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IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 AFECÇÕES DO COLO DO UTERO COLO DO ÚTERO Anatomia e Histologia O colo do útero é formado por epitélio colunar, o qual reveste o canal endocervical, e epitélio escamoso, que cobre a ectocérvice. O ponto de encontro é denominado junção escamocolunar (JEC). JEC raramente permanece restrita ao orifício externo. Em neonatos, a JEC localiza-se na ectocérvice. Durante a menarca, a produção de estrogênio faz o epitélio vaginal se encher de glicogênio, sobre o qual os lactobacilos atuam a fim de reduzirem o pH, estimulando a metaplasia das células subcolunares de reserva. A metaplasia avança internamente a partir da JEC original em direção ao orifício externo e sobre as vilosidades colunares. Esse processo estabelece uma área denominada zona de transformação, a qual se estende da JEC original até a JEC fisiologicamente ativa, delimitada pela junção escamocelular. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 Toda a JEC com células metaplásicas iniciais é sensível a fatores oncogênicos, o que pode causar a transformação dessas células em NIC. Portanto, é mais provável a NIC começar durante a menarca ou após a gravidez, quando a metaplasia é mais ativa. Por outro lado, após a menopausa, a metaplasia é pequena e se reduz o risco de NIC por nova infecção pelo papilomavírus humano (HPV). HPV O papilomavírus humano, HPV, é um vírus intracelular, que infecta pele e mucosas, possuindo mais de 100 subtipos. Ele é capaz de acelerar a velocidade das mitoses celulares, o que resulta no aumento da possibilidade de erros nesse processo e atipias. Visto que, segundo estudos, esse vírus possui proteínas E6 e E7 que interagem com os genes supressores de tumor p53 e erb, inativando-os. Os subtipos 16 e 18 são os responsáveis pela maioria significativa das neoplasias cervicais, por conta de sua maior capacidade mitogênica, sendo cerca de 70% dos casos. O tipo 16 é o mais prevalente e o mais frequente entre os carcinomas de células escamosas e o 18 mais recorrente entre os adenocarcinomas. Definição O HPV (sigla em inglês para papilomavírus humano) é um DNA-vírus de cadeia dupla, não encapsulado, membro da família Papovaviridae. Infecta epitélios escamosos e pode induzir uma grande variedade de lesões cutaneomucosas. Epidemiologia Aproximadamente 1% a 2% da população apresentam verrugas anogenitais e 2% a 5% das mulheres mostram alterações no exame preventivo de colo do útero provocadas por infecção pelo HPV. A prevalência é maior em mulheres abaixo dos 30 anos. A maioria das infecções por HPV em mulheres (sobretudo quando adolescentes) tem resolução espontânea, em um período aproximado de até 24 meses. Tipos Os tipos de HPV que infectam o trato genital são divididos em dois grupos, de acordo com o potencial oncogênico e com as lesões às quais costumam estar associados: A infecção por um determinado tipo viral não impede a infecção por outros tipos de HPV, podendo ocorrer infecção múltipla. Os tipos que causam verrugas genitais são quase sempre diferentes daqueles que causam câncer. O tempo médio entre a infecção pelo HPV de alto risco e o desenvolvimento do câncer cervical é de aproximadamente 20 anos, de acordo com o tipo do vírus, sua carga viral, sua capacidade de persistência e o estado imunológico do hospedeiro. • Baixo risco oncogênico: tipos 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 e 81. HPV-6 e 11 (causadores de verrugas genitais). • Alto risco oncogênico: tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82. HPV-16 e HPV-18 (displasia de alto grau). IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 Variantes de alto risco: HPV tipos 31, 33, 35, 52 e 58. Tipos de HPV de alto risco codificam moléculas de E6 e E7 que são particularmente eficientes na inibição da função de checkpoint do ciclo celular normal dessas proteínas reguladoras, levando à imortalização, mas não à transformação completa, do epitélio cervical. Transmissão Atualmente, são identificados mais de 200 tipos de HPV, sendo que, desses, aproximadamente 40 tipos acometem o trato anogenital. A transmissão do HPV dá-se por qualquer tipo de atividade sexual e, excepcionalmente, durante o parto, com a formação de lesões cutaneomucosas em recém-nascidos ou papilomatose recorrente de laringe. A transmissão por fômites é rara. Curso Após a infecção pelo HPV, o vírus coloniza o epitélio do trato genital inferior. Existem possíveis evoluções dessa infecção, entre elas, cura espontânea, alterações celulares transitórias, alterações celulares persistentes que podem resultar ou não em carcinomas. - Em geral, as infecções por HPV não persistem. • A maioria das mulheres expostas não tem evidências clínicas de doença, e a infecção acaba por ser suprimida ou eliminada. • Outras mulheres apresentam lesões cervicais de baixo grau capazes de regredir de modo espontâneo. • Na grande maioria dos casos, a infecção desaparece em 9 a 15 meses. - Uma pequena minoria de mulheres expostas ao HPV desenvolve infecção persistente, que pode evoluir para NIC (neoplasia intraepitelial cervical). O HPV é o agente causador da neoplasia cervical, esse vírus tem tropismo para células escamosas imaturas da zona de transformação do colo uterino. Em sua maioria, as infecções do HPV são transitórias e, posteriormente, são eliminadas, porém, caso seja persistente podem progredir para neoplasia intraepitelial cervical (NIC), que se caracteriza como uma lesão que antecede carcinomas invasivos do colo do útero. Fatores de risco O risco geral estimado para a exposição a essa infecção é de 15% a 25% a cada nova parceria sexual e a quase totalidade das pessoas sexualmente ativas adquirirá a infecção em algum momento de suas vidas. As infecções são tipicamente assintomáticas. • Tabagismo IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 • Deficiências imunológicas, incluindo as causadas pela infecção pelo HIV • Desnutrição • Cânceres • Drogas imunossupressoras São fatores predisponentes. Manifestações clínicas do HPV As lesões da infecção pelo HPV são polimórficas, sendo as lesões pontiagudas denominadas condiloma acuminado. Variam de um a vários milímetros, podendo atingir vários centímetros. Costumam ser únicas ou múltiplas, achatadas ou papulosas, mas sempre papilomatosas. Por essa razão, a superfície apresenta-se fosca, aveludada ou semelhante à da couve- flor, o condiloma acuminado ou crista de galo. Apresentam-se da cor da pele, eritematosas ou hiperpigmentadas. Em geral são assintomáticas, mas podem ser pruriginosas, dolorosas, friáveis ou sangrantes. As verrugas anogenitais resultam quase exclusivamente de tipos não oncogênicos de HPV. As primeiras manifestações surgem entre, aproximadamente, 2 a 8 meses, mas pode demorar até 20 anos para aparecer algum sinal da infecção. Lesões genitais: Os locais comuns de infecção incluem o pênis, escroto, períneo, canal anal, região perianal, introito vaginal, vulva e colo do útero. Condiloma acuminado (“crista de galo”): Acomete a vulva, o pênis, pele anal e a pele do períneo e, menos frequentemente, o colo uterino. Corresponde a verrugas anogenitais benignas, causadas mais frequentemente pelos tipos 6 e 11 do HPV, de cor variada (brancas, da cor da pele, eritematosa/vermelha/rósea, violácea, marrons ou hiperpigmentadas) e podem variar de 1 mm a mais de vários centímetros de diâmetro. Geralmente, são assintomáticas, mas podem ser pruriginosasou associadas a desconforto, queimação e, raramente, com dor. Podem ser planas, verrucosas, “couve-flor”, pediculadas, únicas ou múltiplas. Lesões intraepiteliais escamosas e/ou carcinoma: Causadas pelo HPV de alto risco. O HPV 16 é o mais comum e está associado ao maior risco de progressão para câncer e as lesões podem ser de baixo grau (LSIL) e de alto grau (HSIL). Infecção extragenital: Certos tipos de HPV têm predileção pelo epitélio cutâneo e são encontrados em verrugas plantares, verrugas comuns, verrugas planas e verrugas de açougueiro (verrugas comuns que tendem a ocorrer em manipuladores de carne, aves e peixes). IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 No homem, as lesões ocorrem mais frequentemente no folheto interno do prepúcio, no sulco bálano-prepucial ou na glande. Podem acometer, ainda, a pele do pênis e/ou do escroto. Na mulher, costumam ser observadas na vulva, vagina e/ou cérvice. Em ambos, podem ser encontradas nas regiões inguinais ou perianais. As manifestações perianais são mais frequentes, ainda que não exclusivas, em pessoas que tenham atividade sexual anal receptiva. Menos frequentemente, podem estar presentes em áreas extragenitais, como conjuntivas e mucosas nasal, oral e laríngea. As PVHIV apresentam maior frequência de neoplasias anogenitais e lesões intraepiteliais decorrentes da infecção pelo HPV. Diagnóstico do HPV O diagnóstico das verrugas anogenitais é tipicamente clínico. Em situações especiais, há indicação de biópsia para estudo histopatológico: › Dúvida diagnóstica, suspeita de neoplasias ou outras doenças; › Lesões atípicas ou que não respondam adequadamente aos tratamentos; › Lesões suspeitas em pessoas com imunodeficiências – incluindo a infecção pelo HIV, cânceres e/ou uso de drogas imunossupressoras –, caso em que esse procedimento deve ser considerado com mais frequência e precocidade. As mulheres com verrugas anogenitais requerem um exame ginecológico completo, incluindo o exame preventivo de câncer de colo do útero e, quando indicada pelas alterações citológicas, colposcopia, acompanhada ou não de biópsia. Pacientes com lesões anais, idealmente, devem ter um exame proctológico com anuscopia e toque retal. O estudo citológico de material colhido do canal anal ainda tem sua realização debatida, mas pode ter importância em populações especiais (HSH e pessoas com prática sexual anal receptiva), em razão de aumento da incidência de câncer anorretal. Não são recomendados testes que identificam os diferentes tipos de HPV na rotina clínica ou mesmo no rastreamento de pessoas assintomáticas com a finalidade de diagnosticar a infecção pelo HPV. Esses testes têm importância para o rastreio de câncer genital, como câncer de colo uterino e de pênis. Para mais informações sobre o diagnóstico laboratorial da infecção pelo HPV, consultar o manual da OMS, “Diagnóstico Laboratorial de Doenças Sexualmente Transmissíveis, incluindo o Vírus da Imunodeficiência Humana”. Prevenção do HPV A vacinação é uma opção segura e eficaz na prevenção da infecção pelo HPV e suas complicações. Existe robusta evidência do benefício individual e populacional, com demonstração de redução da ocorrência de lesões benignas e malignas. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 A vacina é potencialmente mais eficaz para adolescentes vacinadas(os) antes do primeiro contato sexual, induzindo a produção de anticorpos em quantidade dez vezes maior que a encontrada na infecção naturalmente adquirida em um prazo de dois anos. A partir de 2014, o MS ampliou o Calendário Nacional de Vacinação, com a introdução da vacina quadrivalente contra HPV tipos 6 e 11 (de baixo risco oncogênico, responsáveis por lesões verrucosas) e 16 e 18 (de alto risco oncogênico). A vacinação das PVHIV passa a ser realizada em todos os postos de vacinação, nos CRIE e nos SAE que possuam salas de vacina. Mantém-se a necessidade de prescrição médica com indicação do motivo da vacinação. Tratamento Tratamento das verrugas anogenitais O objetivo do tratamento das verrugas anogenitais é a destruição das lesões identificáveis. Apesar de haver recomendação de tratamento, não há evidência de que os tratamentos disponíveis modifiquem a história natural da infecção pelo HPV. Independentemente da instituição de tratamentos, as lesões podem desaparecer, permanecer inalteradas ou aumentar em número e/ou volume. Recidivas são frequentes em tempo bastante variável, podendo ocorrer após meses ou anos. O tratamento deve ser individualizado, considerando as características das lesões, a disponibilidade de recursos, os efeitos adversos e a experiência do profissional. Em se tratando de uma doença em geral autolimitada, devem ser evitados tratamentos que gerem cicatrizes desfigurantes. As situações de imunodeficiência não modificam as recomendações terapêuticas, sendo necessário lembrar, porém, que os pacientes nessas condições tendem a apresentar pior resposta ao tratamento, requerendo maior atenção quanto à possibilidade de complicações. Recomenda-se considerar a mudança de opção terapêutica quando não houver melhora significativa após três sessões, ou se as verrugas não desaparecerem após seis sessões de tratamento. Existe a possibilidade de combinação de tratamentos, com estrito controle dos efeitos inflamatórios sobre os tecidos normais. Deve-se considerar o impacto psicossocial das manifestações da infecção pelo HPV. As pessoas com HPV preocupam-se muito quanto à evolução das lesões – que são, em muitos casos, de longa duração, com muitas recidivas –, ao potencial de transmissão a outros parceiros, à origem da infecção em uma parceria e, em especial, à possibilidade de transformação maligna. O conhecimento desses aspectos, a completude, a clareza e a firmeza das informações oferecidas pelos profissionais de saúde são indispensáveis. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 Frente à grande incidência de verrugas anogenitais e ao elevado número de consultas implicadas, os tratamentos realizados em ambulatórios tendem a sobrecarregar os serviços. Em geral, esses tratamentos são dolorosos, sendo importantes a abordagem preventiva, o suporte e a segurança do profissional durante o procedimento. Todos exigem cuidado em sua realização, pois podem produzir bolhas, úlceras e cicatrizes. Também é necessário alertar os pacientes quanto à possibilidade de infecção secundária e seus sinais de alerta. Normas padrão de biossegurança devem ser utilizadas durante o tratamento, incluindo máscaras quando dos procedimentos que gerem aerossóis e/ou fumaça, transportando partículas virais que podem ser inaladas. Dividem-se os tratamentos em domiciliares (realizados pelo próprio paciente) e ambulatoriais (realizados pelos profissionais de saúde). Tratamento domiciliar É bastante conveniente por ser autoaplicado, reduzindo as visitas ao serviço de saúde. São imprescindíveis instruções detalhadas sobre a forma de aplicação e as potenciais complicações. Como autotratamentos já incorporados ao SUS, têm-se o imiquimode e a podofilotoxina. O imiquimode apresenta menos efeitos locaisque a podofilotoxina, mas implica maior tempo de tratamento (quatro meses vs. quatro semanas). Não há diferença entre as taxas de abandono. › Imiquimode 50mg/g creme é um modulador da resposta imunológica pela indução do interferon alfa e de outras citocinas. Homens não circuncidados que estiverem tratando verrugas localizadas sob o prepúcio devem retraí-lo e limpar a região diariamente. O imiquimode não destrói o vírus, mas auxilia na eliminação da verruga. Portanto, novas verrugas podem aparecer durante o tratamento. A exposição da pele à luz solar (inclusive ao bronzeamento artificial) durante o tratamento deve ser evitada, em razão do aumento da sensibilidade cutânea a queimaduras. A inflamação provocada pelo imiquimode é o seu mecanismo de ação terapêutico; portanto, será observada uma irritação e eritema no local do tratamento. É destinado apenas para uso externo, não dever ser usado na uretra, vagina, colo do útero ou na parte interna do ânus. Como aplicar: 1. Antes de se deitar, lavar as mãos e a área a ser tratada com água e sabonete neutro. Secar bem a área limpa. Abrir um sachê novo de imiquimode e espremê-lo, a fim de liberar o creme na ponta do dedo indicador; 2. Aplicar uma camada fina de imiquimode sobre a região afetada e massagear suavemente até o creme desaparecer; 3. Após a aplicação, jogar fora o sachê e lavar as mãos com água e sabão; IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 4. Deixar o creme agir por seis a dez horas sobre as verrugas genitais externas; 5. Durante esse período, evitar qualquer banho ou ducha; 6. Após esse período, lavar a região tratada com água e sabonete suave. Abrir sempre um novo sachê a cada aplicação do produto; 7. Após o uso, sempre jogar fora o sachê; 8. Nunca guardar a sobra do sachê para usá-la posteriormente. Doses maiores que as recomendadas podem levar a um aumento de reações adversas no local de aplicação. Posologia: Para as verrugas externas genitais/anais, as aplicações devem ser realizadas em dias alternados (três vezes por semana), por exemplo, às segundas, quartas e sextas, ou às terças, quintas e sábados. O tratamento com imiquimode deve ser mantido até o desaparecimento das verrugas ou por um período máximo de 16 semanas a cada episódio de verrugas. Reações adversas: As reações adversas mais comuns ocorrem na área de aplicação do produto e incluem vermelhidão, descamação, erosão da pele, escoriação e inchaço. › Podofilotoxina: é a forma purificada da podofilina e possui propriedades antimitóticas. A absorção sistêmica após a aplicação tópica é muito baixa. Como aplicar: 1. Antes de aplicar o creme, lavar as áreas afetadas com água e sabão e secar completamente; 2. Utilizando a ponta dos dedos, aplicar quantidade de creme suficiente para cobrir cada verruga, permanecendo com as pernas afastadas uma em relação a outra até que o creme seja totalmente absorvido; 3. Se o creme entrar em contato com a pele sadia, ele deve ser retirado com água e sabão; 4. O contato prolongado com a pele sadia deve ser evitado. 5. As mãos devem ser completamente lavadas após cada aplicação. Posologia: A aplicação de podofilotoxina deve ser feita duas vezes ao dia, pela manhã e à noite, por três dias consecutivos (dias 1, 2 e 3), seguida por um período de quatro dias sem aplicação (um ciclo de tratamento). Caso haja qualquer verruga remanescente após sete dias de aplicação, outro ciclo de tratamento pode ser feito. Recomenda-se, no máximo, quatro ciclos de tratamento. Reações adversas: Pode ocorrer irritação local no segundo ou terceiro dia de aplicação, associada ao início da necrose da verruga. Na maioria dos casos, as reações são leves. Sensibilização da pele, prurido, ardor, IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 eritema, úlcera epitelial superficial e balanopostite foram relatados. A irritação local diminui gradativamente após o tratamento. Tratamento ambulatorial › Ácido tricloroacético (ATA) 80% a 90% em solução: agente cáustico que promove destruição das condilomas pela coagulação química de seu conteúdo proteico. Aplicar uma pequena quantidade com um aplicador de algodão, adequado ao tamanho das lesões. Deve-se evitar o contato com a mucosa normal e permitir que a solução seque – é observado um branqueamento semelhante à porcelana. A frequência e número de sessões deve variar conforme a resposta, sendo adequado iniciar com aplicações semanais. É um tratamento que pode ser utilizado durante a gestação. Não deve ser prescrito para uso domiciliar, frente ao potencial dano aos tecidos e suas complicações. › Podofilina 10%-25% (solução): derivada de plantas (Podophylum peltatum ou Podophylum emodi), tem ação antimitótica, podendo trazer dano ao tecido lesado e ao tecido normal. Aplicar a podofilina sobre as verrugas e aguardar a secagem, evitando o contato com o tecido são. A frequência e o número de sessões variam conforme a resposta ao tratamento, sendo adequado iniciar com aplicações semanais. Em cada sessão, limitar o volume utilizado a 0,5mL e a área tratada a 10cm2 . Além de irritação local, a absorção de grande quantidade da substância pode acarretar cardio, neuro e nefrotoxicidade. É contraindicada na gestação. › Eletrocauterização: exige equipamento específico e anestesia local. É apropriada para o caso de lesões exofíticas, pedunculadas e volumosas. Como vantagem, permite a destruição de todas as lesões em uma sessão. Os resultados dependem da experiência do operador; o uso inadequado da técnica pode resultar em cicatrizes desfigurantes e, excepcionalmente, estenose ou fístulas em estruturas tubulares, como uretra, canal anal e vaginal. › Exérese cirúrgica: requer anestesia local. A exérese tangencial (shaving) com tesoura delicada ou lâmina é um excelente método, vez que, além da remoção completa das lesões, permite o estudo histopatológico dos fragmentos. É adequada para lesões volumosas, especialmente as pedunculadas. Em geral, não é necessário realizar sutura ou procedimento para hemostasia, sendo suficiente a compressão do local operado. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 › Crioterapia: o nitrogênio líquido é atualmente a substância mais usada no tratamento ambulatorial das verrugas. Tem seu ponto de ebulição a -192°C e promove citólise térmica. Pode ser utilizada por meio de sondas, aplicadores de algodão ou, em sua forma mais prática, em spray, mediante equipamento específico. A crioterapia é atóxica, podendo ser utilizada na gestação. É muito apropriada em caso de lesões isoladas e queratinizadas. Geralmente bem tolerada, pode, excepcionalmente, requerer anestesia. A frequência e o número de sessões variam conforme a resposta ao tratamento, sendo adequado iniciar com aplicações semanais. Sabendo-se que o tratamento das verrugas anogenitais não leva à erradicação viral, recorrências são frequentes. O paciente e sua(s) parceria(s) sexual(is) devem retornar ao serviço caso se identifiquem novas lesões. Testes de detecção viral não são indicados em nenhuma situação, por não trazerem qualquer benefício às pessoas acometidas. HPV: parcerias sexuais É importante que as parcerias sexuais sejam orientadas e examinadas. O profissional precisa ter segurança quanto às informações, eliminando dúvidas sobre os aspectos da transmissão. Pelo fato de a infecçãoser assintomática e por ter um período de incubação potencialmente longo, na maioria das vezes não é possível estabelecer em qual parceria sexual iniciou-se a infecção. É mesmo possível que a infecção inicial tenha ocorrido na parceria sexual que não apresenta qualquer manifestação. A ocorrência de verrugas anogenitais pode ser causa de sofrimento psicológico, com repercussão nos relacionamentos interpessoais. A presença das lesões, como de outras IST, pode trazer insegurança às relações, inclusive com risco de estabelecimento de violência. Daí a importância de abrir uma possibilidade de consulta para a as parcerias sexuais. HPV: gestação O HPV não causa infertilidade. Na gestação, as lesões podem apresentar crescimento rápido, atingirem grande volume, tornar-se friáveis e sangrantes. O tratamento das gestantes muitas vezes tem pior resultado. A podofilina e o imiquimode não devem ser usados na gestação. O ácido tricloroacético ou o nitrogênio líquido são boas opções. Por vezes, especialmente no caso de lesões volumosas, a eletrocoagulação ou a exérese tangencial (“shaving”) são as melhores opções. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 Não há indicação de parto cesáreo pela presença das lesões, ainda que haja a possibilidade de transmissão destas ao recém-nascido. A indicação seria a obstrução do canal de parto ou sangramento (ocorrências excepcionais). HPV: crianças e adolescentes A ocorrência de lesões anogenitais em crianças deve sempre levantar a suspeita de abuso sexual. Ainda que possa ocorrer na ausência de abuso, o achado merece uma investigação cuidadosa, que evite ao mesmo tempo a negligência dessa possibilidade e as consequências indesejáveis de uma acusação injustificada. Ao contrário do que frequentemente se acredita, a presença de lesões em membros da família não é uma prova de abuso, bem como a ausência de lesões em um potencial abusador não significa inexistência de violação. Essa crença gera, inclusive, demandas equivocadas por parte de profissionais de saúde, conselhos e autoridades judiciárias. O manejo dessas situações deve ser individualizado e judicioso. HPV: particularidades em determinadas populações Pessoas com prática sexual anal, em especial em especial PVHIV, sabidamente têm maior incidência de verrugas genitais perianais e complicações com lesões malignizáveis e neoplasias. É indispensável a informação para a identificação de queixas e alterações proctológicas e, idealmente, o exame periódico da região deve ser incluído nas rotinas de atendimento. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 CA DE COLO DE ÚTERO Epidemiologia O HPV está presente em 94% dos casos de câncer do colo do útero. O desenvolvimento do câncer cervical é um processo lento, devido às transformações intraepiteliais progressivas que podem evoluir para um processo invasor num período que varia de 10 a 20 anos. O câncer cervical está entre os tipos mais comuns de doenças malignas ginecológicas, representando um grande problema de saúde pública em nosso país. É a segunda neoplasia maligna mais comum entre as mulheres e a quarta causa de morte por câncer nesse grupo, e os índices são particularmente mais significativos quando se analisa a população de baixo nível socioeconômico. Os principais fatores de risco • Grande número de parceiros sexuais; • Idade precoce da 1ª relação sexual; • História de doença venérea; • Tabagismo (cofator); ◦ Tabagistas pesados apresentam um alto risco de displasia a partir da infecção por HPV. • Infecção por HIV, sobretudo, quando associada a baixas contagens de células T CD4+. • Adenocarcinomas e neoplasias malignas incomuns (carcinoides, carcinomas de pequenas células, sarcomas e linfomas). • Imunossupressão, multiparidade, baixo nível socioeconômico, síndrome anogenital, etc. Fisiopatologia A infecção por cepas de alto risco de HPV constitui o evento primário desencadeador da neoplasia na grande maioria das mulheres com câncer de colo do útero invasivo. • A transformação maligna exige a expressão de oncoproteínas E6 e E7 do HPV. • O HPV-16 é o subtipo de HPV mais comum no câncer invasor e na NIC 2 e NIC 3. É o tipo de HPV mais comum em mulheres com citologia normal. Não é muito específico. • O HPV-18 é encontrado em mulheres com cânceres invasores, mulheres com NIC 2 e NIC 3, mulheres com HPV e NIC 1, e menos de 2% das pacientes com achados negativos. Portanto, o HPV-18 é mais específico para tumores invasores que o HPV-16. Tipos histológicos do câncer de colo de útero: • Carcinoma epidermoide ou escamoso:/escamocelular: HPV-16; mais incidente (70-75%), provindo do epitélio de revestimento externo (ectocérvice); • Adenocarcinoma: HPV-18; mais incomum (20-25%) e que acomete o epitélio glandular, do canal endocervical. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 ◦ A incidência tem aumentado nas últimas décadas, principalmente, entre jovens. NIC Neoplasia Intra-epitelial Cervical Critérios para o diagnóstico de NIC: As características importantes são: imaturidade celular, desorganização celular, anormalidades nucleares e aumento da atividade mitótica. • O nível da atividade mitótica, da proliferação celular imatura e da atipia nuclear identifica o grau de neoplasia. ◦ NIC 1: Mitoses e células imaturas limitadas ao terço inferior do epitélio; ◦ NIC 2: Mitoses e células imaturas limitadas ao terço médio do epitélio; ◦ NIC 3: Mitoses e células imaturas limitadas ao terço superior do epitélio; O câncer do colo do útero é uma afecção progressiva iniciada com transformações intra-epiteliais progressivas que podem evoluir para um processo invasor num período que varia de 10 a 20 anos. O colo do útero é revestido por várias camadas de células epiteliais pavimentosas, arranjadas de forma bastante ordenada. Essa desordenação das camadas é acompanhada por alterações nas células que vão desde núcleos mais corados até figuras atípicas de divisão celular. Quando a desordenação ocorre nas camadas mais basais do epitélio estratificado, estamos diante de uma Neoplasia Intraepitelial Cervical Grau I (NIC IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 I) – Baixo Grau (anormalidades do epitélio no 1/3 proximal da membrana). Se a desordenação avança 2/3 proximais da membrana estamos diante de uma Neoplasia Intra-epitelial Cervical Grau II (NIC II) – Alto Grau. Na Neoplasia Intra-epitelial Cervical Grau III (NIC III) – Alto Grau, o desarranjo é observado em todas as camadas, sem romper a membrana basal. Carcinoma Invasivo do Colo do Útero: os mais comuns são de • Células escamosas • Adenocarcinomas • Carcinomas adenoescamosos mistos, • Sendo os carcinomas neuroendócrinos de pequenas células os menos recorrentes. A coilocitose, alteração que sugere a infecção pelo HPV, pode estar presente ou não. Quando as alterações celulares se tornam mais intensas e o grau de desarranjo é tal que as células invadem o tecido conjuntivo do colo do útero abaixo do epitélio, temos o carcinoma invasor. Para chegar a câncer invasor, a lesão não tem, obrigatoriamente, que passar por todas essas etapas. Fatores que aumentam o risco de neoplasia intraepitelial cervical (NIC): • Infecção pelo HPV. • Imunodeficiência. • Idade precoce na primeira relação sexual • Tornar-semãe antes dos 17 anos. • Ter múltiplos parceiros sexuais. • Não utilização da camisinha nas relações sexuais. • Infecção persistente por cepas de alto risco de vírus do papiloma Logo, esses fatores são ligados diretamente com a exposição ao HPV. Além disso, os sorotipos do HPV podem ser classificados como tipos de alto e baixo risco de evolução para carcinogênese. Infecções de alto risco tendem a persistir, logo, são o fator de risco mais importante para o desenvolvimento de carcinoma cervical. O paciente estar infectado com HPV é indispensável mas não mandatório para que ocorra a evolução para um câncer invasivo, assim, existem diversos fatores que corroboram com esse fim, como: estado imunológico e hormonal, coinfecção com outros agentes sexualmente transmissíveis e mutações adquiridas somaticamente no gene supressor de tumor LKBI. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 Manifestações clínicas - Assintomático: Em sua forma precoce, o que reforça as recomendações de cuidados ginecológicos de rotina. - Os carcinomas invasivos de maior volume, em geral, apresentam sintomas/sinais: • Perda de sangue pós-coito (sinusorragia); • Sangramento entre os ciclos menstruais ou menometrorragia (= sangramento que ocorre durante o período menstrual e fora dele). • Secreção amarelada persistente ou de odor fétido. • Dor pélvica ou sacral (sugerem extensão lateral pelo tumor primário ou por um nódulo pélvico para o plexo do nervo pélvico), e são sinais do estágio avançado da doença. • Dor nos flancos por hidronefrose devido à compressão ureteral ou trombose venosa profunda (TVP) por compressão do vaso ilíaco sugere doença nodal extensa ou extensão direta do tumor primário para a parede lateral pélvica. • O achado mais comum ao exame físico é um tumor visível no colo do útero. ◦ Tumores maiores podem ser identificados na inspeção, e pode- se obter uma biópsia diretamente. Estadiamento do câncer de colo do útero • Estágio I: Tumores cervicais confinados ao colo uterino; ◦ IA: Microscópico, com invasão de até 5 mm; ▪ IA1: Invasão < 3 mm; ▪ IA2: Invasão entre 3 a < 5 mm. ◦ IB: Profundidade de invasão ≥ 5 mm (maior que estádio IA) com lesão restrita ao colo. ▪ IB1: Tumor ≥ 5 mm e < 2 cm; ▪ IB2: Tumor ≥ 2 e < 4 cm; ▪ IB3: Tumor ≥ 4 cm. • Estágio II: Tumores cervicais se estendem para a vagina superior ou para os tecidos moles paracervicais. Invade útero sem atingir 1/3 inferior da vagina ou parede pélvica. ◦ IIA: Invade 2/3 superiores da vagina; ▪ IIA1: < 4 cm; ▪ IIA2: ≥ 4 cm. ◦ IIB: Invasão parametrial sem atingir parede pélvico. • Estágio III: Tumores cervicais se estendem à vagina inferior ou às paredes laterais pélvicas. Tumor atinge 1/3 inferior da vagina ou parede pélvica ou hidronefrose ou linfonodos; ◦ IIIA: 1/3 inferior da vagina; ◦ IIIB: Parede pélvica, hidronefrose ou rim não funcionante; ◦ IIIC: Linfonodos pélvicos ou paraaórticos. ▪ IIIC1: Linfonodos pélvicos; ▪ IIIC2: Linfonodos para-aórticos. • Estágio IV: Tumores cervicais se invadem a bexiga ou o reto, ou apresentam-se disseminados para sítios distantes. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 IVA: Metástase em órgão pélvicos adjacentes (bexiga ou intestino); ◦ IVB: Metástase em órgão pélvicos a distância (fígado ou pulmão); Rastreamento por citologia cervicovaginal esfoliativa (Papanicolaou) - O esfregaço de Papanicolaou é o principal método de detecção para a displasia cervical pré-invasiva assintomática do revestimento epitelial escamoso durante um exame ginecológico. - O ministério da Saúde recomenda que o exame citopatológico deveria ser realizado em mulheres de 25 a 60 anos de idade, uma vez por ano e, após 2 exames anuais consecutivos negativos, a cada 3 anos. • É consenso que mulheres que nunca tiveram relação sexual não correm risco de câncer do colo do útero por não terem sido expostas ao fator de risco necessário para essa doença: a infecção persistente por tipos oncogênicos do HPV. • Em relação à faixa etária, há vários fatos indicando que, direta ou indiretamente, o rastreamento em mulheres com menos de 25 anos não tem impacto na redução da incidência ou mortalidade por câncer do colo do útero. • Mulheres portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou imunodeprimidas devem realizar o exame logo após iniciar a vida sexual. 2 primeiros em intervalo de 6 meses, se normais intervalo de 1 ano. • Se alterado deve realizar nova coleta citológica em 3 meses, após o tratamento adequado. ◦ Mulheres HIV positivas com contagem de linfócitos CD4+ < 200 células/mm3 deve ser priorizada a correção dos níveis de CD4+ e, enquanto isso, devem ter o rastreamento citológico a cada 6 meses. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 • Para mulheres com mais 64 anos de idade e que nunca se submeteram ao exame citopatológico, deve-se realizar 2 exames com intervalo de 1 a 3 anos. • Se ambos os exames forem negativos, essas mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais. Classificação da adequabilidade da amostra • Insatisfatória: Amostra cuja leitura esteja prejudicada devido: ◦ Material acelular ou hipocelular (< 10% do esfregaço); ◦ Leitura prejudicada (> 75% do esfregaço) por presença de sangue, piócitos, artefatos de dessecamento, contaminantes externos ou intensa superposição celular. ◦ Recomendações: O exame deve ser repetido em 6 a 12 semanas com correção, quando possível, do problema que motivou o resultado insatisfatório. • Satisfatória: Amostra que apresente células em quantidade representativa, bem distribuídas, fixadas e coradas, de tal modo que sua observação permita uma conclusão diagnóstica. ◦ Podem estar presentes células representativas dos epitélios do colo do útero: ▪ Células escamosas; ▪ Células glandulares (não inclui o epitélio endometrial); ▪ Células metaplásicas. Sistema Bethesda III (2001) Lesões escamosas com potencial pré- maligno (células escamosas). • NILM (negativa para lesão intraepitelial ou malignidade); ◦ Podem-se observar sinais de Trichomonas vaginalis, Candida, vaginose bacteriana, Actinomyces e herpes-vírus simples. • ASC: Células escamosas atípicas; ◦ ASC-US: Aquelas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas; IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 ◦ ASC-H: Células escamosas atípicas de significado indeterminado, quando não se pode excluir lesão intraepitelial de alto grau. • L-SIL: Lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau; ◦ NIC 1 (displasia leve) e as alterações do HPV, denominadas atipia coilocitótica. • H-SIL: Lesões intraepiteliais escamosas de alto grau. ◦ NIC 2 e NIC 3 (displasia moderada, displasia grave e carcinoma in situ ). • AOI (células atípicas de origem indefinida). ◦ Possivelmente não neoplásicas. ◦ Não se pode afastar lesão intraepitelial de alto grau. - Anormalidades nas células glandulares: • AGC (atipias de células glandulares); ◦ Forma de nomear as possíveis células precursoras do adenocarcinoma; ◦ Possivelmente não neoplásicas; ◦ Não se pode afastar lesão intraepitelial de alto grau. • AIS (adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma invasor). - - ASC-US: útero na pelve central. - ASG: • Todas as mulheres devem ser encaminhadaspara colposcopia. • Concomitantemente, é recomendável a avaliação endometrial com IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 ultrassonografia transvaginal (USTV) em pacientes acima Técnica: • Paciente é orientada durante todo o procedimento, posicionada em litotomia (glúteos na extremidade inferior da mesa, pés nos estribos), coberta por campos. • Médico se posiciona a frente da região genital, usando luvas de procedimento, e faz a abertura do campo utilizando seus dedos polegar e indicador. • Após isso, faz-se a inserção do espéculo em um ângulo de 45°, caso contrário podem surgir lesões. • Ao inserir ir rotando o espéculo até posicioná-lo de forma horizontal e, a partir disso, abrir válvula do instrumento permitindo a visualização do colo do útero. • Faz-se primeiro a coleta com a espátula de ayre (ectocérvice), girando-a 360°; espalha conteúdo sobre a lâmina em um único movimento. • Faz-se, então, a coleta da endocérvice com a citobrush, girando-a no orifício do colo uterino; espalha conteúdo sobre a lâmina girando a escova. • Spray de fixação a 20 cm de distância e logo após a coleta. • Retira-se o espéculo fazendo o movimento contrário ao da inserção. Diagnóstico - Colposcopia Seus achados podem ser: • Epitélio acetobranco: Epitélio que se torna branco após a aplicação de ácido acético, a qual coagula as proteínas do núcleo e do citoplasma, tornando-as opacas e brancas. ◦ O ácido acético não afeta o epitélio maduro, produtor de glicogênio, pois o ácido não penetra abaixo do terço superior do epitélio, região em que as células apresentam núcleos muito pequenos e grande quantidade de glicogênio (não proteína). Essas áreas têm coloração rosa à colposcopia. Leucoplasia • Placa branca. Na terminologia colposcópica, essa placa é o epitélio branco visível antes da aplicação de ácido acético. ◦ As causas de leucoplasia são: HPV; NIC queratinizante; carcinoma queratinizante; traumatismo crônico por uso de diafragma, pessário ou absorvente interno; e radioterapia. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 ◦ Como não é possível ver através da espessa camada de queratina até a rede vascular subjacente durante a colposcopia, deve-se fazer biópsia dessas áreas para descartar o carcinoma queratinizante. • Pontilhado: Os capilares dilatados que terminam na superfície são vistos de cima como um conjunto de pontos (pontilhado). ◦ Quando estão em uma área bem demarcada de epitélio acetobranco, esses vasos indicam anormalidade epitelial – na maioria das vezes, NIC. • Mosaico: Os capilares terminais que circundam blocos aglomerados aproximadamente circulares ou poligonais de epitélio acetobranco (mosaicos), uma vez que sua aparência é semelhante a um mosaico de azulejos. O mosaicismo tende a estar associado a lesões de maior grau e a NIC 2 e NIC 3. • Padrão vascular atípico: Característicos de câncer invasor do colo do útero e incluem 3 tipos de vasos: em alça, ramificados e reticulares. • Curetagem endocervical: Não recomendada. Nos casos necessários, a escova para coleta de citolologia é suficiente para se obter amostra do canal endocervical. • Biopsia: Feita na área mais provável de displasia. Se a lesão for grande ou multifocal, podem ser necessárias várias biópsias para se obter uma amostra completa do tecido afetado. OBS: Teste de Schiller: O iodo de Lugol consiste em 5 g de iodo e 10 g de iodeto de potássio em 100 mL de água destilada. Células não glicogenadas, como células colunares ou glandulares normais, lesões de alto grau e muitas lesões de baixo grau, não absorvem iodo e permanecem amarelo-claras. - Radiografias: Embora as radiografias não constituam parte do estadiamento clínico formal do câncer de colo do útero, o planejamento do tratamento necessita de exames radiográficos para uma terapia adequada. TC: Pode detectar hidronefrose indicativa de doença na parede lateral pélvica, porém não é precisa em avaliar outras estruturas pélvicas. RM: Mais acurada para estimar a extensão uterina e paracervical da doença nos tecidos moles normalmente ladeados pelos ligamentos largo do útero e transverso do colo do útero que sustentam o IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 Tratamento - Crioterapia: Destrói o epitélio superficial do colo do útero por cristalização da água intracelular, destruindo, assim, a célula. - A temperatura necessária para destruição efetiva deve estar na faixa de –20 ° a –30°C. O óxido nitroso (–89°C) e o dióxido de carbono (–65°C) produzem temperaturas abaixo dessa faixa; portanto, são os gases mais usados para esse procedimento. • A crioterapia deve ser considerada tratamento aceitável quando atendidos os seguintes critérios: NIC 1 persistente há 24 meses ou NIC 2; lesão pequena; localização ectocervical somente; amostra endocervical negativa; e ausência de acometimento glandular endocervical à biópsia. - Ablação com laser: Eficaz no tratamento da NIC, embora raramente usada na prática, em razão do custo do equipamento combinado à necessidade de treinamento especial. - Excisão eletrocirúrgica por alça (LEEP): Técnica útil para o diagnóstico e o tratamento da NIC. Tem como vantagem o fato de ser, ao mesmo tempo, diagnóstica e terapêutica, além de poder ser realizada ambulatorialmente. • Não é indicada antes de se identificar uma lesão intraepitelial por exame histopatológico. - Conização do colo do útero: Trata-se de um procedimento diagnóstico e terapêutico e tem a vantagem, em relação aos tratamentos ablativos, de fornecer tecido para avaliação complementar com o objetivo de se excluir câncer invasor. • A conização é indicada para diagnóstico em mulheres com HSIL ou AGCadenocarcinoma in situ e pode ser cogitada quando: ◦ Os limites da lesão não forem visualizados por colposcopia; ◦ A JEC não for observada à colposcopia; ◦ Os achados histológicos à curetagem endocervical forem positivos para NIC 2 ou NIC 3; ◦ Houver ausência considerável de correlação entre os resultados da citologia, da biópsia e da colposcopia; ◦ Houver suspeita de microinvasão com base nos resultados da biópsia, da colposcopia ou da citologia; ◦ O colposcopista for incapaz de excluir câncer invasor. IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 - Histerectomia: Último recurso no tratamento da NIC de alto grau recorrente. • Situações nas quais a histerectomia ainda é um método válido e apropriado (embora não mandatório) de tratamento da NIC: ◦ Microinvasão; ◦ NIC 3 nos limites endocervicais da amostra de conização em pacientes selecionadas; ◦ Baixa adesão ao acompanhamento; ◦ Outros problemas ginecológicos que exigem histerectomia, como leiomiomas, prolapso, endometriose e doença inflamatória pélvica; ◦ NIC de alto grau recorrente confirmada por exame histológico. OBS: • Conização: Carcinoma in situ (diagnóstica e terapêutica), IA (diagnóstica) e IA1 (desejo de preservar a fertilidade); • Traquelectomia (retirada do colo do útero): IA2 ou IB1 (preservar a fertilidade); • Histerectomia simples ou Piver I (retira útero e conserva paramétrio): IA1 sem invasão do espaço linfovascular (IELV); • Histerectomia radical modificada ou Piver 2 (conserva parcialmente paramétrio): IA1 com IELV e IA2; • Histerectomia radical ou Piver III ou cirurgia de Werthein-Meigs (retirada total do paramétrio): IB1, IB2 e IIA1. ◦ IB3 não se faz tratamento cirúrgico, pois é muito grande. • Terapia adjuvante (quimiorradiação): Tumores ≥ 4 ou estádio ≥ IIB.IANI SOARES LUZ – MED XIII – MARC 9 AFCÇÕES DA VAGINA E DA VULVA Vaginose bacteriana - Critérios diagnósticos: • Critérios de Amsel: Requerem 3 dos 4 itens a seguir: ◦ Corrimento vaginal branco-acinzentado homogêneo aderente às paredes vaginais; ◦ Medida do pH vaginal > 4,5; ◦ Teste das aminas (whiff test) positivo; ◦ Presença de “clue cells”. • Escore de Nugent: Baseia-se em elementos avaliados na bacterioscopia do conteúdo vaginal (Gram). ◦ Escore de 0 a 3: Padrão normal; ◦ Escore de 4 a 6: Flora vaginal intermediária; ◦ Escore de 7 a 10: VB.
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