Quimica-farmaceutica

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Química Farmacêutica 
Medicinal 
Profa. Joseana M. S. de Rodrigues Leitão 
2013 
Desenvolvimento de 
Fármacos 
2013 
Modificação Molecular (revisão) 
 
Consiste em, através de uma substancia 
química bem determinada e de ação biológica 
bem conhecida (modelo ou protótipo) sintetizar 
novos compostos congêneres, homólogos ou 
análogos estruturas do fármaco matriz. 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Introdução de grupos alquilantes 
(ação prolongada – lig. Covalente com receptor) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Inibição ou promoção de estados eletrônicos 
-Alteram propriedades fisico-químicos 
 
-Efeito Indutivo 
 
-Efeito Conjugativos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Inibição ou promoção de estados eletrônicos 
-Efeito indutivo (eletrostáticos) 
-Migrações eletrônicas em ligações simples 
devido atração por grupos eletronegativos 
-Atração forte de elétrons (indutivo -) 
-Atração fraca de elétrons (indutivo +) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Efeito indutivo 
- Atração forte de elétrons (indutivo -) 
- Aceptores de elétrons: 
(- NH3, -F, -Cl, -Br, -OH) 
 
- Atração fraca de elétrons (indutivo +) 
- Doadores de elétrons: 
(- CH3, - CH2R, - CR3, -COO-) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Efeito indutivo 
F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 (-I) 
 
Me<Et<CHMe2<CMe3 (+I) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
(...) Halogênios 
-Efeito obstrutivo 
-Halogenação na posição para de aneis 
aromáticos – fenobarbital 
-Impede hidroxilação e conjugação com 
ácido glicurônico 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Efeito Conjugativo (ou ressonância) 
-Deslocação e alta mobilidade de elétrons 
em compostos com ligações duplas 
conjugadas 
-Grupos de aumentam a dens. eletrônica nos 
sistemas conjugados (Caráter R+) 
-Grupos de diminuem a dens. eletrônica nos 
sistemas conjugados (Caráter R-) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
-?????????????? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
 
Efeito colateral 
X 
Efeito adverso 
Reação adversa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
Exemplos: 
 
Exploração da ação antidepressiva da 
isoniazida (agente tuberculostático) 
Resultou em inibidores da MAO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
Exemplos: 
 
Modificações na atropina e escopolamina 
 -Midriáticos, antiespasmóticos, antidiarréicos, 
e farmacos atuantes no SNC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
Exemplos: 
 
Anti-histamínico prometazina 
Modificações realçando o efeito sedativo central 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Exploração de efeitos colaterais 
Exemplos: 
 
Sulfas - antibacterianos 
Hanseníase (sulfonas), diuréticos (tiazidas), 
antidiabéticos (sulfoniluréias), antimaláricos 
(proguanila), antitireóideos (tiamazol) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
-Ensaio de produtos intermediários 
Semelhança estrutural com o produto final de 
uma síntese planejada 
É aconselhável ensaiar os produtos 
intermediários 
 
Ex: Intermediário mais ativo que o fármaco final 
Izoniazida 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
Análogos, pró-fármacos e latenciação de 
fármacos 
 
-Compostos estruturalmente semelhantes ao 
fármaco protótipo 
-Diferentes características biológicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
 
Análogos 
X 
Pró-fármacos 
Características melhoradas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
 
Pró-fármacos: aumentar a biodisponibilidade, e 
mediante processo enzimático ou quimico, é 
transformado no fármaco primitivo 
 
Derivados reversíveis ou bio-reversíveis de 
fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificação Molecular 
 
Latençiação 
 Processo de obtenção de pró-fármacos 
 Converter um composto ativo em uma forma 
de transporte inativo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Latenciação 
 
Processos 
- Formação de ésteres, carbamatos, iminas 
- Introdução de funções azoica, glicosídica, 
peptídica 
- Preparação de polímeros, sais, acetais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Latenciação 
 
Processos 
-Modificações químicas em grupamentos 
-Grupamentos reversíveis 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
 
 
 (...) 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Alteração da farmacocinética 
- Prolongamento da ação 
Esterificação – hormônios esteróides 
Complexos – insulina-zinco-protamina 
Formação de sal - solubilidade 
Formação de polímero – reduz eliminação 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Alteração da farmacocinética 
- Abreviamento da ação 
Substituição de um grupo estável por um lábel 
Ex: Cl da cloropropamida pelo CH3 
CH3 é oxidado a COOH (ácido carboxílico) 
Resulta em produto inativo (reduz meia-vida) 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Melhoria da biodisponibilidade 
Aumento da hidrossolubilidade 
 
-Antibióticos como a ampicilina 
-Biodisponibilidade de apenas 30 a 50% via oral 
-Melhorar absorção 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Melhoria da biodisponibilidade 
Localização do fármaco 
 
-Compostos de alta toxicidade sistêmica, mas 
com ação terapêutica nas células doentes 
-Transportador para efeito in situ 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Melhoria da biodisponibilidade 
Localização do fármaco 
Ex: ciclofosfamida (antineoplásico) 
Transportador anel oxafosforínico sofre hidrólise 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Melhoria da biodisponibilidade 
Regulação do transporte 
Alteração do volume da molécula 
Alteração da hidro ou lipofilicidade 
 
Ex: anexação de grupos fortemente hidrofílicos 
impedem o transporte sistêmico, atuam a luz 
intestinal. 
 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Aumento da estabilidade 
Retardar degradação 
Ex: benzatina benzilpenicilina, sal insolúvel 
Aumento da estabilidade 
Efeito prolongado 
Esteres da eritromicina – mais estaveis em 
meio ácido 
 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Auxílio à formulação farmacêutica 
Aceitação do paciente 
Características organolépticas 
Redução de dor em injeções 
Diminuir irritação gástrica 
 
 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Auxílio à formulação farmacêutica 
Ex: Cloranfenicol e clindamicina 
Gosto Amargo 
Convertidos a palmitatos, insípidos 
 
 
Objetivosda Modificação Molecular 
 
Auxílio à formulação farmacêutica 
Ex: Cloranfenicol e clindamicina 
Gosto Amargo 
Convertidos a palmitatos, insípidos 
 
 
Objetivos da Modificação Molecular 
 
Redução da toxicidade 
Metais pesados – As, Sb, Bi 
Na forma orgânica são tóxicos 
Mas associados a transportadores são 
utilizados como agente antiparasitários 
 
 
Planejamento Racional 
 
Procura programada de um objetivo 
A saber: 
Local e mecanismo da ação, receptores 
Relação quali e quantitativa entre extrutua e 
atividade 
Modo de interação 
Diferenças citológicas parasita x hospedeiro 
 
 
 
Planejamento Racional 
 
Novo arsenal terapêutico 
Inibidores enzimáticos 
Antimetabólitos – substitutos (isostérica) 
Antimaláricos 
Agentes alquilantes – antineoplásicos 
Antídotos – neutralizantes 
 
 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos 
específicos 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos específicos 
 
Quimiofuncionais – contribuem para a fixação 
do fármaco ao receptor 
 
Biofuncionais – responsáveis pela atividade 
biológica 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos específicos 
 
 
 
 (...) 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos específicos 
 
Grupos ácidos e básicos 
Polares – solubilizantes 
Acido sulfônico – altamente ionizaveis (não 
são absorvidos) 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos específicos 
 
Grupos hidroxila 
Alta hidrofilicidade 
Modificação da reatividade (pontes de 
hidrogênio) – concorrem para fixação ao 
receptor 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos específicos 
 
Grupos éter e sulfeto 
Alta polaridade 
Oxigênio – hidrofílico 
Grupo hidrocarbônico - lipofílicos 
 
 
 
 
Efeitos farmacológicos 
de grupamentos específicos 
 
Grupos Nitro 
Raro em moléculas naturais 
Atividade antiparasitária – parasitóforo 
Aumento do peso e volume molecular 
Caráter hidrofóbico 
Redução da solubilidade 
Indutivo (+) - quelatos 
 
 
 
 
• KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química 
Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
1988. 
 
 
 
 
Referências