DOENÇAS AUTOIMUNES

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1. Qual a fisiopatologia da doença autoimune?
Tolerância imunológica é o mecanismo que permite com que o organismo seja capaz de
distinguir o que é próprio do não próprio. A falha dos mecanismos de tolerância em células T
ou B leva ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, o que é a causa de todas as
doenças autoimunes. O potencial para autoimunidade existe em todos os indivíduos, porque
algumas especificidades de clones de linfócitos em desenvolvimento geradas aleatoriamente
podem ser para autoantígenos, e muitos autoantígenos estão prontamente acessíveis aos
linfócitos. Conforme discutido anteriormente, a tolerância a autoantígenos normalmente é
mantida por meio de processos de seleção
O que previnem a maturação de alguns linfócitos específicos para autoantígenos e de
mecanismos que inativam ou deletam linfócitos autorreativos que amadurecem. A perda da
autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem deletados ou inativados
durante ou após a sua maturação; também pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de
modo que autoantígenos sejam apresentados ao sistema imunológico de forma
imunogênica. Os mecanismos que podem contribuir na falência da autotolerância são:
defeitos na deleção de células T ou B/na edição de receptores em células B durante a
maturação, defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios, apoptose defeituosa de
linfócitos autorreativos maduros, função inadequada de receptores inibitórios.
● tolerância central: é a eliminação de linfócitos autorreativos durante o processo de
maturação nos tecidos linfoides centrais.
● tolerância periférica: que é a supressão de linfócitos autorreativos funcionais em
tecidos periféricos que escaparam da destruição pelo timo.
● Obs: Autorreatividade é o processo pelo qual o organismo age contra o próprio
tecido.
Tolerância de células B
● Em circunstâncias normais, os linfócitos B circulantes não produzem anticorpos
contra os tecidos do hospedeiro.
● A produção de anticorpos de células B é normalmente mantida sob controle com a
ajuda de células T auxiliares CD4+.
● Além disso, os linfócitos B autorreativos podem ser eliminados por apoptose nos
tecidos linfoides centrais, baço e linfonodos periféricos, ou podem ser
funcionalmente inativados por processo conhecido como anergia( Anergia é a perda
completa de resposta dos linfócitos para um antígeno e pode resultar na diminuição
ou falta de resposta imunológica celular e/ou humoral).
● Em muitas doenças autoimunes, o sistema imunológico perde a capacidade de
reconhecer componentes self e passa a produzir anticorpos, também conhecidos
como autoanticorpos, contra os tecidos do hospedeiro.
Tolerância das células T
● Os principais mecanismos de tolerância de células T envolvem um processo de
seleção positiva e negativa de linfócitos em maturação.
● Quando linfócitos imaturos migram para o timo, a linhagem de células T sofre
rearranjo do gene TCR nos loci α e β. Nesse ponto, eles podem amadurecer tanto
para células CD4+ quanto para células CD8+ e são considerados duplo positivo
(CD4+/8+).
● Depois do rearranjo, as células T com TCR que respondem apropriadamente a
complexos de self-peptídio-MHC e têm pouca avidez para o antígeno são sinalizadas,
pela liberação de citocinas e quimiocinas, a migrar para a medula do timo e
amadurecer em células CD4+/8− e CD4−/8+ ou linfócito único positivo.
● Isso é conhecido como seleção positiva. Em contraste, as células T com TCR que
apresentam elevada avidez para o complexo self-peptídio-MHC são direcionadas à
apoptose ou morte celular programada. Isso é conhecido como deleção clonal ou
seleção negativa e também se dá na medula do timo.
● Embora os processos que regem a seleção e maturação de linfócitos T sejam
extensivos, células T autorreativas podem escapar para a periferia, onde os
mecanismos periféricos para o desenvolvimento de autotolerância se tornam
importantes.
Mecanismos das doenças autoimunes
● Embora seja claro que a doença autoimune resulta de uma perda de autotolerância,
os mecanismos exatos são desconhecidos.
● Doenças autoimunes representam um grupo heterogêneo de distúrbios; sendo assim,
tem um papel significativo a combinação entre fatores genéticos e ambientais.
Sexo
● O sexo também pode ser um fator preponderante, uma vez que muitas doenças
autoimunes, como o lúpus, são predominantemente observadas em indivíduos do
sexo feminino, o que sugere que os hormônios femininos, como os estrogênios,
podem desempenhar um papel no desenvolvimento de determinadas doenças
autoimunes.
● O estrogênio tem demonstrado fortes efeitos imunomoduladores, como estimulação
da produção de anticorpos autorreativos de linfócitos B, aumento da adesão
leucocitária às células endoteliais e aumento da produção de citocinas.
Hereditariedade
● Embora a fisiopatologia das doenças autoimunes seja multifatorial e complexa,
envolvendo tanto influências ambientais quanto genéticas, sabe-se que a
hereditariedade tem impacto significativo sobre a prevalência desses distúrbios.
● Doenças autoimunes não são herdadas na forma tradicional, como acontece com a
mutação de um único gene. Em vez disso, as pessoas com doenças autoimunes
apresentam suscetibilidade genética, que atua em conjunto com os fatores
ambientais para aumentar o risco de desenvolvimento de um processo patológico
● Muitos desses genes são compartilhados entre distúrbios autoimunes com
semelhantes características subjacentes. Por exemplo, IFN tipo I é um mediador
central da resposta imune inata que estimula a maturação dos monócitos; a
maturação de plasmócitos e a troca de classe das imunoglobulinas; e a atividade das
células T citotóxicas. Pacientes com LES ou esclerose sistêmica (ES) apresentam
defeitos no fator regulador 5 (IRF5), resultando na transcrição anormal de IFN. Em
outros casos, ocorrem alterações hereditárias como resultado de alterações na
expressão dos genes, em vez de alterações no sequenciamento do DNA. Isso é
chamado de epigenética e resulta da metilação das bases de desoxicitosina (dC) no
par de bases citosina – guanina da molécula de DNA. Como resultado, a estrutura da
cromatina é alterada de tal maneira que não pode ser alcançada durante os
processos normais de transcrição de DNA, e as funções codificadas na sequência de
DNA são interrompidas.
● As altas taxas de concordância em parentes de primeiro grau e os gêmeos
monozigóticos fornecem fortes evidências para o papel da herança em casos de
doença autoimune. Parentes de primeiro grau têm risco relativo de artrite
reumatoide, que é duas a quatro vezes a da população geral. Estudos com gêmeos
monozigóticos e dizigóticos indicam que a artrite reumatoide é aproximadamente
65% herdada, com muitas das pessoas afetadas compartilhando alelos para o mesmo
anticorpo antipeptídio citrulinado cíclico (anti-CCP).
● A autoimunidade não se desenvolve em todas as pessoas com predisposição
genética. Portanto, outros fatores conhecidos como “fatos geradores” interagem
para precipitação do estado imunológico alterado. Na maioria dos casos, um ou
mais dos eventos que desencadeiam o desenvolvimento de resposta autoimune são
desconhecidos, mas em muitos casos verifica-se que o “gatilho” pode ser uma
infecção viral, uma substância química ou um autoantígeno de um tecido orgânico
que se manteve escondido do sistema imunológico durante o desenvolvimento e
abruptamente é expresso.
Fatores ambientais
● Fatores ambientais, incluindo infecção viral, falta de exposição aos anticorpos
maternos por meio da amamentação, tabagismo materno e exposição a produtos
químicos perigosos parecem estar envolvidos na patogênese de doenças autoimunes,
mas seu papel preciso na deflagração da resposta autorreativa é em grande parte
desconhecido.
● Vários fatores funcionam em conjunto, resultando na perda de autotolerância; isso
inclui quebra de anergia de células T, liberação de antígenos sequestrados,
mimetismo molecular e desenvolvimento de superantígenos.
Diagnósticoe tratamento de doenças autoimunes
● O diagnóstico de doenças autoimunes nem sempre é fácil.
● Há mais de 80 doenças autoimunes identificadas, e muitas têm apresentações que se
sobrepõem.
● Muitas manifestações são inespecíficas e frequentemente observadas em outros processos
patológicos sem etiologia autoimune.
● O diagnóstico deve ser estabelecido com base em evidências de autoimunidade, como
indicado pelo histórico, bem como no resultado de exame físico e testes sorológicos.
● Cada doença autoimune está associada a determinados sinais clínicos e achados
laboratoriais, que os médicos pesquisam durante a investigação diagnóstica.
● Pelo fato de a etiologia da autoimunidade ser multifatorial, é improvável que qualquer teste
genético específico individualmente seja capaz de determinar um diagnóstico com 100% de
certeza.
● Os resultados dos testes sorológicos são correlacionados com os achados físicos durante a
pesquisa diagnóstica. Por exemplo, uma criança que se apresenta com histórico crônico ou
agudo de febre, artrite e erupção macular e tem altos níveis de anticorpos antinucleares
receberá o diagnóstico provável de LES.
● A detecção de anticorpos no laboratório geralmente é obtida por um de três métodos:
● ensaio de anticorpo fluorescente indireto (IFA)
● ensaio imunoenzimático (ELISA)
● ensaio de aglutinação de partículas de certo tipo.
● Cada técnica é baseada na especificidade do anticorpo para o antígeno. No ELISA e no IFA, o
soro da pessoa é diluído e deixado para reagir em uma superfície revestida por antígeno (i. e.,
células inteiras fixadas para a detecção de anticorpos antinucleares), de modo que o
anticorpo na amostra possa se ligar ao antígeno. O anticorpo plasmático é então ligado a uma
enzima ou a um anticorpo secundário, produzindo reação visível que possibilita a
quantificação de anticorpos existentes. Ensaios de aglutinação de partículas são muito mais
simples, porque a ligação do anticorpo do indivíduo com as partículas revestidas com
antígeno provoca reação de aglutinação, e não é necessária segunda reação.
O tratamento de doenças autoimunes é dependente da magnitude das manifestações e dos
mecanismos subjacentes ao processo patológico. Como em muitos casos os mecanismos
fisiopatológicos não são sempre conhecidos, o tratamento pode ser puramente sintomático. Os
corticosteroides e imunossupressores são o esteio da terapia para deter ou reverter o dano celular
causado pela resposta autoimune. A plasmaférese tem sido utilizada em casos graves para remover
as células autorreativas da circulação.
As terapias recentes para o tratamento de doenças autoimunes têm se concentrado em atingir
linfócitos e citocinas específicas envolvidas na resposta autoimune. Por exemplo, as interferonas do
tipo I (IFN-α) têm sido implicadas no desenvolvimento de muitos processos autoimunes, incluindo o
lúpus. A terapia com anticorpos monoclonais anti-IFN tem demonstrado inibir a superexpressão dos
genes de IFN e suprimir a expressão de citocinas dependentes de interferona (p. ex., TNF-α, IL-10 e
IL-1). Outras terapias recentes provocam a depleção de células B autorreativas tendo como alvo CD20
(rituximabe), modulando a atividade de células B sem depleção da linhagem de linfócitos
(epratuzumabe), bloqueando fatores de crescimento de células B (belimumabe) ou inibindo a
comunicação entre células T e B pelo bloqueio dos fatores coestimulantes (CTLA-4 Ig).117
Infelizmente, o sucesso desses tratamentos tem sido variável.
Doenças auto inflamatórias: como a artrite reumatoide
● Problema de perda de tolerância nas células da imunidade inata
● Liberação de citocinas