forma de administração;
Verificar como o organismo reage ao fármaco;
Vai determinar principalmente a segurança;
NCEs que se mostram seguras são testadas na fase II;
Duração aproximada de 1 a 3 anos.
Estudos Clínicos - Fase I
Sem grandes preocupações com a efetividade da NCE;
NCEs são testadas em diferentes concentrações vs placebo para verifcar níveis de
tolerância;
Voluntários não podem ingerir cafeína, álcool, tabaco ou outros medicamentos (evitar
interações medicamentosas);
Bioequivalência da nova entidade química é testada: variações na formulação,
granulometria, coloração durante período de armazenamento e produção;
Alterações nas funções do fígado, ou outros efeitos adversos sérios, levam ao descarte
da nova entidade química.
Estudos Clínicos - Fase II
Voluntários são pacientes acometidos pela doença investigada previamente
selecionados;
Némero maior de voluntários (70 a 300);
Avaliar sua eficácia (isto é, se ele funciona para tratar determinada doença);
Estabelecer uma dose ótima e um intervalo adequado entre as doses;
Determinar os regimes de administração;
Estabelecer a segurança a curto prazo;
Estudo são feitos no sistema double-blind. Pacientes divididos em 2 grupos: placebo vs
fármaco. Em alguns casos nem o médico sabe quem pertence a qual grupo;
Duração média de 2 anos.
Estudos Clínicos - Fase III
O novo produto ou tratamento é comparado com os padrões já existentes.;
O número de pacientes pesquisados varia de 300 a 3.000;
O objetivo principal é determinar a relação risco/benefício a curto e longo prazo e o
valor terapêutico do produto (segurança e eficácia);
Varios grupos étinicos, sexo, idade, grau de infermidade são utilizados;
Tipo e o perfil das reações adversas mais frequentes;
É muito comum que esses estudos sejam randomizados, ou seja, os pacientes são
divididos aleatoriamente, por sorteio, para os grupos controle (produto/tratamento
padrão) ou grupo experimental (produto/tratamento em teste).
 A duração desta fase é de aproximadamente 3 anos.
Estudos Clínicos - Fase IV
Verificam se os resultados obtidos na fase anterior são aplicáveis a uma grande parte
da população doente;
Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser comercializado;
Permitem acompanhar os efeitos dos medicamentos a longo prazo;
Geralmente são estudos de farmacovigilância pós-comercialização para estabelecer o
valor terapêutico, o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da
frequência de surgimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento.
Teoricamente é uma fase sem fim e depende do acompanhamento contínuo do
profissionais de saúde com seus pacientes;
Estudos Clínicos - Fase IV
Inúmeros medicamentos já foram retirados do mercado após a aprovação pelos órgãos
reguladores e utilização na fase IV
Exemplos: 
Ácido tienílico (diurético): problemas no fígado em 1/10 000 pacientes. 
Fenilbutazona (anti-inflamatório): fatal em 22/1 000 000 pacientes. Efeito impossível de
ser detectado na Fase III. 
Cerivastatina (anti-colesterol 2001): interação medicamentosa levando a óbito de 40
pessoas no mundo. 
Rofecoxib (VIOXX – fármaco de referência para artrite reumatóide por 5 anos): aumento
do risco de ataque cardíaco e derrame. Retirado voluntariamente pela MERCK em 2004.
Bioética no
desenvolvimento de
fármacos
Profª.: Denise de Amorim Loura Macêdo
Bioética
“Ética da vida”;
Ciência que tem como objetivo indicar os limites e as finalidades
da intervenção do homem sobre a vida, identificar os valores de
referência racionalmente proponíveis, denunciar os riscos das
possíveis aplicações;
Área de estudo fundamental no que tange a atuação dos
profissionais da saúde e seus princípios devem guiar, também, a
realização dos ensaios clínicos.
Defende que a autonomia das pessoas seja respeitada.
Nos ensaios c l ín icos, a autonomia do part ic ipante deve ser respeitada. Uma
vez que são apresentadas as informações a esse indiv íduo, e le assina o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), mas, se posteriormente
desist ir de part ic ipar, e le tem o direito de interromper sua part ic ipação no
estudo, respeitando sua vontade.
Exige que os prof issionais não prejudiquem intencionalmente
os pacientes e que não causem dor ou sofr imento
desnecessário. Nos ensaios c l ín icos a evidência desse
princípio se dá frente à proibição de experimentos capazes
de trazer danos aos part ic ipantes e à interrupção do estudo
quando houver divergências s ignif icat ivas entre os
resultados obtidos em cada grupo. 
AUTONOMIA1
2 NÃO MALEFICÊ NCIA
Princípios da Bioética
Defende a real ização do bem, independente de desejá- lo ou não.
Além da compaixão, bondade, car idade, a ltru ísmo, amor, humanidade,o
princípio da beneficência, em pesquisa, deve ser v isto de modo que inclua
todas as formas de ação que tenham o propósito de beneficiar outras pessoas.
Deve-se proceder a uma ponderação entre r iscos e benef ícios, tanto atuais
como potenciais, indiv iduais ou colet ivos, buscando o máximo de benef ícios e o
mínimo de danos e r iscos.
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BENEFICÊNCI A
Princípios da Bioética
O princípio da just iça engloba equidade, merecimento (o que é
merecido) e prerrogativa (aqui lo a que a lguém tem direito) . Desse
modo, o pr incípio da just iça impl ica um tratamento justo,
eqüitat ivo e apropriado, levando-se em consideração aqui lo que
é devido às pessoas.
JUSTI ÇA
Relação negativa dos ensaios clínicos
com os princípios da bioética 
Não há capacidade de previsibilidade desses efeitos adversos, podendo
causar até consequências graves aos participantes dos estudos, o que fere
principalmente os princípios da autonomia e da não maleficência, pois o
participante, ao aceitar fazer parte do estudo, não tem total conhecimento
do que pode ocorrer em seu organismo, interferindo em sua capacidade de
decisão, e há a possibilidade de causar danos à sua saúde. 
Surgimento de efeitos adversos
Relação negativa dos ensaios clínicos
com os princípios da bioética 
Com a dificuldade em monitorizar a segurança dos medicamentos durante a
comercialização, pode haver prejuízo à autonomia do paciente que está sob uso
da droga, uma vez que ele não tem ciência do que essa substância pode causar
em seu organismo e isso também interfere em sua capacidade de decisão.
Comercialização de medicamentos sem a realização
efetiva da fase IV
Relação negativa dos ensaios clínicos
com os princípios da bioética 
Entrave para o acesso da população ao medicamento estudado, o que fere o
princípio da justiça, pois, muitas vezes, não se oferece o melhor tratamento aos
pacientes que necessitam, porque o medicamento testado e comprovadamente
eficaz ainda não foi regularizado no país
A burocracia e os longos prazos para a aprovação de
ensaios clínicos no Brasil 
Relação negativa dos ensaios clínicos
com os princípios da bioética 
Sobrepõem-se às reais necessidades em saúde da população, o que pode ser
prejudicial a pacientes com doenças raras, por exemplo, porque não há muito
interesse em desenvolver estudos para essas doenças devido à menor
lucratividade associada. Isso fere o princípio da justiça, pois não é oferecido o
justo a todos os pacientes, porque o interesse financeiro impede a realização de
estudos que poderiam ser úteis para a saúde de forma geral.
Interesses financeiros das indústrias farmacêuticas
Relação negativa dos ensaios clínicos
com os princípios da bioética 
Utilização, por exemplo, de placebo em países pobres mesmo que já existam
medicações comprovadamente eficazes em países ricos para tratar as condições
em teste. Isso fere a justiça no âmbito do acesso às medicações por pacientes
provenientes de locais com menor desenvolvimento
Disparidades entre os estudos realizados em países
pobres e ricos
Relação negativa dos ensaios clínicos
com os princípios da bioética 
Implicação importante, principalmente no que se refere aos princípios de
beneficência e não maleficência. A rastreabilidade relaciona-se à capacidade da
autoridade sanitária, no caso do Brasil, a ANVISA, de rastrear e localizar todos os
medicamentos utilizados nos ensaios clínicos. Como ela não é exigida no país, há
maior dificuldade na gestão eficaz das pesquisas clínicas, o que pode estar
relacionado a malefícios ocasionados à saúde dos participantes.
Não exigência de rastreabilidade pela legislação
brasileira
Obrigada!
d.amorimloura@hotmail.com
87.999405263