Terapeuticas II - Aula 9 1 - Antifungicos

Prévia do material em texto

1 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
 
 
 
 
 
ESTRUTURA E CLASSIFICAÇÃO DOS FUNGOS 
• Doenças infecciosas causadas por fungos = micoses (são com frequência crônicas). 
• Fungos são eucariotos (diferente das bactérias), com paredes celulares rígidas compostas 
largamente de quitina em vez de peptidoglicano (componente da parede bacteriana). 
• As membranas celulares dos fungos contêm ergosterol (em vez de colesterol). 
• As infecções fúngicas são resistentes aos antimicrobianos em geral, assim como as 
bactérias são resistentes aos antifúngicos. 
• As infecções podem ser superficiais, subcutâneas ou sistêmicas. 
 
 
Antifúngicos 
Antifúngicos naturais: polienos e 
equinocandinas. 
Antifúngicos sintéticos: azóis, 
pirimidinas e fluoradas. 
Infecções superficiais – fármacos 
tópicos. 
Infecções sistêmicas – fármacos 
orais. 
Não é uma regra geral. A 
depender do caso, pode-se fazer 
associação dos dois. 
 2 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
 
• MICOSES SUPERFICIAIS : dermatomicoses (pele, cabelo e unhas) e 
candidíase. 
 Trichophyton, Microsporum ou Epidermophyton – dando origem a vários 
tipos de tinhas/tineas. DERMATÓFITOS. 
▪ Tinea capitis: couro cabeludo. 
▪ Tinea cruris: virilha (“prurido na virilha”). 
▪ Tinea pedis: pés (“pé de atleta”). 
▪ Tinea corporis: corpo. 
 Candidíase superficial: membranas nas mucosas da boca (sapinho) ou 
vagina e pele. 
 Malassezia furfur - descamação furfurácea – causa pano branco - 
Ptiríase versicolor 
• MICOSES SUBCUTÂNEAS: derme, tecido subcutâneo, músculos e 
fáscias. 
 Sporothrix – esporotricose. 
• MICOSES SISTÊMICAS: órgãos e sistemas. Mais grave que as superficiais. A mais comum é a candidíase. Outras graves: 
meningite criptocócica, endocardite, aspergilose pulmonar e mucormicose rinocerebral. 
• MICOSES OPORTUNISTAS: indivíduos imunodeprimidos. 
INFECÇÕES FÚNGICAS 
Leveduras 
Fungos 
semelhantes a 
leveduras 
Fungos filamentosos Fungos dismórficos 
Cryptococcus 
neoformans 
Candida 
albicans 
Trichophyton spp., 
Epidermophyton 
floccosum, 
Microsporum spp. 
Aspergillus 
fumigatus 
Histoplasma 
capsulatum 
Coccidioides 
immitis 
Blastomyces 
dermatidis 
Meningite 
Sapinhos, 
candidíase 
sistêmica. 
Infecções na pele e 
nas unhas 
Aspergilose 
pulmonar 
Histoplasmose 
Coccidioido-
micose 
Blastomicose 
Anfotericina, 
flucitosina, 
fluconazol 
Fluconazol, 
itraconazol. 
Itraconazol, 
terbinafina, 
griseofulvina 
Voriconazol, 
anfotericina, 
caspofungina, 
outros azóis. 
Itraconazol, anfotericina 
Infecções clinicamente 
importantes: 
• Cryptococcus 
neoformans 
• Candida albicans 
• Aspergillus 
fumigatus 
• Histoplasma 
capsulatum 
LESÕES ELEMENTARES DE INFECÇÕES 
FÚNGICAS 
• Cor: máculas ou manchas hipocrômicas ou 
hipercrômicas (eritematosas/ 
hiperemiadas). 
• Relevo: placa, pápula, nódulo ou 
tumorações (a diferença é o tamanho). 
• Conteúdo/consistência: sólido ou líquido. 
RELEVO e COR são os mais importantes para 
lesões fúngicas. 
OBSERVAR: tamanho, regularidade (borda e 
cor), textura e mobilidade. 
ANOTAÇÃO SENSATA: a anfotericina B lipossomal é caríssima, e a anfontericina B em geral causa muita toxicidade portanto não 
deve ser usada em casos leves, apenas em último caso grave, a flucitosina só pode ser usada em associação, também não é 
frequentemente usada. Basicamente, os fármacos para dar valor na aplicação clínica do dia a dia são os azóis e a nistatina. 
ao 
 3 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
ANFOTERICINA B 
• Antifúngico poliênico natural, produzido pelo Streptomyces nodosus. 
• Apesar de tóxico, é o fármaco de escolha para tratar micoses sistêmicas que ameaçam a 
vida – não se deve usar como primeira opção e nem pra casos leves. 
Mecanismo de 
ação 
• Se liga ao ergosterol nas membranas plasmáticas das células dos 
fungos sensíveis. 
 Forma poros que precisam de interações hidrofóbicas entre 
o segmento lipofílico do antifúngico polieno e o esterol. 
 O poro desorganiza a função da membrana, permitindo o 
vazamento de eletrólitos (particularmente potássio) e 
pequenas moléculas, resultando na morte da célula. 
Espectro 
antifúngico 
• Fungicida ou fungistática, depende do microrganismo e da sua 
concentração. 
• Eficaz contra uma ampla variedade de fungos, incluindo: 
 Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus 
neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis 
e várias cepas de Aspergillus. 
• Também é usada no tratamento de leishmaniose (infecção por 
protozoários). 
Mecanismo de 
resistência 
Não é frequente, mas está associada à diminuição do conteúdo de 
ergosterol na membrana fúngica. 
Farmacocinética 
• Administração: infusão IV lenta, oral (infecção no TGI superior). 
• Apresentação: convencional e lipossomal. 
• Preparação lipossomal (não é solúvel em água). CARÍSSIMA. 
 Reduz a toxicidade de infusão renal. 
 Possui alto custo e é reservada para pacientes que não 
toleram a Anfotericina B convencional. 
• Ampla distribuição pelo organismo. 
 É encontrada em baixas concentrações no LCR, olho e líquido 
amniótico. 
• Liga-se intensamente às proteínas plasmáticas. 
• Atravessa a barreira placentária. 
• Excreção renal e biliar (não é necessário ajuste de dose em 
hepatopatas) 
Efeitos adversos 
• Elevada toxicidade!! 
• Febre e calafrios (1 a 3h após administração IV) → pré-medicação 
com corticosteroide ou antipirético ajuda a prevenir. 
• Lesão renal (insuficiência renal em doses elevadas). 
• Hipotensão. 
• Tromboflebites (administrar heparina à infusão alivia). 
• Anemia. 
Interações 
medicamentosas 
• Não deve ser administrada concomitantemente ou 
sequencialmente com outros agentes nefrotóxicos. 
• Pacientes que recebem digoxina ou relaxantes musculares podem 
estar predispostos à toxicidade ou ao efeito aumentado desses 
agentes após hipocalemia induzida por anfotericina B. 
• Existem dados que vinculam anfotericina B e reações pulmonares 
agudas em pacientes que recebem transfusões concomitantes de 
leucócitos, mas essas reações também podem ocorrer sem as 
transfusões. As infusões de anfotericina B devem ser o mais 
afastadas possível das transfusões de leucócitos. 
Tem baixo índice terapêutico 
• Convencional: dose total diária 
não deve exceder 1,5mg/kg/dia 
• Formulação lipídica: pode ser 
administrada até 10mg/kg/dia 
Uso clínico 
• Candidíase grave ou disseminada. 
• Criptococose e histoplasmose. 
• Aspergilose. 
• Coccidioidomicose, blastomicose 
e mucomicose rinocerebral. 
PRINCIPALMENTE PACIENTES 
HIV/AIDS 
 4 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
FLUCITOSINA (5-FC) 
• Antifúngico antimetabólito pirimidina sintético que, com frequência, é usado em associação com a anfotericina B (em combate 
a micoses sistêmicas e contra meningite por C. neoformans e C. albicans). 
• Efetivo contra certa faixa limitada (principalmente leveduras) de infecções fúngicas sistêmicas. 
Mecanismo de ação 
• A 5-FC entra nas células do fungo por uma permeasse citosina-específica, que é uma enzima que não 
ocorre nas células dos mamíferos. É convertida em uma série de compostos, que interrompe a síntese 
de ácido nucleico e de proteínas. 
• OBS: a anfotericina aumenta a permeabilidade celular, permitindo que mais 5-FC entre na célula e 
gere efeitos sinérgicos. 
Espectro 
antifúngico 
• Fungistática. 
• Espectro limitado, atuando principalmente contra leveduras. 
 Cryptococcus neoformans, Candida spp, Rhodotorula spp, Saccharomyces cerevisiae. 
• Pode ocorrer resistência com uso repetido!!!! 
Uso clínico 
• Cromoblastomicose (causa infecções cutâneas e subcutâneas) → 5-FC + Itraconazol. 
• Micoses sistêmicas e meningite (C. neoformans e C. albicans) → 5-FC + Anfotericina B. 
• Associadaa anfotericina B, é eficaz no tratamento da candidíase e criptococose. 
• Candida no trato urinário: utilizado quando fluconazol não é apropriado. 
Mecanismo de 
resistência 
• Por diminuição dos níveis das enzimas que convertem 5-FC em 5-FU e outros ou pelo aumento da 
síntese de citosina → razão pela qual a 5-FC não é usada como antifúngico único. 
• A velocidade de emergência das células fúngicas resistentes é menor com a associação de 5-FC mais 
um outro antifúngico do que com a 5-FC sozinha. 
Farmacocinética 
• Bem absorvida via oral. 
• Distribui-se por toda a água corporal e penetra bem no LCS. 
• Excreção renal (necessário ajuste em IR). 
• Deve ser administrada por VO em quatro doses divididas (25 mg/kg em intervalos de 6 horas) em 
pacientes adultos e pediátricos. 
Efeitos adversos 
Neutropenia, trombocitopenia, depressão dose-dependente da medula óssea, nefrotóxico, disfunção renal 
reversível (elevação sérica das transaminases e fosfatase alcalina), náuseas, vômito, diarreia, enterocolite 
grave, teratogenicidade (evitar em grávidas). 
Interações 
medicamentosas 
• Hidróxido de alumínio de hidróxido de magnésio → atrasam a absorção de 5-FC. 
• Medicamentos com toxicidade semelhante: zidovudina, ganciclovir ou trimetoprim-sulfametoxazol. 
 
AZÓIS 
• Há duas classes: imidazóis e triazóis. 
• Seus mecanismos de ação e espectros são similares, mas a farmacocinética e seus usos 
terapêuticos variam significativamente. 
• Em geral, os imidazóis são administrados topicamente contra infecções cutâneas, ao passo 
que os triazóis são usados por via sistêmica para tratamento ou profilaxia de infecções fúngicas cutâneas ou sistêmicas. 
 IMIDAZÓIS TRIAZÓIS 
Mecanismo de 
ação 
• São predominantemente fungistáticos. 
• Inibem a C-14 α-desmetilase, bloqueando a desmetilação do lanosterol em ergosterol, o principal esterol 
das membranas dos fungos. 
• A inibição da biossíntese do ergosterol desorganiza a estrutura e a função da membrana, o que inibe o 
crescimento da célula fúngica. 
Espectro 
antifúngico 
Epidermophuton, Microsporum, 
Trichophyton, Candida e Malassezia. 
FLUCONAZOL 
• Altamente ativo contra C. 
neoformans e certas espécies 
de Candida, incluindo C. 
albicans e C. parapsilosis. 
ITRACONAZOL 
• Amplo espectro 
antifúngico comparado 
com o fluconazol. 
Imidazóis Triazóis 
Cetoconazol Fluconazol 
Miconazol Itraconazol 
 5 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
Usos clínicos 
• Tópicos: tinea corporis, tinea 
crusis, tinea pedis e candidíase 
orofaríngea e vulvovaginal (o uso 
tópico está associado a dermatite 
de contato, irritação vulvar e ao 
edema). 
• Profilaxia contra infecções 
fúngicas invasivas em 
receptores de transplantes de 
medula. 
• Fármaco de escolha contra C. 
neoformans após tratamento 
de indução com anfotericina B 
e 5-FC. 
• Candidemia e 
coccidioidomicose. 
• Maioria das formas 
mucocutâneas de candidíase. 
• Tratamento oral de dose 
simples contra vulvovaginites 
por candidíase. 
• Fármaco de escolha para o 
tratamento de 
blastomicose, 
esporotricose, 
paracoccidioidomicose e 
histoplasmose. 
• Raramente é usado para o 
tratamento de infecções 
por espécies de Candida e 
Aspergillus (tem 
melhores). 
Farmacocinética 
• Miconazol está disponível como 
IV, tópica, mas também 
comprimido bucal para 
tratamento de aftas. 
• Cetoconazol uso tópico (creme e 
xampu), mas por via oral foi usado 
para infecções fúngicas 
sistêmicas, mas hoje é raramente 
usado devido ao risco de lesão 
hepática grave, insuficiência 
suprarrenal e interações 
farmacológicas. 
• Disponível em VO e IV. 
• Bem absorvido após 
administração oral. 
• Distribui-se amplamente 
pelos líquidos e tecidos. 
• Excretada inalterada por via 
renal (doses reduzidas em IR). 
 
 
OBS: Não tem utilidade no 
tratamento da aspergilose 
ou da zigomicose. 
• Disponível de uso oral em 
cápsula e solução oral. 
• Cápsula VO: deve ser 
ingerida com alimento e 
bebida ácida (aumenta 
absorção). 
• Solução oral: deve ser 
tomada com estomago 
vazio. 
• Se distribui bem na 
maioria dos tecidos. 
• Biotransformado no 
fígado e excretado na 
urina e fezes. 
Efeitos adversos 
• A administração IV do miconazol 
causa febre e calafrios (10%), a 
solução pode causar 
hipercolesterolemia. 
• O cetoconazol via oral pode 
causar náuseas, vômitos e 
diarreia, também relatos de 
hepatotoxicidade. 
• Náuseas, êmese, cefaleia e 
urticária. 
• Pode ser hepatotóxico. 
• Náuseas, êmese, 
urticária, hipopotassemia, 
hipertensão, edema e 
cefaleia. 
• Pode ser hepatotóxico. 
• Efeito inotrópico negativo 
e deve ser evitado em 
pacientes com evidência 
de disfunção ventricular 
Mecanismos de 
resistência 
• Mutações no gene da C-14 α-desmetilase, o que diminui a ligação do azóis. 
 Problema clínico para tratamento prolongado necessário em pacientes imunocomprometidos (Aids 
ou transplante de medula). 
• Algumas cepas de fungos desenvolvem bombas de efluxo que bombeia o azol para fora da célula. 
Interações 
medicamentosas 
• Todos os azóis inibem a isoenzima hepática CYP3A4 em graus variados. 
• Pacientes com medicações concomitantes que são substrato para essa isoenzima podem ter aumento das 
concentrações e risco de toxicidade. 
Contraindicações São teratogênicos portando devem ser evitados em gestantes. 
 6 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
 
TERBINAFINA 
Mecanismo de 
ação 
• Atuam inibindo a esqualeno apoxidase, bloqueando, assim, a 
biossíntese do ergosterol. 
• O acumulo de quantidades tóxicas de esqualeno resultam em aumento 
da permeabilidade da membrana e morte da célula fúngica. 
Espectro 
antifúngico 
Trichophyton (principalmente), Candida, Epidermophyton e Scopulariopsis. 
Uso clínico 
• A terbinafina oral é o fármaco de escolha para o tratamento da 
dermatófio-onicomicose (infecção fúngica das unhas). É mais bem 
tolerada, requer menor duração de tratamento e é mais eficaz que 
itraconazol ou griseofulvina. O tratamento é longo (3 meses), mas 
consideravelmente mais breve do que com griseofulvina. 
• Também pode ser usada contra tinea capitis (infecção do escalpo) – 
oral, pois tópico é ineficaz. 
• Tópica é usada para combater tinea pedis, tinea corporis e tinea cruris 
(infecção da virilha). A duração do tratamento é de 1 semana. 
Farmacocinética 
• Disponível VO e tópica (pomada, gel ou solução a 1%). 
• Biodisponibilidade de apenas 40% (primeira passagem). 
• Se deposita na pele, nas unhas e no tecido adiposo. 
• Se acumula no leite. 
• Longa meia-vida terminal, de 200 a 400 horas. 
• Excretada via urina. 
Contraindicações 
• Lactantes (por se acumular no leite). 
• Deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal moderada a 
grave ou disfunção hepática. 
Efeitos adversos 
• Distúrbios GI (diarreia, dispepsia, náuseas), cefaleia e urticária. 
• Distúrbios do paladar e visão, bem como elevação temporária das 
transaminases hepáticas no soro. 
 
Como selecionar pela biodisponibilidade? Se 
o indivíduo tem diarreia ou vomitando, por 
exemplo, não vai usar o itraconazol, é melhor 
usar o fluconazol porque vai aproveitar mais. 
E a ligação a proteínas? Se o paciente tem 
deficiência de proteína plasmática (ex. 
hepatopatas, cirrose...) é melhor o fluconazol, 
já que não depende tanto da ligação. 
E a via de eliminação? Se o paciente tiver 
algum problema renal, pode escolher o 
itraconazol, que tem eliminação hepática. 
A excreção renal do farmaco ativo quer dizer 
que mesmo com a eliminação renal não foi 
preciso ser metabolizado antes, 
 7 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
NISTATINA 
• A nistatina é um antifúngico poliênico, e sua estrutura, química, mecanismo de ação e perfil de resistência se assemelham aos 
da anfotericina B. 
• Ela éusada para o tratamento de infecções cutâneas e orais por Candida. 
• A absorção no TGI é desprezível, e não é usada por via parenteral devido à toxicidade sistêmica (efeitos adversos relacionados 
à infusão aguda e nefrotoxicidade). 
• ADMINISTRAÇÃO: efeito tópico, não é sistêmico. 
 Oral (“gargareje e engula” ou “gargareje e cuspa”) para o tratamento da candidíase orofaríngea (afta, sapinho); 
 Intravaginal, contra candidíase vulvovaginal; 
 Tópico, contra candidíase cutânea. 
• EFEITOS ADVERSOS: são raros após administração oral, mas náusea e êmese ocorrem ocasionalmente. Formas tópicas e 
vaginais podem causar irritação cutânea. 
ASPECTOS DA AULA 
 
 8 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
 
Infecções subcutâneas podem atingir 
linfáticos, tecido adiposo... as 
características da lesão indicam 
profundidade, então pode ter 
nódulos/tumorações na pele (lesões 
sólidas). 
As lesões cutâneas superficiais 
normalmente só formam manchas/ 
máculas ou placas. Geralmente 
acompanhadas por alterações de cor 
(eritema) e alterações de sensibilidade 
(prurido). Pode ser que as bordas sejam 
mais elevadas (alterações de relevo, 
principalmente nas placas, já que 
manchas e máculas não tem). 
A lesão elementar e a profundidade da 
lesão vai definir o fármaco utilizado! 
Basicamente todos os fármacos podem ser utilizados contra candidíase oral e vaginal. O que vai diferir na escolha é observar se 
a lesão é aguda ou crônica, a extensão e intensidade da lesão (intensidade maior – fármaco melhor e mais potente), recorrência 
do quadro. Com essas informações dá para decidir se vai tratar de forma tópica ou sistêmica, se vai usar uma droga mais simples 
ou mais avançada. 
1ª vez, leve, curta duração: tópico 
2ª vez, leve, curta e duração: tópico e sistêmico. 
1ª vez, intensa ou extenso, curta duração: tópico e sistêmico 
1ª vez, leve, longa duração: tópico e sistêmico. 
 9 Mayra Alencar @maydicina | HABILIDADES TERAPÊUTICAS II P5 | 2021.1 MEDICINA UNIT AL 
 
TERBINAFINA 
Bem parecido com os triazóis. 
ANFOTERICINA 
Infecções mais sistêmicas e 
oportunistas!