Química Farmacêutica

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Química 
Farmacêutica
Custódia Fonseca
2º Semestre, 2005/2006
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Programa
Introdução: definições, classificação de fármacos, formulação 
dos medicamentos
Descoberta e desenvolvimento de novos fármacos;
Design de fármacos
Percurso dos fármacos no corpo humano
Vias de administração
Distribuição do fármaco: barreiras internas e externas
Metabolismo
Eliminação
Pro-fármacos
Neurotransmissores como alvo
Sistema nervoso simpático
Sistema nervoso parassimpático
Agentes anti-microbianos e antibióticos
Agentes anti-fúngicos
Quimioterapia antiviral
Aspirina e analgésicos e seus semelhantes
Esteróides
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Bibliografia
G. L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, 2nd Edition, Oxford 
University Press, Oxford, 2001
J. Saunders, “Top Drugs, Top Synthetic Route”, Oxford Science Publications, 
Oxford, 2000
T. Nogrady e D. F. Weaver; “Medicinal Chemistry, A Molecular and Biochemical
Approach”, 3rd Edition, Oxford University Press, 2005.
H. Lüllmann et al, “Color Atlas of Pharmacology”, Thieme, Stuttgart, 2000
C. R. Ganellin and S.M. Roberts, “Medicinal Chemistry” 2nd Edition,Academic
Press, London, 1993
R. B. Silverman, “Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”, 
Academic Press, London, 1992
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Avaliação
50% Apresentação oral de uma monografia;
50% Frequência;
Para ser admitido a exame é necessário ter nota 
positiva (superior ou igual a 10) na apresentação 
oral;
Nota final no exame = 70% nota do exame + 30% 
da apresentação oral.
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Qual o objectivo do estudo 
destes tópicos?
Conhecimentos úteis para uma futura 
carreira na indústria farmacêutica, aos vários 
níveis:
Produção (síntese e análise de compostos)
Controle de qualidade
Marketing e comercialização de medicamentos
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Definições
Química Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver 
(design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos. 
Pode envolver a síntese, estudo da relação entre a estrutura e actividade 
biológica podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.
Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e farmacologia.
Medicamento: conjunto de substâncias nem todas fisiologicamente activas, 
reunidas pelo farmacêutico sob forma estabelecida e que administrado ao doente 
que pode curá-lo ou pelo menos minorar-lhe o sofrimento. As substâncias 
fisiologicamente activas que entram na constituição dos medicamentos designam-
se por substância, ou droga (medicinais), ou fármaco ou principio activo.
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O fármaco torna-se medicamento 
após a formulação adequada (i.e. a 
forma de dosagem)
Existem:
Formas de dosagem de aplicação oral, ocular e 
nasal
Formas de dosagem de aplicação parenteral (via 
parentérica; injectáveis), pulmonar, rectal ou 
vaginal e cutânea.
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Formulação do medicamento 
(ex: comprimido)
Principio activo
Diluente: dextroxe, celulose ou lactose
Ligante: gelatina, amido, alginato de sódio
Lubrificante: óleo vegetal, glicol de polietileno
Agente molhante: detergente
Desintegrante: amido, ácido alginico
Corante e adoçante
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Classificação dos medicamentos
Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-
hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc. 
Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex: penicilinas, 
barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.
Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo, 
usualmente envolvem um mensageiro químico; ex: anti-histaminico, 
colinergico, etc.
Por sitio de acção: são agrupados de acordo com enzima ou receptor com 
o qual interagem.
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Descoberta e Desenvolvimento de 
Fármacos
Introdução
Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do meio do sec
XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os compostos. Apareceu a 
indústria farmacêutica.
A passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os princípios activos isolados e 
inclusivé melhorá-los. 
Existe um método pela qual se desenvolve e descobre um fármaco mas continua a 
haver uma componente importante de tentativas e erros envolvidos no processo.
O mecanismo de actuação do fármaco a nível molecular é pouco conhecido e a 
pesquisa dos fármacos centra-se no composto condutor, que é o principio activo 
isolado na natureza. 
Na investigação recente dado o avanço do conhecimento de como o corpo funciona a 
nível molecular e celular, é possível identificar o possível alvo e depois desenhar o 
fármaco que vai interagir com ele. A investigação é agora orientada pelo alvo. 
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Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um 
fármaco
1. Escolha da doença
2. Escolha do alvo do fármaco
3. Identificar os bioensaios
4. Encontrar o composto condutor
5. Isolar e identificar o composto condutor se necessário
6. Determinar a sua estrutura
7. Identificar a relação entre a actividade e a estrutura (SARs)
8. Identificar o farmacoforo
9. Melhorar as interacções com o alvo
10. Melhorar as propriedades farmacocinéticas
11. Estudo do metabolismo do farmaco
12. Fármaco é patenteado
13. Testes de toxicidade
14. Processo de design e manufacturarão
15. Ensaios clínicos 
16. Mercado do medicamento
17. Fazer dinheiro
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Escolha da doença
A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo 
fármaco ou em melhorar os já existentes;
Os projectos de investigação tendem a ser direccionados a 
fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se 
centra o poder económico;
As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões, 
úlceras, obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares. 
Actualmente a malária também é uma doença alvo de 
investigação devido ao turismo para sítios exóticos. 
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Escolha do alvo do fármaco
Definir se o alvo é um enzima, ou ácido nucleico ou um receptor e 
depois desenhar uma molécula para o receptor ou o inibidor para a 
proteína.
Exemplo do Prozac (fluoxetina) inibe a remoção da 
serotonina. Esta descoberta foi feita ao acaso. 
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Descoberta dos sítios alvos das drogas
No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois da acção do 
fármaco. A sua descoberta dependia da descoberta do fármaco primeiro. Hoje 
em dia isto não acontece;
Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. 
Caspases são responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na 
reparação e regulação do ciclo celular) celulares e têm um a papel importante 
na inflamação e na morte das células. Agentes que promovem a actividade 
destas enzimas podem ser importantes no tratamento do cancro, doenças 
autoimunes e infecções virais. Agentes que as inibem são importantes nas 
doenças degenerativas e após enfartes.
Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias 
(penicilina); flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são 
estruturalmente diferentes no homem e nos micróbios.
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Identificar os bioensaios
Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite tirar 
conclusões, dado que elevado número de compostos vão ser 
analisados.
Os testes podem ser 
in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou 
in vivo (em animais).
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Testes in vivo
Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas 
observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo 
com o objectivo de aliviar os sintomas;
Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes 
são substituídos por genes humanos. São normalmente ratos. Estes 
ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o enzima ou 
alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença particular 
(ex: cancro do mama). Os fármacos são então testados.
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1. É lento e causa sofrimento do animal;
2. Problemas de farmacocinética
3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e 
difíceis de racionalizar;
4. Resultados diferentes podem ser observados em 
diferentes animais; exemplo ester metil penicilina 
que sãohidrolisados no rato produzindo penicilina 
activa mas não são hidrolisados no coelho nem no 
cão ou homem. 
Desvantagens dos testes in vivo:
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Testes in vitro
São usados tecidos específicos, células ou enzimas.
Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;
Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua 
superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso 
traqueal para ver se há contracção;
A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a 
marcação radioactiva do fármaco.
Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso 
em células de levedura ou de Escherichia Coli ou em células tumorais. 
Ex foi protease do HIV.
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Validade dos testes
Por vezes é clara e inequívoca;
Como testar um psicofarmaco? Usando o seu receptor em 
testes in vitro e depois esperar que o farmaco funcione nos 
teste clínicos.
A robótica e a mini monitorização dos testes in vitro tem 
permitido testar um grande número de compostos. É um método 
de pesquisa rápida (HTS). O efeito monitorizado pode ser 
crescimento das células, reacção catalisada por uma enzima 
que causa uma mudança de cor, deslocamento de ligandos
radioactivos dos receptores.
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Uso do RMN
Pequenas moléculas têm um tempo de relaxamento longo 
enquanto as grandes moléculas como as proteínas têm um 
tempo de relaxamento pequeno;
Procedimento envolve primeiro fazer o RMN do fármaco, depois 
a proteína é adicionada e faz o espectro novamente de tal modo 
que os sinais da proteína não é detectado. Se o fármaco não se 
ligar à proteína então o seu RMN é detectado. Se o fármaco se 
ligar à proteína não é possível detecta-lo.
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Vantagens no uso de RMN
1. É possível pesquisar muitas (~1000) moléculas por dia;
2. Detecta ligações muito fracas; o que permite depois o 
melhoramento da molécula de modo a obter ligações mais 
fortes;
3. É complementar ao método de pesquisa rápida (HTS);
4. A pesquisa pode ser feita numa proteína nova sem sabermos 
qual a sua função.
Desvantagem: é o facto de ser necessário quantidades de 
proteína superior a 200 mg.
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É o composto que tem a actividade farmacológica desejada. 
Existem várias formas de o descobrir:
1. Por pesquisa na natureza
2. Medicina tradicional
3. Por pesquisa nas bases de dados de compostos sintetizados
4. Farmacos existentes
5. Utilizando como modelo um ligando natural ou modulador
6. Síntese combinatorial
7. Design de substâncias pelo computador
8. Por acaso
Descoberta do composto condutor
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� Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e 
muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo 
necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo 
é lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.
Ex: anti-malária artemisinina tem um núcleo trioxano muito 
instável.
Por pesquisa na natureza
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Compostos condutores extraídos das 
plantas
Temos vários: morfina, cocaína, digitálicos, quinina, tubocurarina, nicotina, 
muscarina, etc. Alguns são usados como fármacos (morfina e quinina) 
enquanto outros são usados como base para a síntese de outros fármacos 
(anestésicos locais). Recentemente temos o taxol (anti-cancerigeno) 
extraído árvore de teixo e a artemisinina (anti-malária) a partir da uma 
planta chinesa.
Taxol
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Compostos sintetizados por bactérias e 
fungos
São normalmente utilizados como antibióticos. 
Excepção para 
Asperlicina isolado do Aspergillus alliaceus
que é antagonista da hormona péptida
chamada a colecistoquinina que está
envolvida no controle do apetite. Esta 
hormona actua como neurotransmissor no 
cérebro e parece estar envolvida nos ataques 
de pânico. 
Levostatina faz baixar o colesterol e 
ciclosporina é usado como supressor da 
resposta imunitária a quando dos 
transplantes.
NH
N
N
O
O
OH
NHN
O
H3C
O
H
H
O
O
HO
H
CH3
H3C
O
CH3
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Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com 
propriedades anti-inflamatórias, anti-virais a anti-cancerígenas. 
A curacina A é obtida do cianobacterium marinho tem 
actividade anti-tumoral.
Compostos do mundo marítimo
SN
H H
CH3
OMe
CH3
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Compostos de origem animal
Série de antibióticos péptidos são extraídos da pele de 
sapo africano; 
Epibatidina (analgésico potente) é obtida de extractos 
de pele de sapo Equatoriano venenoso.
H
N
N
Cl
H
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Venenos e toxinas
Teprotido extraído de uma cobra venosa do Brasil foi usado como 
composto condutor para os medicamento antihipertensivos como o 
cilazapril e captopril. 
Toxina do Clostridium botulinium é responsável pelo 
envenenamento (botulismo) contudo é usado em tratamento de 
beleza (evita os espasmo do músculo).
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro
N
N
CO2H
ONH
Ph
EtO2C
N
CO2HO
HS
H3C
Teprotide Cilazapril Captopril
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Medicina tradicional
Ruibarbo tem propriedades laxativas devido à presença de 
antraquinonas. Estas foram usadas como composto condutor no 
design do Danthron. 
Ópio já era conhecido no Egipto antigo; 
Reserpina obtida da árvore da cobra na Índia; 
Salicina obtida da árvore do salgueiro; 
Digitalis era conhecida na Inglaterra medieval; 
Arbusto de coca obtêm-se a cocaína.
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Novos fármacos a partir dos já existentes
1. Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas 
com a patente, mas mantendo ou aumentando a 
actividade terapêutica. Exs:.
N
N
CO2H
ONH
EtO2C
N
CO2HO
HN
NH2
EtO2C
N
CO2HO
N
H
H3C
EtO2C
Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck)
Enapril (Merck)
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Novos fármacos a partir dos já existentes (cont.)
Melhorando os efeitos secundários e eliminando a actividade biológica principal. 
Ex sulfonamidas além da actividade antibacteriana tem actividade hipoglicémia, pelo que são 
usadas no tratamento dos diabetes; é o caso da tolbutamida. 
Similarmente foi desenvolvido a clorotiazida a partir da sulfonamida que é um diurético. 
Cloropromazida (usado na psiquiatria como neuroléptico) obtida a partir da prometazina (anti 
histamina com efeitos secundários sedativos).
H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3
Tolbutamida
(anti-diabético)
NH2
SO2NH2
Sulfanilamida
S
O2
NH
NCl
H2NO2S
Clorotiazida
(diurético) (diurético)
N
S
NMe2
H3C
Prometazina
N
S
Cloropromazina
Me2N
Cl(anti-histaminico, 
c/ efeito sedativo)
(efeito neuroléptico)
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Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o 
ponto de partida para o desenvolvimento do β-agonistas
adrenergicos como o salbutamol e dobutamina; 
Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais
HO
HO
NHR
OHH
R = H, Noradrenalina
R = Me, Adrenalina
HO
HO
H
N
CH3
OH
Dobutamina
HOH2C
HO
H
N CH3
CH3
CH3
OH
Salbutamol
Usado no choque cardiogénico:
Falha do bombeamento cardíaco, 
com hipotensão
Usado no 
tratamento da
asma
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1. Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia 
uma vez mata as células brancas do sangue;
2. Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que causa 
dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram densolvidos no 
tratamento da angina de peito.
3. Trabalhadores na indústria da borracha: dissulfiram evita a 
oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento 
do alcoolismo crónico.
Descobertas por acaso
Cl
S
Cl
N S
S NH3C
H3C
S
S
CH3
CH3
Dissulfiram
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Practolol que é antagonista β-adrenergico do coração, tem um grupo amida que o torna hidrofilico
impedindo-o de entrar no cérebro.
Viagra também foi descoberto por acaso num projecto tinha como objectivo o desenvolvimento de 
farmacos para o coração.
Clonidina era usada como vasoconstritor nasal e nas espumas de barbear, tornou-se num 
importante anti-hipertensivo.
Isoniazida inicialmente usado como agente antituberculose, é hoje usado como inibidor da 
monoamina oxidase no tratamento da depressão.
Cloropromazina sintetisado como anti-histaminico no choque ciruurgico. Foi testado em doentes 
maniaco depressivos onde tem um efeitotranquilizante na esquizofrenia.
Imipramina sintetizado como análogo à cloropromazina é usado para aliviar a depressão. Deu 
origem a uma serie de compostos chamados antidepressantes triciclicos.
Aminoglutetimida usado como anti-epiléptico. Hoje é usado como anti-cancerigeno inibindo a 
enzima aromatase.
Ciclosporina A diminui ou suprime a resposta imunologica nos transplantes. É usado como 
antibiótico
Os alcalóides vincristina (Oncovina) e vinblastina são usados no tratamento da doença de 
Hodgkin e foram descobertos por acaso na pesquisa de farmacos hipoglicémicos.
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Isolamento e purificação do composto
A partir da natureza ou da síntese;
A facilidade destes procedimentos depende da estrutura 
do composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;
A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita 
este procedimento.
Determinação da estrutura
O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a 
espectrometria de massa e cristalografia por raio-X
permite chegar até à estrutura inequívoca do composto
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Relação estrutura-actividade
Tem que se saber quais os grupos funcionais que são 
importantes na ligação ao receptor ou à enzima;
Isto envolve um procedimento geral: há que sintetizar 
a molécula fazendo variar em cada síntese um grupo 
funcional. Se a actividade do composto diminuir com 
a remoção de grupo funcional significa que ele é
determinante a sua presença na molécula para a 
actividade biológica.
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Grupos funcionais existentes nos 
fármacos
Grupos funcionais hidroxilos: formam ligações de hidrogénio. Desaparecem 
ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado num ester.
Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas ( as + 
importantes). Transformam-se em amidas.
Anéis aromáticos: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua 
hidrogenação torna a sua estrutura não plana.
Duplas ligações: estão envolvidos em interacções de Van der Waals. A sua 
hidrogenação diminui a força destas ligações e causa impedimento estereo.
As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio e interacções dipolo-
dipolo.
As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogénio. A reducção a amina
quebra a ligação envolvendo o oxigénio do grupo carbonilo.
Isosteres: são ou grupos de átomos que têm a mesma valência; ex: SH, NH2, e 
CH3 são isoster de OH, enquanto S, NH e CH2 são isosteres do O. Ex: 
Propranolol.
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Farmacoforo: são os grupos funcionais que são importantes 
para a sua actividade biológica.
O design do medicamento é feito com 4 objectivos:
Aumentar a actividade (aumentar as interacções);
Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);
Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;
Fácil a sua síntese e económica.
Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer 
com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo e 
chegue até ao alvo.
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Feitos em morganhos transgenicos no caso de serem 
testes in vivo ou em testes in vitro em cultura de células:
Ex: antifungico UK47 265 que apesar de ser muito promissor 
revelou ser toxico para o fígado e potencialmente teratogénico. 
Mais tarde descobre-se a fluconazole.
Testes de toxicidade
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Testes clínicos
são feitos por médicos durante anos em voluntários e doentes. Envolve 4 
fases:
I Fase: feito em voluntarios saudáveis. Serve para verificar a potencia, 
farmacocinética eos efeitos secundários.
II Fase: testada num pequeno numero de doentes para saber se o 
farmaco tem efeito e dose deve ser usada.
III Fase: testada num maior número de pacientes. E feito em paralelo 
um ensaio em branco com um placebo. Nem os medicos nem os 
pacientes sabem a quem foi administrado o placebo ou o farmaco.
IV Fase: O medicamento é colocado no mercado, mas a sua 
monitorização continua. Ex: Acido tienilico usado como diuretico, devido 
a causar problemas no fígado.; fenilbutazone agente anti-inflamatorio
causa morte de origem desconhecida.
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Permite à industria que fabricou e descobriu o 
medicamento a sua comercialização exclusiva 
durante uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 
anos da patente são perdidos nos testes do 
farmaco, testes clínicos e burocracia envolvida na 
sua provação. Cobrem o produto, uso medico, a 
sua síntese.
Patentes: